武倩 王靜 周亞丹 劉天琪 劉喜綱

【摘?要】?目的：制備清火滴丸并優(yōu)化清火滴丸的制備工藝。方法：大青葉采用水提醇沉法，大黃采用離子交換樹脂法，將二味藥材提取物與石膏和薄荷腦按照處方比例混合，以聚乙二醇-6000為基質(zhì)，制備滴丸。以滴丸的重量差異，溶散時(shí)限和圓整度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，單因素考察藥物與基質(zhì)配比、滴距、滴速、冷凝溫度等對(duì)工藝的影響，并采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化滴丸制備工藝。結(jié)果：最佳的成型工藝為：藥物與基質(zhì)配比為1∶4，滴距為20cm，滴速為20d/min，制備的滴丸溶散時(shí)限平均為199.7S，丸重差異平均為 2.78%，圓整度較好，色澤均勻，載藥量為20%。結(jié)論：該制備工藝合理可行，易于制備，所制得的滴丸符合《中國(guó)藥典》要求。

【關(guān)鍵詞】?滴丸;清火片;制備

【中圖分類號(hào)】R284.1?【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A?【文章編號(hào)】1007-8517（2020）6-0029-04

Abstract：Objective Extracting Daqingye， rhubarb and other medicinal materials to prepare clear fire dropping pills， and optimizing the preparation process of Qinghuo dropping pills， thus solving the shortcomings of Qinghuo tablets.Methods The Daqingye medicinal material was extracted by water extraction and alcohol precipitation， and the rhubarb medicinal was extracted by an ion exchange resin method， and the obtained extract was dried. The medicinal material extract were mixed with gypsum and menthol according to the prescription ratio， and using polyethylene glycol-6000 as a substrate to prepare the dropping pills. Taking the weight difference of the dropping pills， the dissolution time limit and the roundness as the evaluation indexes， drug-matrix ratio， dropping distance， dropping speed and the condensation temperature on the process were investigated by single factor.The orthogonal design is used to optimize the preparation process of the dropping pills. Results The optimal conditions were as follows：1∶5 for drug-matrix ratio， 20 cm for dropping distance， 20 drops /min for dropping speed. The dissolution time of the dropping pills averaged were 199.7S， the average weight difference was 2.78%， the roundness was good， the color was uniform， and the drug loading was 20%. Roundness is better， uniform color， drug content of 20%. Conclusion The preparation process is reasonable and feasible，and the prepared dropping pills are in accordance with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia.

Key?words：Dripping pill;Qinghuo tablet;Preparation

清火片由大青葉、大黃、石膏、薄荷腦4味藥物組成[1]，具有清熱瀉火、通便之功效，臨床常用于治療咽喉腫痛，牙痛，頭目眩暈，口鼻生瘡，風(fēng)火目赤，大便不通[2]。部頒標(biāo)準(zhǔn)中的制備工藝為：將大青葉提取得到浸膏，再與大黃、石膏粉混勻，干燥后，粉碎成細(xì)粉，制粒、壓片即得。文獻(xiàn)報(bào)道按照此工藝制備得到的顆粒較硬，尾料較多，收率較低，制備的片劑片面斑點(diǎn)較多，崩解時(shí)限較長(zhǎng)[3]，同時(shí)存在服用量大，每次6片，影響其臨床療效和患者順應(yīng)性。將其進(jìn)行劑型改進(jìn)滴丸具有起效快，制備工藝簡(jiǎn)單，易于控制等優(yōu)點(diǎn)[4-5]。

制備滴丸時(shí)，需要將藥物提取精制得到有效成分或有效部位，使制備的滴丸成分明確，質(zhì)量易于控制。清火片處方中量最大的是大青葉，其次是大黃，石膏和薄荷油量較少，本研究擬將清火片中大黃和大青葉提取后，與其余藥物混合加入基質(zhì)，制備清火滴丸后，達(dá)到減少服用量，崩解、快速起效的目的。將藥物制備成滴丸后，攜帶方便，穩(wěn)定性提高。文章以聚乙二醇為基質(zhì)，以丸重差異、溶解時(shí)限和圓整度為指標(biāo)，在單因素考察的基礎(chǔ)上，采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化制備工藝，為清火滴丸的研究提供依據(jù)。

1?儀器與材料

1.1?儀器?DWJ-2000S5多功能滴丸實(shí)驗(yàn)機(jī)（煙臺(tái)百藥泰中藥科技有限公司）;LGL-22D型冷凍干燥機(jī)（北京四環(huán)科學(xué)儀器廠有限公司）;JA2003電子天平（上海精科天平）;SHZ-D（Ⅲ）循環(huán)水式真空泵（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）;N-1100型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海愛郎儀器有限公司）;ZBS-6B智能崩解試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）;ZDHW調(diào)溫電熱套（北京中興偉業(yè)儀器有限公司）;LGL-22D型冷凍干燥機(jī)（北京四環(huán)科學(xué)儀器廠有限公司）

1.2?材料?大青葉、大黃、石膏、薄荷腦購(gòu)自同仁堂;聚乙二醇-6000（PEG-6000，天津市佳興化工玻璃儀器工貿(mào)有限公司）;DY-201-100硅油（藥用級(jí)，山東大易化工有限公司）

2?方法與結(jié)果

2.1?藥物提取物的制備?將大黃藥材用10倍量的30%乙醇浸泡，加熱回流提取3次，第1次1h，第2、3次分別為0.5h，將提取液合并，減壓回收乙醇，得到濃縮液。將濃縮液用4% NaOH調(diào)pH到10，按照一定的流速過(guò)處理好的陰離子交換樹脂柱，用去蒸餾水洗至流出液呈中性，再用2mol/L的鹽酸酸化，用10倍量體積的95%乙醇洗脫，回收乙醇，將析出的沉淀過(guò)濾，50℃以下干燥，得黃棕色粉末[6]。主要含有五種大黃蒽醌，含量為54.3%，出膏率為0.8%。

將大青葉加水煎煮2次，第1次14倍量水提取2h，第2次12倍量水提取1h，合并煎液并濃縮。加入約3倍量的95%乙醇，使藥液中的乙醇含量達(dá)到70%，放置12～24h，濾過(guò)。濾液減壓回收乙醇，冷藏4～8h后濾除析出的沉淀。將濾液冷凍干燥得棕褐色粉末。每40g出膏約6g，出膏率為15%。

按照處方劑量比例稱取大青葉400g，大黃100g，石膏50g，薄荷腦0.65g比例混合得到混合提取物。

2.2?清火滴丸的制備工藝[7-8]2.2.1?主藥與基質(zhì)的配比?實(shí)驗(yàn)選用PEG-6000為基質(zhì)，將藥物與基質(zhì)按照不同的比例混合制備滴丸，其他條件固定（冷凝液8℃，滴距15cm，油浴溫度80℃，滴速15d/min），以滴丸的圓整度、溶散時(shí)限作為考察指標(biāo)，采用5分評(píng)分制[9]（按圓整度好壞，由不圓至圓整分別記為1～5分）。由表1可知，隨著藥物與基質(zhì)比例的增加，載藥量減少，溶散時(shí)限逐漸增加。通過(guò)對(duì)比圓整度發(fā)現(xiàn)，不同基質(zhì)比的滴丸差異不大?；|(zhì)比為1∶3時(shí)圓整度稍差，考慮到載藥量和服用量的問題，選擇藥物與基質(zhì)配比為1∶4。

2.2.2?滴速?滴速是影響滴丸成型的因素。因?qū)嶒?yàn)中藥液較粘稠，在滴丸劑選擇最大滴速為25d/min時(shí)產(chǎn)生粘連現(xiàn)象。因此選擇10，15，20d/min滴速，固定其他條件，以圓整度、溶解時(shí)限為評(píng)價(jià)指標(biāo)，制備滴丸。由表2可知，滴速在15d/min時(shí)滴丸的圓整度最佳;滴速在20d/min時(shí)，溶解時(shí)限最短，可能是因?yàn)橹睆捷^小，崩解較快，但由于圓整度較差，因此選擇15d/min。

2.2.3?滴距?滴距主要影響滴丸的圓整度。選擇3個(gè)水平10、15、20cm， 固定其他條件，以圓整度為評(píng)價(jià)指標(biāo)。由表3可知，滴距在15cm時(shí)，滴丸的圓整度最佳。

2.2.4?冷凝液溫度?冷凝液溫度會(huì)影響滴丸的成型和圓整度。選擇3個(gè)水平5、8、10℃，固定其他條件，以圓整度和溶散時(shí)限為評(píng)價(jià)指標(biāo)。由表4可知，當(dāng)冷凝溫度為8℃時(shí)，溶散時(shí)限和圓整度均為最佳。

2.3?滴丸制備工藝的正交試驗(yàn)優(yōu)化[10-11]2.3.1?因素水平確定?在單因素考察的基礎(chǔ)上，選取對(duì)滴丸成型影響較大的3個(gè)因素：主藥與基質(zhì)比（A）、滴距（B）、滴速（C），每個(gè)因素取3個(gè)水平，利用L9（34）進(jìn)行正交設(shè)計(jì)。見表5。

2.3.2?正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)?采用正交實(shí)驗(yàn)對(duì)滴丸的工藝進(jìn)一步優(yōu)化，以溶散時(shí)限（Y1）、重量差異（Y2）、圓整度（Y3）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用綜合評(píng)分法來(lái)評(píng)價(jià)滴丸的質(zhì)量，綜合評(píng)分公式如下。

綜合評(píng)分=100×Y1min/Y1i ×0.6+100×Y2min/Y2i×0.2+100×Y3i/Y3max×0.2

由表6、7正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，影響清火滴丸成型的主要因素是主藥與基質(zhì)的配比，對(duì)滴丸的質(zhì)量有顯著性影響。各因素對(duì)滴丸質(zhì)量的影響大小順序?yàn)锳>B>C，其中A影響最顯著。因此確定其最佳工藝為A2B3C3， 即當(dāng)藥物與基質(zhì)比例為1∶4，滴距為20cm，滴速為20d/min時(shí)，制備的滴丸質(zhì)量外觀良好，圓整度、丸重差異、溶散時(shí)限最優(yōu)。

2.4?工藝驗(yàn)證[12]?按上述最佳工藝條件制備3批滴丸，對(duì)其溶散時(shí)限，丸重差異，圓整度進(jìn)行評(píng)價(jià)測(cè)定，結(jié)果如圖8顯示，各項(xiàng)均符合2015年《中國(guó)藥典》第四部的規(guī)定，說(shuō)明此工藝重現(xiàn)性良好，可行。

3?討論

針對(duì)清火片崩解慢，起效慢等缺點(diǎn)，將清火片改變劑型制備成滴丸。影響滴丸質(zhì)量的因素有主藥、基質(zhì)、藥物與基質(zhì)比例、滴徑、滴速、滴距等因素相互影響，綜合考慮，才可保證滴丸的成型工藝。其中在藥物的提取方面，采用水提取大青葉時(shí)所得的提取物較多，出膏率大，提取物與基質(zhì)混合不均勻，影響滴丸的質(zhì)量。為了減少出膏率，采用水提醇沉法對(duì)大青葉精制，減少出膏率，提高載藥量。干燥方面，干燥提取物時(shí)采用熱烘干法，但由于提取液中含糖量較高，易造成干燥時(shí)間長(zhǎng)，脫水不完全等問題。且將干燥物研磨成細(xì)粉時(shí)，與空氣接觸時(shí)間長(zhǎng)，粉末易吸收空氣中水分結(jié)塊，使其不能均勻的分散在基質(zhì)中，影響下一步滴丸的制備。故將藥材提取物冷凍干燥，并放置于干燥器內(nèi)，防止結(jié)塊。

本實(shí)驗(yàn)以溶散時(shí)限，丸重差異，圓整度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，單因素考察滴速、滴距、冷凝液的溫度、藥物與基質(zhì)配比等影響滴丸成型的因素，并采用正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)和綜合評(píng)分法，全面評(píng)價(jià)滴丸的成型情況。以PEG-6000為基質(zhì)，藥物與基質(zhì)比例為1∶4，滴距為20cm，滴速為20d/min，冷凝溫度為8℃。滴丸溶散時(shí)限，丸重差異，圓整度均符合《中國(guó)藥典》（2015版）的要求。該制備工藝簡(jiǎn)單、穩(wěn)定、有效，可以用于清火滴丸的制備。實(shí)驗(yàn)通過(guò)將清火片改為清火滴丸，解決了清火片存在的崩解慢等問題，并提高了藥物的溶出速度和生物利用度。

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（收稿日期：2019-12-27?編輯：陶希睿）