秦 博，英君伍，崔東亮，楊輝斌，李 斌

（沈陽(yáng)中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司，新農(nóng)藥創(chuàng)制與開(kāi)發(fā)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽(yáng) 110021）

磺酰草吡唑（pyrasulfotole）是拜耳公司研發(fā)的首個(gè)用于谷物田的對(duì)羥基苯基丙酮酸酯雙氧化酶（HPPD）抑制劑類(lèi)除草劑，具有高效、安全、環(huán)境友好等特點(diǎn)[1-2]。2008年，拜耳公司在北美洲和澳大利亞同時(shí)將其推向市場(chǎng)，商品名分別是“Huskie”和“Velocity”。其作為苗后除草劑，在25～50 g/hm2的劑量下，與安全劑聯(lián)用能夠有效防治常見(jiàn)的闊葉雜草[3-4]，如繁縷［Stellaria media(L.)Cyr.］、藜屬（ChenopodiumL.）、茄屬（SolanumL.）[5]等雜草。本文對(duì)磺酰草吡唑的合成路線進(jìn)行了探索，并對(duì)其除草活性進(jìn)行了研究。

磺酰草吡唑，分子式：C14H13F3N2O4S；相對(duì)分子質(zhì)量：362.32；CAS登錄號(hào)：365400-11-9；化學(xué)名稱：(5-羥基-1,3-二甲基吡唑-4-基)-α,α,α-三氟-2-甲基磺?；鶎?duì)甲苯基甲酮；結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

圖1 磺酰草吡唑的結(jié)構(gòu)式

磺酰草吡唑的合成路線主要有2條。

路線1[6]：由拜耳公司報(bào)道，以2-溴-5-三氟甲基苯胺為起始原料，經(jīng)重氮化、羧化、氧化、酰氯化、酯化、轉(zhuǎn)位等6步反應(yīng)制得目標(biāo)物。該路線首先通過(guò)苯胺的重氮化引入甲硫基，步驟繁瑣；羧基化反應(yīng)需要丁基鋰和二氧化碳，不適合實(shí)驗(yàn)室操作。合成路線見(jiàn)圖2。

路線2[7]：由浙江省諸暨合力化學(xué)對(duì)外貿(mào)易有限公司報(bào)道。以4-氯-三氟甲苯為起始原料，經(jīng)硝化、羧化、酯化、氧化、水解、酰氯化、轉(zhuǎn)位等8步反應(yīng)制得目標(biāo)物。該路線通過(guò)引入硝基、羧基，降低了苯環(huán)電子云密度，從而直接引入甲硫基，避免了重氮化，優(yōu)于路線1。羧化步驟，鹵代苯首先與氰乙酸乙酯發(fā)生親核反應(yīng)，形成叔碳中間態(tài)；再與雙氧水反應(yīng)，氧化成酸，分子利用率低；后處理含氰廢水易對(duì)環(huán)境造成污染，應(yīng)盡量避免。合成路線見(jiàn)圖3。

圖2 磺酰草吡唑的合成路線1

圖3 磺酰草吡唑的合成路線2

本研究在現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和等方面的綜合考慮，以2-硝基-4-三氟甲基苯腈為原料經(jīng)過(guò)3步合成關(guān)鍵中間體2-甲砜基-4-三氟甲基苯甲酸，避免了路線1通過(guò)氨基重氮化引入甲硫基的方法，利用氰基、三氟甲基兩個(gè)強(qiáng)吸電子基團(tuán)，降低苯環(huán)電子密度，使得硝基被甲硫基親核進(jìn)攻時(shí)，更易離去，也避免了亞硝酸有機(jī)酯的使用，降低了成本；在引入羧基的步驟中，路線1通過(guò)鹵代苯制備格式試劑，再與二氧化碳反應(yīng)引入羧基，條件苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；路線2通過(guò)引入氰基乙酸乙酯，再氧化脫羧，制備苯甲酸，分子利用率低。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

主要試劑：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇、三乙胺，均為市售化學(xué)純或分析純。

主要儀器：Mercury 600（Varian）核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)），Varian公司；RY-1型熔點(diǎn)儀，天津分析儀器廠。

1.2 合成路線

磺酰草吡唑的合成路線見(jiàn)圖4。

圖4 合成路線

1.3 合成步驟

1.3.1 2-甲硫基-4-三氟甲基苯腈的合成

冰浴條件下，向單口瓶中加入2-硝基-4-三氟甲基苯腈5.00 g（23.13 mmol）、DMF（20 mL），緩慢滴加20%甲硫醇鈉水溶液12.16 g（34.70 mmol）。滴加完畢，室溫?cái)嚢? h，TLC顯示反應(yīng)完全。冰浴下，向反應(yīng)液中加入水（100 mL），攪拌1 h，過(guò)濾，得4.85 g黃色固體，粗收率96%。

1H NMR（600 Hz，CDCl3），δ（ppm）：7.72（d，1H）、7.48（s，1H）、7.45（d，1H）、2.62（s，3H）。

1.3.2 2-甲砜基-4-三氟甲基苯腈的合成

貝多芬的《第九交響曲》是他的登峰造極之作，迄今無(wú)人能超越。這首作品在1824年5月7日首演，第一樂(lè)章以快板奏鳴曲式，斗爭(zhēng)為主題；第二樂(lè)章以快板，詼諧曲進(jìn)行；第三樂(lè)章是慢板，抒情性、整理性的；第四樂(lè)章為急板，代表作《歡樂(lè)頌》首次將合唱（人聲）引入交響曲，倡導(dǎo)“自由 平等 博愛(ài)”。

向反應(yīng)瓶中依次加入上步所得黃色固體、乙酸（15 mL）、二水合鎢酸鈉0.71 g（2.31 mmol），緩慢滴加30%雙氧水10.49 g（92.50 mmol），滴加完畢，恒溫?cái)嚢? h，TLC顯示反應(yīng)完全。冰浴條件下，向反應(yīng)瓶中加入水（100 mL），攪拌30 min，有固體析出，過(guò)濾，得黃色固體5.28 g，收率95%。

1H NMR（600 Hz，CDCl3），δ（ppm）：8.46（s，1H）、8.08（d，1H）、8.06（d，1H）、3.33（s，3H）。

1.3.3 2-甲砜基-4-三氟甲基苯甲酸的合成

向單口瓶中依次加入上步所得黃色固體、乙醇（20 mL）、水（60 mL）和氫氧化鉀3.89 g（69.38 mmol），回流5 h，減壓除去溶劑，加入50 mL水，用稀鹽酸（0.1 mol）調(diào)節(jié)pH值至2～3，過(guò)濾干燥得到黃色固體5.23 g，收率92%。

1H NMR（600 Hz，DMSO），δ（ppm）：14.20（s，1H）、8.23（s，1H）、8.21（d，1H）、7.98（d，1H）、3.47（s，3H）。

1.3.4 磺酰草吡唑酯的合成

向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入3.00 g（11.2 mmol）2-甲磺酰基-4-三氟甲基苯甲酸、20 mL甲苯，緩慢加入5.30 g（44.70 mmol）氯化亞砜，混合物加熱回流4 h，減壓蒸盡溶劑，加入10 mL二氯甲烷備用。向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入1.30 g（11.20 mmol）1,3-二甲基-5-羥基吡唑、20.00 mL 1,2-二氯乙烷、3.40 g（33.60 mmol）三乙胺，含有2-甲磺?；?4-三氟甲基苯甲酰氯的1,2-二氯乙烷溶液10 mL。室溫下攪拌1 h，減壓蒸盡溶劑，向殘余物中加入100 mL乙酸乙酯，50 mL水，分液萃取，有機(jī)相依次用飽和50 mL食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸盡溶劑，殘余物通過(guò)柱色譜分離，得黃色固體2.80 g，純度98%。

1H NMR（600 Hz，CDCl3），δ（ppm）：8.38（s，1H）、7.95（d，1H）、7.83（d，1H）、4.00（s，3H）、3.37（s，3H）。

1.3.5 磺酰草吡唑的合成

向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入2.80 g（7.75 mmol）1-甲基-3-甲基-5-吡唑基-2-甲磺酰基-4-三氟甲基苯甲酸酯、25 mL 1,2-二氯乙烷、7.12 g（70.50 mmol）三乙胺、2滴丙酮氰醇，室溫反應(yīng)6 h，向反應(yīng)液中加入100 mL水，充分震蕩分層，水相用20%鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3，100 mL乙酸乙酯萃取水相2次，有機(jī)相依次用50 mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸盡溶劑，得到2.50 g白色固體，純度99%，收率89%，LC-MS（m/z）：計(jì)算值，C20H13F3N4O2，362.05；實(shí)驗(yàn)值，[M＋H]＋，363.00。

1.4 生物活性測(cè)定

1.4.1 供試靶標(biāo)

雜草：百日菊（Zinnia elegansJacq.）、苘麻（Abutilon theophrastiMedi cus）、狗尾草（Setaria viridisL.）和稗草（Echinochloa crusgalliL.）。

1.4.2 試驗(yàn)方法

將闊葉雜草（百日菊、苘麻）和禾本科雜草（稗草、狗尾草）種子分別播于直徑為7 cm的裝有營(yíng)養(yǎng)土的紙杯中，播后覆土1 cm，鎮(zhèn)壓、澆水后在溫室按常規(guī)方法培養(yǎng)。出苗后定植并施肥，每盆選留生長(zhǎng)較為一致的幼苗在溫室中繼續(xù)培養(yǎng)。禾本科雜草長(zhǎng)至1.5葉期、闊葉雜草2葉期后莖葉噴霧處理，苗前土壤噴霧處理于播種后24 h進(jìn)行。按試驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量，用Airbrush噴霧機(jī)進(jìn)行處理。試材處理后置于操作大廳，待藥液自然風(fēng)干后，放于溫室內(nèi)按常規(guī)方法管理，處理后定期目測(cè)供試靶標(biāo)劑對(duì)供試藥反應(yīng)情況?？瞻讓?duì)照：以丙酮＋甲醇＋水（體積比1∶1∶2，含1‰吐溫80）處理?；钚栽u(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：A級(jí)，抑制率≥90%；B級(jí)，70%≤抑制率＜90%；C級(jí)，50%≤抑制率＜70%；D級(jí)，抑制率＜50%。

2 結(jié)果與分析

對(duì)磺酰草吡唑進(jìn)行了除草活性的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)在37.5 g/hm2劑量下對(duì)闊葉雜草百日菊、苘麻具有A級(jí)活性，且優(yōu)于禾本科雜草。室內(nèi)活性篩選結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 磺酰草吡唑的生物活性

3 結(jié)論與討論

本文簡(jiǎn)要介紹了磺酰草吡唑的合成與生物活性研究?；酋２葸吝虻闹苽湟?-硝基-4-三氟甲基苯腈和1,3-二甲基-5-羥基吡唑?yàn)槠鹗荚?，?jīng)過(guò)6步反應(yīng)制得，通過(guò)核磁、質(zhì)譜驗(yàn)證了其結(jié)構(gòu)。其中關(guān)鍵中間體2-甲砜基-4-三氟甲基苯甲酸的制備，以2-硝基-4-三氟甲基苯腈為原料經(jīng)3步制得，第3步通過(guò)苯腈水解制備苯甲酸，避免了苛刻條件下使用二氧化碳引入羧基，條件溫和，適宜于實(shí)驗(yàn)室操作。對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步的生物活性測(cè)定，結(jié)果表明該化合物對(duì)闊葉和禾本科雜草均具有優(yōu)異的防治效果，且在37.50 g/hm2劑量下對(duì)闊葉雜草具有A級(jí)活性。本論文的研究對(duì)以后的工藝開(kāi)發(fā)或結(jié)構(gòu)優(yōu)化具有一定的借鑒作用。