苗 旺 張書語 郭俊爽 申楠楠 任志平 宋丹丹 臧秋玲 崔 璨 滕軍放

鄭州大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)的三大病因包括靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)。神經(jīng)重癥患者包括重癥缺血性腦血管病、出血性腦血管病、腦外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和免疫性疾病、周圍神經(jīng)肌肉疾病等危重患者，患者急性期血液往往處于高凝狀態(tài)[1-3]，并且大多數(shù)患者存在意識障礙、肢體運動功能障礙、長期臥床，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜等導致血流緩慢的因素，大大增加患者DVT的發(fā)生率。DVT是導致院內患者非預期死亡的潛在因素，嚴重影響重癥患者預后[4]。發(fā)生DVT時，對于缺血性腦血管病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、免疫性疾病抗凝治療與原有治療原則沖突不大，但對出血性腦血管病和腦外傷患者，既要警惕再出血又要抗凝，給臨床治療帶來很大的挑戰(zhàn)和困難[5]。因此分析DVT的相關因素，尋找預測指標對DVT的防治具有積極的意義。

研究表明D-二聚體是DVT的可靠預測指標，可用于急性DVT的篩查、特殊情況下DVT的診斷、療效評估[6]。但D-二聚體檢查的敏感性較高、特異性差。血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)反映的是機體血液整體的凝結狀態(tài)和纖溶狀態(tài)，包括凝血因子功能、纖維蛋白原功能、血小板功能和纖溶系統(tǒng)功能，在評價患者凝血狀態(tài)方面較傳統(tǒng)的凝血功能檢查具有一定的優(yōu)勢。DVT診斷的“金標準”是靜脈血管造影，但具有有創(chuàng)性、缺乏血流動力學信息、缺乏預測性的特點，使其在昏迷、呼吸機輔助呼吸、多種監(jiān)護設備動態(tài)監(jiān)測的神經(jīng)重癥患者中的應用受到很大的限制。彩色B超具有無創(chuàng)性，可以檢測血流動力學變化，敏感性和準確性高，尤其是可于床旁重復檢查的優(yōu)點，使其成為神經(jīng)重癥患者DVT診斷的主要檢查方法，尤其對無癥狀性血栓的發(fā)現(xiàn)尤為重要。

本文結合傳統(tǒng)的凝血功能檢測、血栓彈力圖、昏迷評分、癱瘓、手術等因素，回顧性分析神經(jīng)重癥患者DVT的相關因素，為臨床DVT的防治提供參考。

1 資料與方法

1．1研究對象納入2018-07―2019-12在鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)重癥急性期住院治療的患者。納入標準：(1)發(fā)病1周內入院；(2)研究所需TEG、生化、彩超等資料完善者；(3)住院時間>3 d；(4)年齡>18歲。排除標準：(1)入院前有下肢靜脈血栓、靜脈竇血栓等血栓病史者；(2)住院時間短，相關資料不完善者；(3)入院前長期使用抗凝藥物等影響患者凝血功能藥物者；(4)有血液系統(tǒng)疾病；(5)有嚴重肝腎疾病；(6)有惡性腫瘤病史者。

1．2資料收集和分組篩查鄭州大學第一附屬醫(yī)院病例數(shù)據(jù)庫，由經(jīng)統(tǒng)一培訓的4名神經(jīng)重癥主治醫(yī)生詳細記錄所有患者年齡、性別、臨床診斷、既往史、是否癱瘓、是否手術、GCS評分，住院期間血栓彈力圖、凝血功能、血小板計數(shù)、降鈣素原、同型半胱氨酸結果，以及患者下肢深靜脈彩超等檢查結果。并由另1名主治醫(yī)師進行質量控制。診斷DVT標準為彩超結果示靜脈管腔內血流信號充盈缺損，呈實性回聲，管腔不能被壓扁，血流頻譜失去期相性改變，乏氏反應減弱或消失，擠壓遠端肢體血流增強小時或減弱。根據(jù)床旁彩色B超結果，分為DVT組和無DVT組；組間進行患者基礎和臨床資料、生化結果、TEG等各項指標比較。本研究經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，倫理號為(2020-KY-075)，免除簽署患者或家屬知情同意書。

2 結果

2．1DVT發(fā)生率、部位及分組結果符合入組標準的急性期住院患者共2 217例，排除因住院時間短、未取得家屬同意等原因，2031(91.61%)例患者行四肢床旁彩色B超檢查，其中發(fā)生DVT患者516例，神經(jīng)重癥患者總體DVT發(fā)生率為25.41%。

臨床基本特征、血液生化指標、TEG和四肢血管彩超結果均完善，符合入組和排除標準的患者284例，其中DVT患者120例，無DVT患者164例。DVT組中無癥狀性DVT 109例(90.83%)，癥狀性DVT 11例(9.17%)；無癥狀性DVT包括肌間DVT 103例，肌間合并非肌間DVT 3例，非肌間DVT 3例。

2．2神經(jīng)重癥急性期患者DVT組和無DVT組各項指標比較將284例患者根據(jù)是否存在下肢深靜脈血栓分為DVT組和無DVT組。與無DVT組相比，DVT組患者年齡較大，TEG-R值減小，TEG-K值減小，APTT縮短，D-二聚體增高，纖維蛋白降解產物(Fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP)升高，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?；颊咝詣e、血小板數(shù)目，血小板功能等其他主要因素2組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 見表1。

表1 神經(jīng)重癥急性期患者深靜脈血栓形成和無深靜脈血栓形成各項指標比較

3 討論

本研究表明神經(jīng)重癥DVT發(fā)生率高(25.41%)，多以無癥狀性的肌間靜脈血栓為主；患者年齡相對較大，凝血因子功能增強，纖維蛋白(原)功能增強，原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)激活。

神經(jīng)重癥患者的特點：(1)多為缺血性或出血性患者，本身存在腦血管病變；(2)患者存在原有或繼發(fā)的凝血功能異常[1，7-9]；(3)多數(shù)存在昏迷等意識障礙，導致肢體主動活動減少；(4)急性期因重癥疾病的病理生理要求，多數(shù)患者需要進行抗交感風暴和腦功能保護的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療[10-14]；(5)患者為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，或因抵抗力和免疫力低下，長期應用呼吸機輔助呼吸，感染發(fā)生率高；(6)年齡較大；(7)需要進行對血管和組織損傷的有創(chuàng)性操作多；(8)部分患者血流動力學不穩(wěn)，低血容量或血流緩慢；(9)中樞或周圍性呼吸功能受損，或代謝紊亂造成呼吸性或代謝性酸中毒等。急性期病理生理、免疫變化及治療和操作等多方面的特點、不同程度的演化為DVT的三大原因(靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài))，導致DVT的發(fā)生率增高。另外，隨著神經(jīng)重癥學的發(fā)展，床旁血管彩超動態(tài)監(jiān)測意識和技術的提高、臨床的開展，無癥狀性DVT發(fā)現(xiàn)的概率也明顯增加。這些可能是本研究神經(jīng)重癥患者DVT發(fā)生率高的原因。

既往研究表明老年患者發(fā)生DVT的概率較高[15]，本研究顯示神經(jīng)重癥DVT組患者年齡較未形成DVT組年齡偏大。可能高齡患者往往伴有高血壓、糖尿病、高血脂等血管損害因素，血管存在基礎病變。老年患者機體機能下降，日?；顒雍瓦\動的能力較年輕者低下，代謝相對較低，血流緩慢[16-17]。入住神經(jīng)重癥的疾病往往是腦血管病，由于缺血性腦血管病的病理生理大多為高凝狀態(tài)；或出血性腦部疾病，機體為防止再出血而自我調節(jié)為急性期高凝狀態(tài)[4，13]；這些因素導致DVT形成的三大原因較為明顯。

TEG-R值和APTT反映的是凝血因子功能的指標，APTT是常規(guī)凝血檢查中內源性凝血途徑指標，本研究顯示DVT組APTT縮短，提示內源性途徑激活的程度較未DVT組明顯。但2組數(shù)值均在正常值范圍內，影響了其在臨床上的實用指導價值，醫(yī)師很難根據(jù)處于正常值的APTT做出凝血功能亢進的高凝狀態(tài)判斷。而DVT組反映凝血因子總體功能的TEG-R值減小，提示機體凝血因子總體功能(包括了內源性和外源性途徑)增強，且低于正常值范圍，臨床實用指導意義更強。既往研究也表明，在動脈性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者急性期，TEG-R值在是否DVT中具有預測價值，且傳統(tǒng)凝血功能檢查指標無臨床意義，表明了TEG-R在神經(jīng)重癥患者DVT中的價值。TEG-K值反映纖維蛋白的功能，本研究顯示DVT組患者TEG-K小于未DVT組，提示DVT組患者的纖維蛋白功能增強。靜脈血栓形成的條件和動脈血栓不同，主要發(fā)生在血流緩慢且有靜脈瓣的下肢靜脈血管，其機制是損害導致凝血啟動，激活凝血級聯(lián)，使得纖維蛋白聚集形成血栓骨架，血小板和大量的紅細胞等充填其中形成紅色血栓，多與血流緩慢、引流不暢及血液高凝狀態(tài)有關。神經(jīng)重癥DVT組患者TEG-R值，TEG-K值均減小提示患者凝血因子和纖維蛋白的功能均增強，血液處于高凝狀態(tài)。這種高凝狀體導致DVT的形成。

DVT組患者FDP和D-二聚體升高提示纖溶系統(tǒng)功能激活或亢進。研究表明D二聚體升高是急性腦出血患者ICU期間發(fā)生下肢DVT的危險因素[18]。骨折患者圍手術期DVT多發(fā)生于傷后3～6 d和術后3 d內，且與D-二聚體濃度正相關。說明了D-二聚體在DVT預測中的作用。但FDP和D-二聚體是機體纖溶系統(tǒng)功能指標，F(xiàn)DP代表原發(fā)性纖溶，D二聚體代表繼發(fā)性纖溶。血管損害時，機體通過增強凝血因子和纖維蛋白的功能等來使血液處于保護性高凝狀態(tài)，防止出血繼續(xù)增大或再出血；同時機體對血栓形成的反饋調節(jié)，對超過保護性需求而形成過多的血栓，通過纖溶系統(tǒng)將其降解，降解產物為D-二聚體和FDP[19]。理論上講，兩者的升高往往提示血栓已經(jīng)形成，將其作為DVT的預測指標存在滯后性和欠妥。平時要加強神經(jīng)重癥患者床旁四肢超聲篩查頻次，及時發(fā)現(xiàn)DVT，而不是機體已經(jīng)處在對多余血栓的纖溶激活和降解階段，根據(jù)FDP，D-二聚體來預測DVT。這將又利用臨床早期干預策略的制定和把握有利時機。

本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小；影響神經(jīng)重癥患者急性期DVT形成的因素復雜[19]；疾病類型不同，其病理機制不同，對急性期血液凝結狀態(tài)的影響也不同[20]，因此需要更大樣本，分不同疾病種類進行研究。同一類疾病急性期的不同時段，患者的凝血狀態(tài)也處于動態(tài)演進的過程中，同一種因素在不同時段起的作用不同[19-22]，因此需要依據(jù)不同時段來分析DVT不同的危險因素。尚需進行多中心、大樣本、前瞻性深入研究，為臨床提供操作性強的指標來指導神經(jīng)重癥臨床實踐。最理想的方法是在血液處于超出保護性高凝狀態(tài)時，及時給予糾正，防止其過度形成血栓。

神經(jīng)重癥患者深靜脈的發(fā)生率高達1/4，主要為無癥狀性肌間靜脈血栓；患者凝血因子功能增強或亢進，纖維蛋白功能增強患者易DVT，F(xiàn)DP、D-二聚體升高可能提示患者血栓形成，需要結合B超結果分析，及時治療。