熊林楷 黃小華 楊根輝 肖輝 徐炎良 陳穎蘭

（1 江西省腫瘤醫(yī)院 南昌330029；2 江西省遂川縣人民醫(yī)院 遂川343900；3 江西省黎川縣人民醫(yī)院 黎川344600；4 江西省德安縣人民醫(yī)院 德安330400）

根據(jù)病理類型，肺癌可以分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）兩類，其中NSCLC 約占所有肺癌患者的80%。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，靶向治療NSCLC 已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，并取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是ErbB 家族成員之一，是目前臨床研究最多的NSCLC 治療靶點(diǎn)，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）亦成為了NSCLC 最常用的靶向治療藥物[1～2]。本研究旨在探討NSCLC 患者EGFR 基因突變的危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年3 月江西省腫瘤醫(yī)院收治的111 例NSCLC 患者作為研究對(duì)象。上述研究對(duì)象包括男54 例，女57 例，年齡28～86 歲，平均（60.8±10.3）歲。根據(jù)EGFR 突變結(jié)果將其分為突變組（76 例）與非突變組（35 例）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查確診為NSCLC；既往無(wú)肺癌治療史；TNM 分期可評(píng)估。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料收集不全；合并其他惡性腫瘤。

1.3 研究方法 收集研究對(duì)象15 項(xiàng)臨床資料指標(biāo)，采用單因素分析法、多因素Logistic 回歸分析法進(jìn)行分析。

1.4 觀察指標(biāo) 15 項(xiàng)臨床資料指標(biāo)包括性別、年齡、T 分期、N 分期、M 分期、病理組織學(xué)分類、并發(fā)腦轉(zhuǎn)移、并發(fā)骨轉(zhuǎn)移、并發(fā)其他臟器轉(zhuǎn)移、體力狀況ECOG PS 評(píng)分，血清癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19 片段抗原21-1（Cyfra 21-1）、糖鏈抗原15-3（CA15-3）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA），吸煙史。（1）臨床分期、T 分期、N 分期、M 分期參考國(guó)際癌癥控制聯(lián)盟（The Union for International Cancer Control,UICC）在2017 年頒布的肺癌TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)（第8版）判定。（2）ECOG PS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無(wú)任何差異為0 分；能自由走動(dòng)、從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng)為1 分；能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng)為2 分；生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅為3 分；臥床不起，生活不能自理為4 分；死亡為5 分[3]。（3）血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：采集研究對(duì)象靜脈血4～5 ml，以轉(zhuǎn)速3 000 rpm離心分離血清，取血清進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)方法均為化學(xué)發(fā)光法。（4）吸煙史判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：計(jì)算研究對(duì)象的吸煙指數(shù)，吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)，吸煙指數(shù)≥100 為有吸煙史，＜100 為無(wú)吸煙史[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料采用（±s）表示，偏態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（第1 四分位數(shù)～第3 四分位數(shù)）表示，兩組之間正態(tài)分布計(jì)量資料比較采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)、偏態(tài)分布計(jì)量資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，單因素分析篩選出有統(tǒng)計(jì)意義的指標(biāo)再行多因素Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響NSCLC 患者EGFR 突變的單因素分析兩組患者的性別、年齡、病理組織學(xué)分類、M 分期、吸煙史相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T 分期，N 分期，并發(fā)腦轉(zhuǎn)移，并發(fā)骨轉(zhuǎn)移，并發(fā)其他臟器轉(zhuǎn) 移，ECOG PS 評(píng)分，血清CEA、CyFra 21-1、CA15-3、SCCA 相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 影響NSCLC 患者EGFR 突變的單因素分析（±s）

表1 影響NSCLC 患者EGFR 突變的單因素分析（±s）

指標(biāo) 突變組（n=76） 非突變組（n=35） χ2/t/Z P性別（例，男/女）年齡（歲）病理組 學(xué)分類（例，腺癌/其他）T 分期（例，T1/T2/T3/T4）N 分期（例，N0/N1/N2/N3）M 分期（例，M0/M1）并發(fā)腦轉(zhuǎn)移（例，是/否）并發(fā)骨轉(zhuǎn)移（例，是/否）并發(fā)其他臟器轉(zhuǎn)移（例，是/否）ECOG PS 評(píng)分（分）CEA[M（P25～P75），ng/ml]CyFra 21-1[M（P25～P75），ng/ml]CA15-3[M（P25～P75），U/ml]SCCA[M（P25～P75），U/ml]吸煙史（例，有/無(wú)）32/44 59.5±9.6 73/3 19/33/14/10 6/9/34/27 2/74 9/67 18/58 30/46 1.01±0.11 22.66（4.26～73.38）11.54（5.32～18.13）36.54（15.39～76.37）1.2（0.6～1.9）27/49 22/13 63.7±11.3 28/7 9/19/2/5 2/3/20/10 7/28 3/32 8/27 11/24 1.03±0.17 33.78（22.78～41.78）4.18（2.72～39.728）47.10（19.32～78.21）0.9（0.6～1.7）22/13 4.131 0 2.007 4 5.702 1 3.315 5 1.501 1 7.511 4 0.034 9 0.009 1 0.665 9 0.743 5 0.451 0 1.853 0 0.600 0 0.308 0 7.259 8 0.043 8 0.047 2 0.018 6 0.364 1 0.687 3 0.006 5 0.872 1 0.927 2 0.438 0 0.458 8 0.652 0 0.064 0 0.549 0 0.758 0 0.007 5

2.2 影響NSCLC 患者EGFR 突變的多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析顯示，女性、腺癌、M1分期、無(wú)吸煙史是NSCLC 患者EGFR 突變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），年齡是NSCLC 患者EGFR 突變的非獨(dú)立相關(guān)因素（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 影響NSCLC 患者EGFR 突變的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，我國(guó)2013 年肺癌發(fā)病數(shù)、死亡數(shù)分別為73.3 萬(wàn)例和59.1 萬(wàn)例，粗發(fā)病率、粗死亡率分別為53.86/10 萬(wàn)、43.41/10 萬(wàn)，其發(fā)病率、死亡率均居惡性腫瘤第1 位[5]。國(guó)家癌癥中心登記數(shù)據(jù)顯示，通過(guò)分析1988～2005 年10 個(gè)腫瘤登記處的連續(xù)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，年平均增長(zhǎng)1.63%[6]。全國(guó)死因監(jiān)測(cè)系統(tǒng)登記數(shù)據(jù)顯示，2004～2010 年間肺癌的死亡率由31.49/10萬(wàn)上升至36.10/10 萬(wàn)，年度變化百分比為8.04%[7]。肺癌已成為腫瘤導(dǎo)致死亡的“第一殺手”，成為當(dāng)前腫瘤學(xué)研究的重點(diǎn)、熱點(diǎn)。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，分子靶向治療已在多種惡性腫瘤治療方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。EGFR 屬于Ⅰ型生長(zhǎng)因子家族，是ErbB 家族成員之一，其由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成。當(dāng)EGFR 與配體結(jié)合后即可形成同源或異源二聚體，引起構(gòu)象變化，可激活胞內(nèi)酪氨酸激酶、分子內(nèi)磷酸化，通過(guò)多個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移的多個(gè)環(huán)節(jié)[8]?；贓GFR 的上述特點(diǎn)，以其為靶標(biāo)的分子靶向治療受到國(guó)內(nèi)外腫瘤界的普遍關(guān)注，TKI 如吉非替尼、厄洛替尼等已被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于晚期NSCLC 治療。

目前，國(guó)內(nèi)外已有關(guān)于NSCLC 患者EGFR 基因突變危險(xiǎn)因素的研究，其中女性、腺癌、無(wú)吸煙史3 個(gè)因素已得到公認(rèn)，但是其他因素與EGFR 基因突變的關(guān)系卻存在爭(zhēng)議。肖蕓等[9]報(bào)道，低分化、血清CEA＞5 ng/ml 與NSCLC 患者EGFR 基因突變密切相關(guān)。劉俊等[10]報(bào)道，ECOG PS 評(píng)分≤1 分的NSCLC 患者更易發(fā)生EGFR 基因突變。田樹雄等[11]報(bào)道，TTF-1 蛋白表達(dá)陽(yáng)性的NSCLC 患者EGFR基因突變率高。而本研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC 患者EGFR基因突變與血清CEA 水平、ECOG PS 評(píng)分之間的關(guān)系不大，但M 分期卻是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析其原因，可能是我科收治的肺癌患者以晚期為主，此時(shí)患者多已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移從而得出陽(yáng)性結(jié)論，因此建議對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC 患者也應(yīng)加強(qiáng)EGFR 突變檢測(cè)，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)臨床治療。