王振洋，劉歡，侯善兵，倪揚(yáng)，韓小雪，汪康越，汪鑫，徐海峰

(1.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖；2.皖南醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，安徽 蕪湖)

0 引言

缺血性腦卒中在臨床上被稱為腦梗死，腦部的血液循環(huán)功能的障礙導(dǎo)致血液不能流入大腦從而引起腦組織的損傷，它是導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)生的主要原因。患者在疾病發(fā)生后如果沒有得到及時(shí)有效的處理很大可能會(huì)造成患者的直接死亡[1]。進(jìn)展性缺血性腦卒中的患者的病灶多表現(xiàn)為缺血性壞死，但是在病灶中仍有多個(gè)側(cè)枝循環(huán)有神經(jīng)元的存活。如若及時(shí)恢復(fù)該側(cè)枝循環(huán)的血流灌注，則上述的缺血性腦損傷依然會(huì)有良好的預(yù)后[2]。對(duì)于此類疾病傳統(tǒng)的療法是用低分子肝素鈣干預(yù)治療，但是臨床效果并不明顯。有關(guān)研究顯示若是以氯吡格雷聯(lián)合低分子肝素鈣治療該病的臨床效果較為理想，但是目前對(duì)于兩藥聯(lián)合治療進(jìn)展性缺血性腦卒中的研究相對(duì)較少，因此本研究采用Meta 的分析方式，比較兩種臨床藥物聯(lián)合使用的治療效果，力圖為日后的臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索CNKI、萬(wàn)方、重慶維普(VIP)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，以展性缺血性腦卒中、氯吡格雷、低分子肝素鈣、療效、臨床對(duì)照研究等中文關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。應(yīng)為英文關(guān)鍵詞：Copidogrel；Low molecular weight heparin；Curative effect；Controlled clinical trial 檢索PubMed、Embase、Cochrance library 等英文數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)，同時(shí)使用文獻(xiàn)追述法補(bǔ)充文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入年限為2010 年1 月—2019 年12 月發(fā)表的關(guān)于氯吡格雷聯(lián)合低分子肝素鈣治療進(jìn)展性缺血性腦卒中患者的相關(guān)文獻(xiàn)；②干預(yù)措施：試驗(yàn)組皮下注射低分子肝素鈣+口服氯吡格雷；③對(duì)照組皮下注射低分子肝素鈣；④結(jié)局指標(biāo)為血小板凝聚率、纖維蛋白原、血漿粘度；⑤選取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)；②試驗(yàn)數(shù)據(jù)不全，重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③同一團(tuán)隊(duì)的相似研究，納入質(zhì)量最高數(shù)據(jù)最全的文獻(xiàn)進(jìn)行研究；④文獻(xiàn)質(zhì)量較低的研究；⑤病例報(bào)告、文獻(xiàn)綜述等。

1.3 數(shù)據(jù)的提取和文獻(xiàn)的質(zhì)量控制

由兩位經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)的研究員閱讀并且納入高質(zhì)量的文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)信息，包括：第一作者、發(fā)表的時(shí)間、病例數(shù)、干預(yù)治療措施、血小板凝聚率、纖維蛋白原、血漿粘度等相關(guān)數(shù)據(jù)指標(biāo)，采用Cochrance 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[3]對(duì)檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量的判斷，然后由數(shù)據(jù)分析員進(jìn)行二次核對(duì)。

圖1

表1 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

表2

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Revman5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用I2檢驗(yàn)描述各文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性，若(P＞0.1，I2＜50%)則表示各研究之間無(wú)異質(zhì)性故采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。用漏斗圖來(lái)分析評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚的狀況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索的結(jié)果

首先通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和文章摘要進(jìn)行初步篩選，之后對(duì)初步篩選出來(lái)的文章進(jìn)行全文閱讀進(jìn)一步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終篩選出合格的文獻(xiàn)7 篇且全部為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)的篩選過程如圖1 所示。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 血小板凝聚率變化

7 篇文獻(xiàn)[4-10]報(bào)道了治療前后血小板凝聚率的變化(圖2)，其結(jié)果顯示血小板凝聚率變化方面無(wú)異質(zhì)性(I2=87%)，采 用 隨 機(jī) 效 應(yīng) 模 型 進(jìn) 行 分 析(SMD= -1.13，95%CI：-1.31～ -0.95，P＜0.00001)，表明試驗(yàn)組降低心血小板凝聚率效果顯著優(yōu)于對(duì)照組。

2.2.2 纖維蛋白原變化

7 篇文獻(xiàn)[4-10]報(bào)道了治療前后纖維蛋白原的變化(圖3)，其結(jié)果顯示纖維蛋白原變化方面異質(zhì)性較低(I2=30%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析(SMD= -2.03，95%CI：-2.23～-1.83，P＜0.00001)，說明試驗(yàn)組降低心血小板凝聚率效果顯著優(yōu)于對(duì)照組。

2.2.3 血漿粘度變化

7 篇文獻(xiàn)[4-10]報(bào)道了治療前后血漿粘度的變化(圖4)，其結(jié)果顯示血漿粘度變化方面無(wú)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定 效 應(yīng) 模 型 進(jìn) 行 分 析(SMD= -0.91，95%CI：-1.08～-0.74，P＜0.00001)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組降低心血小板凝聚率效果顯著優(yōu)于對(duì)照組。

圖2 血小板凝聚率變化幅度森林圖

圖3 纖維蛋白原變化幅度森林圖

圖4 血漿粘度變化幅度森林圖

圖5 血小板凝聚率變化漏斗圖

2.2.4 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

對(duì)血小板凝聚率、纖維蛋白原、血漿粘度進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)并繪制漏斗圖，漏斗圖對(duì)稱性較好。

3 討論

現(xiàn)如今腦卒中疾病是世界排名第2 位，中國(guó)排名第1 位的致死性疾病[11]，更是致使各種慢性殘疾的主要因素之一[12]。據(jù)有關(guān)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)可得，全球每年約有1500 萬(wàn)人會(huì)發(fā)生腦卒中疾病，這一數(shù)據(jù)占據(jù)世界人口總數(shù)的千分之二[13]。我國(guó)有關(guān)機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)發(fā)布的數(shù)據(jù)中，腦卒中的發(fā)病患者中約有86.5% 的幸存患者會(huì)表現(xiàn)出不同程度的殘疾，其中約有40%～60%的患者幸存會(huì)遭受到中度到重度的殘疾，需要長(zhǎng)期的康復(fù)治療介入[13]。因此如何更好的治療卒中患者、改善患者的預(yù)后效果和提高患者的康復(fù)水平是世界各國(guó)醫(yī)療科研機(jī)構(gòu)目前所急需解決的問題之一。

目前臨床上對(duì)于治療進(jìn)展性缺血性腦卒中的首選藥物之一是低分子肝素鈣，低分子肝素鈣具有良好的抗凝血、抗血栓、抗炎等藥理作用，廣泛應(yīng)用于心腦血管、肝臟疾病和預(yù)防血栓形成等疾病的預(yù)防和治療中[7]。氯吡格雷則是一種有高選擇性的ADP 受體拮抗劑，主要作用機(jī)制為選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與其血小板上相應(yīng)受體的結(jié)合和繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白IIb/IIIa 復(fù)合物的活化從而能夠抑制血小板的凝聚，且在臨床的實(shí)際應(yīng)用中的不良反應(yīng)的發(fā)生率較低[14]。本研究結(jié)果顯示，較單一使用低分子肝素鈣來(lái)看，低分子肝素鈣聯(lián)合氯吡格雷使用對(duì)進(jìn)展性缺血性腦卒中患者有更為可觀的治療效果，從主要的相關(guān)生化指標(biāo)來(lái)看其對(duì)于降低血小板凝聚率、纖維蛋白原含量、血漿粘度的效果均優(yōu)于單一使用的低分子肝素鈣(SMD= -1.13；SMD= -2.03；SMD= -0.91)，因此建議把低分子肝素鈣和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用于進(jìn)展性缺血性腦卒中患者的治療中。

圖6 纖維蛋白原變化漏斗圖

圖7 血漿粘度變化漏斗圖

本次Meta 分析的不足之處：①由于外文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索未發(fā)現(xiàn)可用文獻(xiàn)因此納入的參考文獻(xiàn)均是中文文獻(xiàn)且部分文獻(xiàn)的質(zhì)量相對(duì)較低，各國(guó)居民的身體素質(zhì)和預(yù)防措施存在一定程度上的差異，所以仍需進(jìn)一步完善對(duì)藥物的治療效果的驗(yàn)證。②本文所選擇納入的參考文獻(xiàn)均是目前已經(jīng)發(fā)表在各大數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)，但是目前未發(fā)表但真實(shí)有效的文獻(xiàn)尚未納入，因此可能存在一定偏倚。