佟菲，王傳合，韓蘇，李影，李志超，孫志軍

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽(yáng) 110022）

心力衰竭 （簡(jiǎn)稱心衰） 是心血管疾病中最常見的、有潛在致命風(fēng)險(xiǎn)的綜合征，是多數(shù)心血管疾病晚期的臨床狀態(tài)。心衰時(shí)伴凝血功能異常并有栓塞風(fēng)險(xiǎn)［1］，栓塞源自血液淤積、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和炎癥免疫系統(tǒng)改變以及內(nèi)皮損傷［2］。D-二聚體 （D-dimer）是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是凝血功能異常和有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物［3］。心衰發(fā)生時(shí)可伴隨D-dimer升高［4］。研究［5］發(fā)現(xiàn)，D-dimer升高與慢性心衰的長(zhǎng)期預(yù)后不良有關(guān)，但關(guān)于D-dimer與慢性心衰院內(nèi)死亡的相關(guān)性研究較少。本研究旨在通過對(duì)慢性心衰患者的D-dimer和相關(guān)臨床資料進(jìn)行大樣本回顧性分析，探索D-dimer與慢性心衰院內(nèi)死亡之間的相關(guān)性，以提高對(duì)慢性心衰時(shí)D-dimer的臨床認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科2013年1月至2018年12月因慢性心衰住院的患者3 753例。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1） 心功能分級(jí)符合美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì) （NYHA） Ⅰ～Ⅳ級(jí)的缺血性心肌病、擴(kuò)張性心肌病、高血壓性心肌病、心動(dòng)過速性心肌??；（2） N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）> 125 ng/L；（3）入院后完善D-dimer檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1） 急性心肌梗死；（2） 嚴(yán)重肝腎功能不全，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶>參考值上限的3倍，估算腎小球?yàn)V過率<30 mL·min-1·1.73 m-2；（3） 心臟瓣膜病及肺源性心臟??；（4） 入院前1個(gè)月內(nèi)口服抗凝藥物；（5） 惡性腫瘤；（6） 主動(dòng)脈夾層；（7） 深靜脈血栓；（8） 肺栓塞；（9） 近1個(gè)月內(nèi)有外科手術(shù)或外傷史；（10） 嚴(yán)重感染。最終納入本研究患者2 840例，其中男性1 596例，平均年齡 （64.33±14.04） 歲；女性1 244例，平均年齡 （70.51±12.34） 歲。心衰病因：缺血性心肌病1 341例 （47.2%），擴(kuò)張性心肌病338例 （11.9%），高血壓性心肌病521例 （18.3%），心動(dòng)過速性心肌病640例（22.6%）。所有患者均簽署知情同意書，本研究通過中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院科研項(xiàng)目倫理審批。

1.2 檢測(cè)項(xiàng)目與方法

1.2.1 血液指標(biāo)測(cè)定：所有患者在入院后24 h內(nèi)抽取外周靜脈血。D-dimer應(yīng)用ACL TOP700自動(dòng)分析儀器和HemosIL RecombiPlasTin2G試劑盒 （美國(guó)Instrumentation Laboratory公司），采用免疫比濁法測(cè)定。測(cè)定的血液指標(biāo)包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、腦鈉肽 （brain natriuretic peptide，BNP）、白蛋白、血肌酐、血鉀、血鈉。

1.2.2 超聲心動(dòng)圖檢查：患者行心臟超聲檢查，以Simpson法測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù) （left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者用表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者用M （P25～P75） 表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率 （%） 表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析和多元逐步回歸分析D-dimer與其他因素的相關(guān)性。利用受試者操作特征 （receiver operating characteristic，ROC） 曲線的約登指數(shù)確定D-dimer預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡發(fā)生的最佳界值。采用多因素逐步二元logistic回歸模型，針對(duì)各項(xiàng)可能影響院內(nèi)死亡發(fā)生的因素行單因素和多因素分析，單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素回歸分析。使用MedCalc 15.0繪制各獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)發(fā)生院內(nèi)死亡的ROC曲線，根據(jù)各指標(biāo)曲線下面積 （area under curve，AUC），比較各獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)院內(nèi)死亡發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線臨床資料的比較

生存組和院內(nèi)死亡組比較，男性比例、年齡、糖尿病發(fā)病率、血小板計(jì)數(shù)、LVEF的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P> 0.05）。與生存組相比，院內(nèi)死亡組高血壓發(fā)病率、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)以及血紅蛋白、白蛋白、血鈉水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P< 0.05），NYHA Ⅲ/Ⅳ分級(jí)、BNP、血肌酐、血鉀、D-dimer水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。見表1。

2.2 不同NYHA分級(jí)中BNP和D-dimer水平的變化

2 840例患者中，不同NYHA分級(jí)中BNP和D-dimer的水平以中位數(shù) （95%CI） 表示。不同NYHA分級(jí)間BNP和D-dimer的比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，隨著NYHA分級(jí)的增加，BNP和D-dimer水平逐級(jí)升高，各分級(jí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.01）。見表2。

2.3 D-dimer與其他因素的Spearman相關(guān)分析和多元逐步回歸分析

表1 2組患者基線臨床資料的比較Tab.1 Comparison of the baseline clinical data of the two groups

表2 各NYHA分級(jí)中BNP和D-dimer水平的變化Tab.2 BNP and D-dimer levels of the different NYHA classes

在2 840例患者中，將D-dimer與各因素分別行Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示，D-dimer與年齡 （r=0.208，P< 0.001）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù) （r=0.142，P< 0.001）、BNP （r=0.435，P< 0.001）、血肌酐 （r=0.184，P<0.001）、血鉀 （r=0.038，P=0.043） 呈正相關(guān)；D-dimer與LVEF （r=-0.234，P< 0.001）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) （r=-0.213，P< 0.001）、血紅蛋白 （r=-0.217，P< 0.001）、血小板計(jì)數(shù) （r=-0.049，P=0.01）、白蛋白 （r=-0.415，P< 0.001）、血鈉 （r=-0.157，P< 0.001） 呈負(fù)相關(guān)。

將Spearman相關(guān)分析中具有相關(guān)性的指標(biāo)為自變量，以D-dimer為因變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示，D-dimer與BNP呈正相關(guān) （P=0.031），與白蛋白、血鈉、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān) （分別為P<0.001，P< 0.001，P=0.021）。見表3。

2.4 單因素和多因素logistic回歸分析慢性心衰患者發(fā)生院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素

利用ROC曲線的約登指數(shù)確定D-dimer預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡發(fā)生的最佳界值，D-dimer界值為614 μg/L，敏感度為67.4%，特異度為84.4% （AUCD-dimer=0.815，95%CI：0.800～0.830）。按 照D-dimer>614 μg/L和D-dimer≤614 μg/L分組。logistic單因素回歸分析結(jié)果顯示，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、BNP、血肌酐、血鉀、D-dimer是慢性心衰患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素 （P< 0.05），血紅蛋白、白蛋白、血鈉是院內(nèi)死亡的保護(hù)因素 （P< 0.05）。將單因素分析有意義因素納入多因素逐步二元logistic回歸模型，最終得出D-dimer、BNP、血肌酐升高和血紅蛋白降低是慢性心衰發(fā)生院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （P< 0.05）。D-dimer>614 μg/L組發(fā)生院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)是D-dimer≤614 μg/L組的5.69倍。見表4。

表3 D-dimer與其他因素的多元逐步回歸分析Tab.3 Multivariate stepwise regression analysis of the D-dimer level and other factors

2.5 ROC曲線比較D-dimer、BNP、血紅蛋白、血肌酐對(duì)慢性心衰患者發(fā)生院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

各因素預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡的AUC分別為AUCD-dimer=0.815 （SE=0.027 4，95%CI：0.800～0.830），AUCBNP=0.729 （SE=0.038 2，95%CI：0.711～0.746），AUC血紅蛋白=0.679（SE=0.052 1，95%CI：0.660～0.697），AUC血肌酐=0.621（SE=0.059 3，95%CI：0.601～0.640）。AUCD-dimer與AUCBNP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （SE=0.047 9，Z=1.816，P=0.0694，95%CI：-0.007～0.181），AUCD-dimer與AUC血紅蛋白比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （SE=0.056 2，Z=2.437，P=0.014 8，95%CI：-0.027～0.247），AUCD-dimer與AUC血肌酐比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （SE=0.066 2，Z=2.943，P=0.003 2，95%CI：-0.066～0.325）。結(jié)果顯示，在慢性心衰患者發(fā)生院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，D-dimer的預(yù)測(cè)價(jià)值高于血紅蛋白和血肌酐，但與BNP無差異。見圖1。

表4 慢性心衰院內(nèi)死亡危險(xiǎn)因素的單因素和多因素logistic回歸分析Tab.4 Univariate and multivariate logistic regression analyses of the risk factors of in-hospital mortality in patients with chronic heart failure

3 討論

心衰時(shí)D-dimer升高可歸納為4個(gè)方面的因素：（1） 心臟收縮舒張功能障礙，心室張力升高，BNP升高，心腔內(nèi)血液流速降低，增加心腔內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［6］；（2） 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)同時(shí)激活凝血和纖溶系統(tǒng)，兩個(gè)系統(tǒng)作用相互抵消，凈作用可致高凝狀態(tài)［7］；（3） 心衰時(shí)可伴隨免疫系統(tǒng)改變，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞升高，淋巴細(xì)胞減少［8］，導(dǎo)致外周血管的炎癥反應(yīng)，血管內(nèi)皮損傷，降低對(duì)血小板聚集的抑制以及單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附作用的抑制，促進(jìn)血管壁血栓形成［9］；（4） 心衰患者活動(dòng)能力受限，外周血管血流減慢，血液淤滯，增加外周血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。循環(huán)系統(tǒng)中微小血栓的形成和分解是由于血液淤滯和血管內(nèi)皮功能障礙，已在犬心衰模型中得到證實(shí)［5］。本研究中，Spearman相關(guān)分析和多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，慢性心衰患者的D-dimer與BNP呈正相關(guān) （P=0.017），與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān) （P=0.021），符合上述關(guān)于心衰時(shí)D-dimer升高的機(jī)制分析。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，D-dimer與白蛋白、血鈉呈負(fù)相關(guān) （P< 0.001），考慮白蛋白和血鈉降低時(shí)，外周血管內(nèi)血液滲透壓下降，液體向組織細(xì)胞轉(zhuǎn)移，外周血管內(nèi)液體充盈不足導(dǎo)致的高凝狀態(tài)，D-dimer相應(yīng)升高。臨床治療中，低分子肝素可降低D-dimer，而本研究結(jié)果提示，糾正低白蛋白血癥及低鈉血癥改善外周血管內(nèi)血液充盈狀態(tài)，亦可能降低D-dimer水平。

圖1 D-dimer、BNP、血紅蛋白、血肌酐對(duì)慢性心衰發(fā)生院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線比較Fig.1 ROC curve comparison of the predictive value of D-dimer，BNP，hemoglobin，and creatinine levels for the in-hospital mortality of patients with chronic heart failure

既往的研究［4］已證實(shí)，D-dimer與慢性心衰患者的長(zhǎng)期預(yù)后有關(guān)。但D-dimer與慢性心衰患者院內(nèi)死亡之間關(guān)系的研究較少，MINAMI等［10］發(fā)現(xiàn)，D-dimer與急性失代償心衰的院內(nèi)全因死亡有關(guān)，但有學(xué)者［11］對(duì)于MINAMI的研究提出質(zhì)疑，認(rèn)為該研究樣本量較少，僅180例，結(jié)論可能存在較大偏倚。本研究納入慢性心衰患者2 840例，logistic回歸分析顯示，D-dimer是慢性心衰患者發(fā)生院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且D-dimer>614 μg/L組院內(nèi)死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是D-dimer≤614 μg/L組的5.69倍。既往研究已證實(shí)，心衰患者中D-dimer升高與短期缺血性腦卒中有關(guān)［12］?？鼓委熆山档虳-dimer，降低栓塞事件發(fā)生率，但目前國(guó)際心衰治療指南對(duì)未合并房顫的心衰患者，暫未推薦常規(guī)抗凝治療 （推薦級(jí)別Ⅲ，證據(jù)水平B）［13］，臨床試驗(yàn)中這類患者的抗凝治療未見整體獲益。這也提示，D-dimer雖與慢性心衰患者的院內(nèi)死亡和遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)，但僅通過抗凝治療降低D-dimer未能改善心衰的最終治療效果，從機(jī)制上導(dǎo)致D-dimer升高的各因素綜合作用才是心衰患者死亡率增加的原因，因此心衰應(yīng)強(qiáng)調(diào)綜合治療。

本研究發(fā)現(xiàn)的慢性心衰院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，D-dimer的預(yù)測(cè)價(jià)值高于血紅蛋白和血肌酐，但與BNP無差異。通過上述歸納的心衰時(shí)D-dimer升高的機(jī)制來看，D-dimer反映心衰時(shí)眾多復(fù)雜的病理生理過程，既包括血液動(dòng)力學(xué)因素，也包括神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫炎癥反應(yīng)因素。因此，D-dimer是機(jī)體綜合狀態(tài)的一種反饋，這可能是D-dimer預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡優(yōu)于其他因素的原因。既往研究證實(shí)BNP升高是心衰患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而本研究發(fā)現(xiàn)D-dimer的預(yù)測(cè)價(jià)值與BNP無差異，并且D-dimer與BNP呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，作為慢性心衰發(fā)生院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可根據(jù)D-dimer、BNP、血紅蛋白和血肌酐水平的高低，為慢性心衰患者的危險(xiǎn)分層提供依據(jù)，以早期識(shí)別高危患者，給予及時(shí)有效的治療。

本研究具有一定局限性，屬于單中心回顧性研究，死亡樣本量有限，期待以后能有更大樣本量的多中心前瞻性研究，進(jìn)一步驗(yàn)證D-dimer與慢性心衰患者院內(nèi)死亡的關(guān)系。本研究未納入合并嚴(yán)重肝腎功能不全的慢性心衰患者，本研究所用的數(shù)據(jù)庫(kù)缺乏患者入院后的用藥記錄，因此不能反映慢性心衰整體人群的情況以及藥物對(duì)于慢性心衰患者預(yù)后的影響。