吳先迪

【摘要】現(xiàn)如今，我國(guó)的醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展十分迅速，臨床試驗(yàn)是醫(yī)學(xué)中最重要的一部分，在當(dāng)前臨床試驗(yàn)中，對(duì)試驗(yàn)藥物的安全性管理工作更加重視，通過(guò)實(shí)施安全性管理，能夠使藥物安全性獲得一定程度的保障。另外，臨床試驗(yàn)中應(yīng)落實(shí)對(duì)試驗(yàn)藥物的安全性管理制度，確保藥物臨床試驗(yàn)最終結(jié)果的準(zhǔn)確性，使受試者用藥安全能夠得到切實(shí)保證。本文著重探討臨床試驗(yàn)中藥物的安全性管理方式。

【關(guān)鍵詞】臨床試驗(yàn);試驗(yàn)藥物;安全性管理

【中圖分類號(hào)】R95 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6525（2020）04-0-01

引 言

開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的目的主要有兩方面，一是為了驗(yàn)證新藥療效，獲得明確的有效性數(shù)據(jù);二是進(jìn)行新藥安全性評(píng)價(jià)，收集藥物的不良反應(yīng)，為新藥注冊(cè)上市，編寫說(shuō)明書獲得可靠證據(jù)。因此，安全性評(píng)價(jià)和有效性評(píng)價(jià)均是全面、客觀評(píng)價(jià)一個(gè)試驗(yàn)藥物不可或缺的部分，而確?；颊叩挠盟幇踩?、毒性可耐受往往放在首位。

1 特別審批程序下加強(qiáng)臨床試驗(yàn)安全監(jiān)管的重要性

在原國(guó)家食藥監(jiān)總局的《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》（局令第21號(hào)）中，藥品特別審批程序是指存在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件的威脅時(shí)以及突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生后，為使突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品盡快獲得批準(zhǔn)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局按照統(tǒng)一指揮、早期介入、快速高效、科學(xué)審批的原則，對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理所需藥品進(jìn)行特別審批的程序和要求。藥品特別審批程序啟動(dòng)后，突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品的注冊(cè)申請(qǐng)統(tǒng)一由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)受理。為加強(qiáng)應(yīng)急審批藥物臨床試驗(yàn)期間的安全性風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管，及時(shí)掌握新冠肺炎治療藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)展和安全性信息，保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量和受試者安全，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CenterforDrugEvaluation，CDE）對(duì)應(yīng)急審批藥物的臨床試驗(yàn)安全性風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管工作明確了相關(guān)管理規(guī)范，切實(shí)履行臨床試驗(yàn)過(guò)程中的安全監(jiān)管，每日動(dòng)態(tài)跟蹤新冠藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)展和安全性信息，積極推動(dòng)有潛在獲益的藥品盡快上市。

2 完善質(zhì)控管理體系

若想切實(shí)做好藥物試驗(yàn)安全性管理工作，就應(yīng)進(jìn)一步完善質(zhì)控管理體系，履行好質(zhì)量控制工作，使藥物質(zhì)量可獲得保證。一方面，醫(yī)院應(yīng)定期抽查質(zhì)控工作，相關(guān)管理人員在日常工作中，一般會(huì)負(fù)責(zé)試驗(yàn)藥物的保管以及回收等工作，在質(zhì)控組中，應(yīng)由專門人員定期負(fù)責(zé)抽查工作，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物管理之中所存在的問(wèn)題，針對(duì)問(wèn)題，及時(shí)提出解決問(wèn)題的措施，而后將此做成報(bào)告，將其匯報(bào)給管理人員。通過(guò)上述步驟，則能夠使藥物試驗(yàn)步驟得到優(yōu)化，以保障藥物質(zhì)量。另一方面醫(yī)院還應(yīng)定期開(kāi)展質(zhì)控管理會(huì)議，要求相關(guān)人員將自身在工作中的想法與建議提出來(lái)，并且，也應(yīng)開(kāi)展小組成員會(huì)議，匯報(bào)臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)藥物安全性管理中的最新規(guī)范以及信息等，以提升安全性管理工作的開(kāi)展質(zhì)量，避免一些安全問(wèn)題的發(fā)生，推動(dòng)醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的快速提高。

3 嚴(yán)謹(jǐn)而規(guī)范地設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)

早期試驗(yàn)階段，初始劑量選擇、劑量爬坡和確定最大耐受劑量的方法應(yīng)充分考慮風(fēng)險(xiǎn)和獲益平衡原則。首次應(yīng)用于人體的藥物劑量，即起始劑量，是通過(guò)前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)而推算，因此，為確定Ⅰ期臨床試驗(yàn)的安全起始劑量，需要充分了解臨床前動(dòng)物的藥理學(xué)、毒理學(xué)及藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。采用以動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)的未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）為基礎(chǔ)的方法，“最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量水平”法（MABEL）或建模的方法（如PK/PD或PBPK），最終采用的起始劑量應(yīng)該是各種推算方法中得出的較低劑量，以最大程度地保證受試者的安全。但從新藥研發(fā)歷史可知，臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不能完全預(yù)示人體試驗(yàn)的可能風(fēng)險(xiǎn)。EMA最新發(fā)布的首次人體試驗(yàn)指導(dǎo)原則中提出了“哨點(diǎn)”給藥理念，即對(duì)于創(chuàng)新藥物，新的劑量提升只能謹(jǐn)慎的在個(gè)別受試者開(kāi)展，確定安全耐受后，才能擴(kuò)展病例數(shù)試用。其次，雖然有Ⅰ期試驗(yàn)對(duì)最大耐受劑量的探索，但Ⅱ期臨床試驗(yàn)仍然會(huì)把藥物安全評(píng)價(jià)作為研究目的之一，除了考察藥物劑量和藥效的量效關(guān)系，也繼續(xù)在特定適應(yīng)證收集安全數(shù)據(jù)，觀察目標(biāo)受試者給予固定劑量、用法、頻率藥物后的不良事件發(fā)生情況，進(jìn)一步確證前期試驗(yàn)推薦劑量，或加以修正和完善;另外，Ⅱ期試驗(yàn)中也常設(shè)計(jì)聯(lián)合用藥，這時(shí)除了考慮單藥安全性問(wèn)題，更要探索聯(lián)合用藥的劑量選擇和安全性。因此謹(jǐn)慎的設(shè)計(jì)藥物聯(lián)合劑量和用藥先后順序是必不可少的，另外，聯(lián)合用藥應(yīng)該盡量遵循藥物作用機(jī)理不重疊，療效有協(xié)同，但不良反應(yīng)不會(huì)疊加的原則。在Ⅲ期試驗(yàn)中，已基本確定用藥劑量、方式和頻率等，加之納入試驗(yàn)的受試者病例數(shù)增多，這個(gè)階段出現(xiàn)的用藥后不良事件信息對(duì)藥物上市更有參考價(jià)值和指導(dǎo)意義。所以，方案設(shè)計(jì)中需要考慮當(dāng)受試者出現(xiàn)用藥后反應(yīng)，不能耐受標(biāo)準(zhǔn)藥物劑量時(shí)，應(yīng)按照什么原則調(diào)整用藥劑量，使得受試者始終處于治療風(fēng)險(xiǎn)可控的狀態(tài)之中;另外也為修訂方案、暫?；蚪K止試驗(yàn)提供客觀、完整的數(shù)據(jù)依據(jù)。

4 強(qiáng)調(diào)申請(qǐng)人主體責(zé)任意識(shí)

持續(xù)強(qiáng)化申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)的主體責(zé)任意識(shí)，監(jiān)管部門通過(guò)開(kāi)展臨床試驗(yàn)期間安全監(jiān)管與評(píng)價(jià)工作，對(duì)申請(qǐng)人的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和管理能力進(jìn)行評(píng)估與監(jiān)督。鼓勵(lì)申請(qǐng)人就臨床試驗(yàn)期間的安全性問(wèn)題與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行積極溝通，指導(dǎo)并加強(qiáng)申請(qǐng)人的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)估能力，以及時(shí)識(shí)別臨床試驗(yàn)過(guò)程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)和未知風(fēng)險(xiǎn)，制定風(fēng)險(xiǎn)最小化措施，嚴(yán)防安全性事故發(fā)生。

5 結(jié)束語(yǔ)

本文主要針對(duì)于臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)藥物的安全性管理工作進(jìn)行了相關(guān)方面的分析和研究，在臨床試驗(yàn)中，應(yīng)重視對(duì)試驗(yàn)藥物的安全性管理，確保受試者有效使用藥物，防止某些不安全因素的產(chǎn)生。所以，醫(yī)院應(yīng)實(shí)施良好策略來(lái)提升該項(xiàng)工作的開(kāi)展質(zhì)量，如可通過(guò)配備相關(guān)安全管理人員、保障硬件設(shè)施運(yùn)作、完善質(zhì)控管理體系以及制定安全管理制度等諸多方面，來(lái)切實(shí)保障該項(xiàng)工作質(zhì)量，從而使試驗(yàn)藥物的安全性能夠真正得到保證，最終推動(dòng)醫(yī)院的持續(xù)健康發(fā)展，同時(shí)也是實(shí)現(xiàn)我國(guó)醫(yī)療行業(yè)更為長(zhǎng)遠(yuǎn)的發(fā)展和不斷進(jìn)步。

參考文獻(xiàn)：

[1]本刊訊.關(guān)于舉辦ICH藥物臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理研討會(huì)的通知[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2018，53（17）：1469.

[2]賀佳.臨床試驗(yàn)中藥物安全性的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2017，19（07）：1089-1096.

[3]解理勤.藥物臨床試驗(yàn)檔案管理、質(zhì)量保證及安全性評(píng)價(jià)[A].全國(guó)醫(yī)藥技術(shù)市場(chǎng)協(xié)會(huì).2012藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理及安全性評(píng)價(jià)研討會(huì)論文集[C].全國(guó)醫(yī)藥技術(shù)市場(chǎng)協(xié)會(huì)：北京晟勛炎國(guó)際會(huì)議服務(wù)中心，2012：21.