梁 靚 譚 征 黃 婷 隆 琦 俞建根

先天性食管閉鎖（congenital esophageal atresia，CEA）是新生兒期一種嚴(yán)重的消化道畸形，其發(fā)病率為1／4 500～1／2 500，是需要在出生后緊急處理并早期手術(shù)的先天性疾病。CEA主要通過典型的臨床表現(xiàn)、上消化道造影及胸部CT檢查以明確診斷，根據(jù)Gross分型可分為5型，其中Ⅲ型占絕大多數(shù)，約85%以上。根據(jù)兩側(cè)盲端之間的距離又將Ⅲ型分為Ⅲa及Ⅲb兩個(gè)亞型。CEA術(shù)后早期并發(fā)癥主要為吻合口漏，其發(fā)生率為15%～20%，相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究目前有所開展［1-4］。越來越多的證據(jù)表明，營養(yǎng)篩查和治療是現(xiàn)代外科中重要的輔助手段，而營養(yǎng)不良已成為各類手術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素［5］。吻合口漏發(fā)生后主要通過保守治療，營養(yǎng)支持被認(rèn)為是術(shù)后綜合治療的重要組成部分［1-4］。但對(duì)治療期間患兒營養(yǎng)狀態(tài)連續(xù)性評(píng)估的研究尚未見相關(guān)報(bào)道。本研究回顧性分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院2016年1月1日至2020年1月31日收治的先天性食管閉鎖患兒的臨床資料，分析營養(yǎng)因素在吻合口漏發(fā)生及自愈中的作用，評(píng)估圍手術(shù)期患兒營養(yǎng)水平變化情況，為更有效地治療術(shù)后吻合口漏提供參考依據(jù)。

材料與方法

一、臨床資料及分組

收集2016年1月1日至2020年1月31日由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院確診為Ⅲ型先天性食管閉鎖并接受手術(shù)治療順利出院的102例患兒作為研究對(duì)象。其中男童62例，女童40例，Ⅲa型45例，Ⅲb型57例。出生胎齡31～42周，平均（37．49±2．29）周，出生體重1．35～3．9 kg，平均（2．69±0．54）kg，其中低出生體重兒（＜2 500 g）30例，伴發(fā)畸形51例（包括先天性心臟病、先天性肛門閉鎖、十二指腸隔膜、環(huán)狀胰腺、尿道下裂及椎體畸形等）。根據(jù)是否出現(xiàn)吻合口漏將患兒分為吻合口漏組（n＝26）與無吻合口漏組（n＝76），其中22例經(jīng)保守治療自愈。根據(jù)吻合口漏中位愈合時(shí)間分為愈合時(shí)間正常組（n＝12）和愈合時(shí)間延長(zhǎng)組（n＝10）。

二、手術(shù)方式

所有患兒在明確診斷后予以常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，在氣管插管全身麻醉下開胸或胸腔鏡下（已度過學(xué)習(xí)曲線）行食管氣管瘺縫扎、食管端端吻合重建術(shù)。術(shù)后予以呼吸機(jī)輔助通氣、經(jīng)食管吻合口放置鼻胃管行胃腸減壓、抗感染治療，術(shù)后由專業(yè)營養(yǎng)師評(píng)估營養(yǎng)狀態(tài)并給予個(gè)體化全腸外營養(yǎng)支持（total parenteral nutrition，TPN）。

三、吻合口漏的診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理

1．吻合口漏的診斷標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后胸腔引流管內(nèi)有較多泡沫樣黏稠引流液并經(jīng)食管造影提示吻合口處造影劑外滲即診斷吻合口漏（本研究中吻合口漏一般發(fā)生于術(shù)后5～7 d）。

2．常規(guī)處理措施：包括繼續(xù)禁食、充分胸腔引流（吻合口漏發(fā)生時(shí)胸腔引流液多為黏稠渾濁含氣液體，容易堵管，從而加重局部感染導(dǎo)致漏口延遲愈合，因此對(duì)于在保守治療過程中感染指標(biāo)明顯升高的患兒，還加用胸腔沖洗方法避免黏液在胸腔內(nèi)積聚，減少感染的發(fā)生，方法與文獻(xiàn)類似［6］），應(yīng)用廣譜抗生素，使用質(zhì)子泵抑制劑減少胃酸分泌并保持患兒上身抬高體位以減少胃食管反流。每天觀察引流液情況，當(dāng)胸腔無明顯引流液＞5 d并經(jīng)食管造影證實(shí)無造影劑外滲即認(rèn)為吻合口漏愈合。當(dāng)患兒出現(xiàn)嚴(yán)重感染、氣胸不能控制等并發(fā)癥經(jīng)保守治療無效時(shí)考慮手術(shù)治療。

四、術(shù)后營養(yǎng)管理

1．術(shù)后臨床營養(yǎng)科醫(yī)生參與營養(yǎng)狀況的評(píng)估、營養(yǎng)方案的制定。

2．營養(yǎng)狀況評(píng)估：胎齡37周以下和37周以上患兒分別采用Fenton早產(chǎn)兒生長(zhǎng)曲線和世界衛(wèi)生組織2006生長(zhǎng)曲線為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用Growth chart軟件計(jì)算年齡別體重Z評(píng)分（weight-for-age，WAZ）。WAZ＜-2定義為營養(yǎng)不良。

3．營養(yǎng)方案制定：TPN依據(jù)2013版《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》制定營養(yǎng)方案［7］。具體如下：①能量：足月兒70～90 kcal·kg-1·d-1、早產(chǎn)兒90～100 kcal·kg-1·d-1，3 d達(dá)目標(biāo)能量；②蛋白質(zhì)：目標(biāo)量足月兒3．0 g·kg-1·d-1、早產(chǎn)兒3．5～4．0 g·kg-1·d-1；③脂肪乳劑：目標(biāo)量3．0～3．5 g·kg-1·d-1；④葡萄糖：最大劑量為12 mg·kg-1·min-1；⑤電解質(zhì)、維生素和微量元素依據(jù)推薦量供給。7 d后無吻合口漏患兒從腸外營養(yǎng)過渡到腸內(nèi)營養(yǎng)；有吻合漏患兒繼續(xù)禁食，全腸外營養(yǎng)支持，但依據(jù)患兒生長(zhǎng)情況、白蛋白和前白蛋白調(diào)整腸外營養(yǎng)配方并及時(shí)補(bǔ)充外源性白蛋白，吻合口愈合后再過渡到腸內(nèi)營養(yǎng)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 9．2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布用中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，定性資料用例（%）描述；對(duì)于正態(tài)分布的定量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)，定性資料采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸模型分析吻合口漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組患兒術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)。采用單因素方差分析比較保守治療患兒圍手術(shù)期營養(yǎng)狀態(tài)的變化情況。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患兒術(shù)前一般資料及營養(yǎng)狀態(tài)對(duì)發(fā)生吻合口漏的影響

102例先天性食管閉鎖患兒中，開胸手術(shù)45例，胸腔鏡手術(shù)57例，術(shù)后發(fā)生吻合口漏26例，無吻合口漏76例。吻合口漏及無吻合口漏患兒在胎齡、性別、合并畸形、手術(shù)方式、術(shù)前CRP、前白蛋白、WAZ值上的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。但在術(shù)前白蛋白水平上，吻合口漏患兒白蛋白水平明顯低于無吻合口漏患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝2．47，P＝0．015）。在閉鎖類型上，Ⅲa型食管閉鎖患兒術(shù)后發(fā)生吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于Ⅲb型患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4．30，P＝0．038）。通過多因素Logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)Ⅲa型食管閉鎖（OR＝0．29，95%CI：0．10～0．83）和術(shù)前低白蛋白水平（OR＝0．85，95%CI：0．73～0．99，P＝0．032）是吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表1。

表1 食管閉鎖患兒術(shù)前一般情況及吻合口漏發(fā)生的影響因素分析Table 1 General preoperative profiles of CEA patients and influencing factors of anastomotic leakage

二、吻合口漏患兒自愈時(shí)間與術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)的比較

在26例術(shù)后吻合口漏的病例中22例保守治療后經(jīng)消化道造影證實(shí)自愈，另有3例術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重的胸腔感染分別于術(shù)后15 d、20 d及27 d行二次開胸手術(shù)，1例術(shù)后充分引流76 d仍未愈合行二次手術(shù)治療（以上4例病例均未進(jìn)入后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析）。非手術(shù)治療愈合病例的漏口愈合時(shí)間在13～56 d，平均（23．90±11．81）d，中位愈合時(shí)間22．5 d。愈合時(shí)間延長(zhǎng)組患兒術(shù)前血清白蛋白水平及WAZ值均明顯低于愈合時(shí)間正常組患兒（P＝0．007和P＝0．019）。兩組術(shù)前血清前白蛋白無明顯差異（t＝1．688，P＝0．107），見表2。

表2 不同吻合口漏愈合時(shí)間患兒的術(shù)前營養(yǎng)情況（±s）Table 2 Preoperative nutritional status of children with different anastomotic leakage healing times（±s）

表2 不同吻合口漏愈合時(shí)間患兒的術(shù)前營養(yǎng)情況（±s）Table 2 Preoperative nutritional status of children with different anastomotic leakage healing times（±s）

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三、保守治療患兒圍手術(shù)期臨床營養(yǎng)效果評(píng)估

保守治療患兒圍手術(shù)期（術(shù)前、愈合時(shí)及出院時(shí)）營養(yǎng)水平未出現(xiàn)明顯波動(dòng)，除出院時(shí)血清白蛋白較術(shù)前有所升高外，其他各組營養(yǎng)評(píng)價(jià)指標(biāo)均無差異（P＞0．05），見表3。出院時(shí)有2例患兒存在營養(yǎng)不良，發(fā)現(xiàn)均存在喂養(yǎng)困難及胃食管反流癥狀。

表3 保守治療吻合口漏患兒圍手術(shù)期營養(yǎng)狀態(tài)情況Table 3 Perioperative nutritional status of anastomotic leakage patients with conservative treatment

22例吻合口漏患兒在保守治療過程中未發(fā)生嚴(yán)重的TPN相關(guān)并發(fā)癥，僅有少數(shù)患兒出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，且通過常規(guī)護(hù)肝治療后在出院前基本恢復(fù)正常，未出現(xiàn)明顯膽汁淤積。出院時(shí)22例中有15例可完全經(jīng)口喂養(yǎng)，并達(dá)到目標(biāo)奶量；5例由于吸吮功能下降，2例由于聲帶麻痹需通過管飼喂養(yǎng)達(dá)到目標(biāo)奶量。

討 論

先天性食管閉鎖常見并發(fā)癥有吻合口漏、吻合口狹窄、氣管軟化、吸入性肺炎、胃食管反流等。吻合口漏是術(shù)后早期引起呼吸困難、胸腔感染、敗血癥等并發(fā)癥的主要原因，嚴(yán)重者需要重癥監(jiān)護(hù)、呼吸機(jī)輔助通氣、胸腔引流及長(zhǎng)期靜脈營養(yǎng)支持或腸內(nèi)營養(yǎng)治療，甚至需二次手術(shù)修補(bǔ)。目前吻合口漏的發(fā)生率為15%～20%［1，2，8，9］。導(dǎo)致吻合口漏的主要原因可能是吻合口局部血供差、感染或者患兒自身營養(yǎng)狀態(tài)不良。對(duì)于吻合口漏的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析，本研究發(fā)現(xiàn)Ⅲa型食管閉鎖患兒術(shù)后發(fā)生吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于Ⅲb型患兒。而且通過多因素Logistic回歸模型分析證實(shí)閉鎖類型是發(fā)生吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究與其他研究中心報(bào)道的Ⅲa型食管閉鎖術(shù)后吻合口漏發(fā)生率明顯高于Ⅲb型的結(jié)果相一致［10，11］。

營養(yǎng)對(duì)人類健康的研究最早期主要集中于預(yù)防某些急性營養(yǎng)缺乏性疾病中，如壞血病、佝僂病、營養(yǎng)性貧血等疾病。但隨著研究的不斷深入，營養(yǎng)在外科圍手術(shù)期治療過程中也發(fā)揮了一定作用［12］。但對(duì)于先天性食管閉鎖圍手術(shù)期營養(yǎng)水平的監(jiān)測(cè)目前未有開展，術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)對(duì)吻合口漏發(fā)生及發(fā)展中的影響引起我們的關(guān)注。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)可能也是影響吻合口愈合的潛在危險(xiǎn)因素，前者主要通過營養(yǎng)評(píng)估來實(shí)現(xiàn)。營養(yǎng)評(píng)估能全面了解患兒營養(yǎng)狀況，有利于施行個(gè)體化的營養(yǎng)干預(yù)。2019年《兒童圍手術(shù)期營養(yǎng)管理專家共識(shí)》指出將Z值評(píng)分法作為判斷兒童營養(yǎng)狀況的主要方法，其中WAZ主要反映急性營養(yǎng)狀態(tài)［13］。此外，血清白蛋白和前白蛋白是臨床上評(píng)價(jià)蛋白質(zhì)營養(yǎng)狀態(tài)的主要指標(biāo)，持續(xù)低蛋白血癥是判定營養(yǎng)不良的可靠依據(jù)。血清白蛋白與前蛋白在反映體內(nèi)蛋白變化的速度上有所不同，前者在體內(nèi)蛋白能量發(fā)生改變時(shí)，不能迅速出現(xiàn)相應(yīng)變化；而后者半衰期短，能快速反映營養(yǎng)攝入處于正平衡或負(fù)平衡，能評(píng)價(jià)體內(nèi)近期蛋白質(zhì)的儲(chǔ)備，可快速反映機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)。本組資料中吻合口漏患兒術(shù)前血清白蛋白水平要明顯低于無吻合口漏的患兒，在進(jìn)一步的多因素Logistic回歸分析中，也證實(shí)術(shù)前白蛋白是吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與習(xí)林云［14］等通過單因素分析低蛋白血癥是吻合口漏的危險(xiǎn)因素類似。但本研究中術(shù)前血清前白蛋白水平及WAZ值在兩組患兒中無差異，可能是由于血清前白蛋白半衰期僅1．9 d，對(duì)于體內(nèi)蛋白能量的變化較為敏感，術(shù)前患兒禁食狀態(tài)下血清前白蛋白波動(dòng)可能較大，而WAZ值在出生時(shí)主要與胎齡及體重有關(guān)。由于本研究中所有患兒術(shù)前的血清白蛋白水平均未低于正常值（28～44 g／L）下限，術(shù)前并未額外補(bǔ)充外源性白蛋白，術(shù)前白蛋白水平仍能在一定程度上反映患兒營養(yǎng)狀態(tài)。

本組臨床資料中，吻合口漏一般發(fā)生于Ⅰ期吻合術(shù)后5～7 d內(nèi)，與Zhao［15］發(fā)現(xiàn)的吻合口漏平均發(fā)生時(shí)間為（5．92±1．66）d的結(jié)果相一致。但漏口愈合時(shí)間與其他學(xué)者報(bào)道的有所差異，本研究愈合時(shí)間為13～56 d，平均（23．90±11．81）d。其他中心報(bào)道36例吻合口漏患兒，52．78%在2周內(nèi)愈合，11．11%延遲至4～6周愈合［14］。對(duì)于愈合時(shí)間目前無法非常精確獲得，主要在于需要通過食管造影才能明確，尚無非常直觀的方法測(cè)量。本研究的經(jīng)驗(yàn)是當(dāng)胸腔引流液連續(xù)5 d未有明顯增多且B超檢查證實(shí)無明顯胸腔積液后才通過食管造影進(jìn)一步證實(shí)，可能在時(shí)間上略有延遲，導(dǎo)致本研究中吻合口愈合時(shí)間較其他中心略有延長(zhǎng)。本研究中12例（54．5%）患兒吻合口在3周內(nèi)愈合，該部分患兒術(shù)前營養(yǎng)指標(biāo)血清白蛋白及WAZ值均高于愈合時(shí)間大于3周的患兒，說明患兒術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)對(duì)吻合口漏的愈合有一定影響。由于治療過程中存在外源性白蛋白的應(yīng)用，對(duì)于術(shù)后血清白蛋白的比較會(huì)產(chǎn)生偏差，而且目前病例數(shù)較少，還需獲得更多的臨床資料加以驗(yàn)證。

營養(yǎng)支持目前被認(rèn)為是CEA術(shù)后綜合管理的重要組成部分，術(shù)后采用早期腸內(nèi)微量營養(yǎng)聯(lián)合腸外營養(yǎng)已被逐步認(rèn)可［16］。但對(duì)于術(shù)后吻合口漏，由于50%的新生兒在CEA手術(shù)后發(fā)生胃食管反流，過早予以腸內(nèi)營養(yǎng)可能通過反流引起漏口處感染甚至影響漏口愈合［2，15，17，18］?！?014中國先天性食管閉鎖診斷及治療（專家共識(shí)）》建議一旦出現(xiàn)吻合口漏應(yīng)持續(xù)充分引流，懷疑胃食管反流應(yīng)暫停喂養(yǎng)［16］。國內(nèi)其他中心對(duì)于吻合口漏的營養(yǎng)處理也基本以TPN治療為主，這與本研究中所采用的措施一致［15］。郭衛(wèi)紅［19］在26例吻合口漏患兒的保守治療過程中發(fā)現(xiàn)選擇TPN優(yōu)于常規(guī)液，而且提示TPN支持治療與預(yù)后有關(guān)。TPN作為非常有效的營養(yǎng)支持手段，可滿足患兒新生兒期能量和營養(yǎng)素的需求，保障患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育，但也存在一定的中遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如長(zhǎng)期應(yīng)用容易出現(xiàn)肝功能損害及導(dǎo)管相關(guān)性感染等并發(fā)癥。TPN是否能維持吻合口漏保守治療階段的營養(yǎng)水平目前的研究報(bào)道較少。

本研究發(fā)現(xiàn)在保守治療期間患兒血清前白蛋白水平及WAZ值均未發(fā)生明顯波動(dòng)，反映了有效足量的腸外營養(yǎng)治療方案能保證患兒在吻合口漏愈合過程中蛋白質(zhì)及能量處于平衡狀態(tài)，未對(duì)整體營養(yǎng)水平造成損害。由于患兒體內(nèi)的白蛋白水平對(duì)吻合口愈合有一定作用，因此術(shù)后白蛋白的應(yīng)用在臨床也較為常見。外源性白蛋白的補(bǔ)充有利于維持體內(nèi)正常代謝但可能對(duì)血清白蛋白的數(shù)值監(jiān)測(cè)有一定的干擾，對(duì)反映體內(nèi)真實(shí)的營養(yǎng)水平存在影響，而選擇前白蛋白及WAZ作為術(shù)后營養(yǎng)評(píng)估指標(biāo)可能更為可靠。

出院時(shí)患兒自主經(jīng)口喂養(yǎng)的程度也是評(píng)價(jià)CEA患兒術(shù)后營養(yǎng)狀態(tài)的另一個(gè)重要因素。CEA術(shù)后晚期并發(fā)癥包括氣管軟化、食管狹窄和胃食管反流等，這些并發(fā)癥可導(dǎo)致吞咽困難、復(fù)發(fā)性肺炎等，同時(shí)也影響患兒經(jīng)口喂養(yǎng)的效果［2，20］。本研究發(fā)現(xiàn)一部分患兒術(shù)后存在吸吮吞咽功能障礙導(dǎo)致無法自主進(jìn)食，通過聯(lián)合康復(fù)科進(jìn)行非營養(yǎng)性吸吮及口腔感覺運(yùn)動(dòng)刺激訓(xùn)練后，患兒吞咽功能能得到一定改善，但少數(shù)患兒在出院時(shí)仍需通過管飼喂養(yǎng)達(dá)到目標(biāo)奶量。其他學(xué)者還發(fā)現(xiàn)5．7%的CEA患兒在術(shù)后出現(xiàn)了術(shù)前支氣管鏡檢查中未發(fā)現(xiàn)的聲帶麻痹，認(rèn)為聲帶麻痹是CEA手術(shù)的并發(fā)癥［21］。Lal［22］等在一項(xiàng)多中心研究中也發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹在CEA術(shù)后的發(fā)生率為5%（14／292）。術(shù)后聲帶麻痹導(dǎo)致患兒出現(xiàn)吞咽困難、誤吸及其他呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究也有2例術(shù)后出現(xiàn)單側(cè)聲帶麻痹，在出院時(shí)需通過管飼喂養(yǎng)達(dá)到目標(biāo)奶量。

本研究過程中應(yīng)用足量有效的TPN治療使患兒在保守治療期間營養(yǎng)水平能趨于穩(wěn)定，避免出現(xiàn)營養(yǎng)狀態(tài)的惡化。但是，少數(shù)愈合時(shí)間延長(zhǎng)的患兒出現(xiàn)肝功能水平升高，雖然通過常規(guī)護(hù)肝治療后肝功能水平能在出院前基本恢復(fù)正常，但也意識(shí)到對(duì)于此類患兒是否需要早期給予微量的腸內(nèi)營養(yǎng)治療。鑒于目前有報(bào)道采用空腸營養(yǎng)的方法（內(nèi)鏡引導(dǎo)下、X線輔助下或B超引導(dǎo)下及直視下放置空腸營養(yǎng)管［23］）可避免胃食管反流對(duì)吻合口漏的刺激并實(shí)現(xiàn)早期腸內(nèi)營養(yǎng)，本項(xiàng)目組也正在開展此類工作并觀察其對(duì)患兒營養(yǎng)狀態(tài)的影響。

總之，先天性食管閉鎖患兒術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)是影響吻合口漏發(fā)生和愈合時(shí)間的重要因素之一。有效的腸外營養(yǎng)治療能保證患兒在吻合口愈合過程中營養(yǎng)狀態(tài)趨于平穩(wěn)，但仍需注意喂養(yǎng)困難對(duì)術(shù)后營養(yǎng)改善的制約。開展術(shù)后長(zhǎng)期營養(yǎng)評(píng)估將成為下一步的研究重點(diǎn)。其次由于本研究病例數(shù)有限，尚未得出相對(duì)準(zhǔn)確的術(shù)前白蛋白值作為預(yù)測(cè)吻合口漏的“預(yù)警值”，也需要在今后進(jìn)行更深入的研究。