王魯

（上海恩氟佳科技有限公司，上海201100）

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，在農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥制造以及化工染料合成領(lǐng)域中對(duì)含氟合成物的需求越來越大[1]。但含氟有機(jī)中間體合成所需的合成路線及合成起始原料成本普遍較為昂貴，嚴(yán)重限制了含氟合成物的應(yīng)用和發(fā)展，因此目前含氟有機(jī)中間體的合成成為合成領(lǐng)域中的研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)[2，3]。在眾多的含氟有機(jī)合成物中，4- 氟-2，3- 二甲基苯酚作為醫(yī)藥領(lǐng)域中重要的中間體，是制造相關(guān)醫(yī)療藥品合成制作的必須中間體之一，但其對(duì)合成原材料、合成環(huán)境等硬性條件要求極高，目前僅在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中實(shí)現(xiàn)了連續(xù)性的合成生產(chǎn)，而大規(guī)模工業(yè)化合成工藝在國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)中鮮有報(bào)道[4]。

基于以上原因，本文設(shè)計(jì)了一種基于溴代反應(yīng)、甲氧基化、水解反應(yīng)等化合反應(yīng)的4- 氟-2，3- 二甲基苯酚合成生產(chǎn)工藝，選擇2，3- 二甲氟苯作為生產(chǎn)原料，通過溴代反應(yīng)、甲氧基化、水解反應(yīng)等工藝流程合成了純度高達(dá)98%以上的4- 氟-2，3- 二甲基苯酚，該工藝具有原料利用率高、反應(yīng)溫和以及生成中間物純度高等優(yōu)點(diǎn)，特別適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。

1 合成路線選擇

作為有機(jī)物合成研究中的研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)，在含氟有機(jī)物的合成原料及工藝路線較多[5]，其中就4- 氟-2，3- 二甲基苯酚的合成而言，實(shí)驗(yàn)中常用路線有以下兩條：第一、硝化反應(yīng)→還原反應(yīng)→疊氮化水解；第二、溴代反應(yīng)→甲氧基化→水解反應(yīng)。

在小批量試產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)路線一由于硝化反應(yīng)的選擇性較差，導(dǎo)致其生成的中間產(chǎn)物存在較多的異構(gòu)體，進(jìn)而導(dǎo)致最終產(chǎn)物的純度較差，難以直接進(jìn)行應(yīng)用和推廣。而溴化反應(yīng)較為溫和，選擇性較好，中間產(chǎn)物純度較高，因此在最終的工藝路線布置中選擇路線二作為4- 氟-2，3- 二甲基苯酚合成工藝的研究對(duì)象。

4- 氟-2，3- 二甲基苯酚合成工藝的主要流程：首先在三氯化鋁和溴素的作用下對(duì)2，3- 二甲基氟苯進(jìn)行溴代得到3- 溴-6- 氟鄰二甲苯，其次在N，N- 二甲基甲酰胺和甲醇作用下進(jìn)行甲氧基化反應(yīng)得到的3- 甲氧基-6- 氟鄰二甲苯，最后通過水解反應(yīng)將3- 甲氧基-6- 氟鄰二甲苯進(jìn)行水解，然后經(jīng)酸堿提純、二氯甲烷萃取并干燥處理后得到4- 氟-2，3- 二甲基苯酚。具體生產(chǎn)工藝路線如圖1 所示。

圖1 4- 氟-2，3- 二甲基苯酚合成工藝路線

2 合成工藝分析

2.1 原料選擇

本文中合成4- 氟-2，3- 二甲基苯酚所使用的原料為2，3-二甲基氟苯，其分子式結(jié)構(gòu)如圖1 最左側(cè)所示。

2.2 儀器與試劑

氣相色譜儀，7820A 型，美國(guó)安捷倫公司生產(chǎn)；

二氯甲烷，三氯化鋁，溴素，N，N- 二甲基甲酰胺（DMF），甲醇，甲醇鈉，稀鹽酸，乙酸乙酯，飽和氯化鈉溶液，無水硫酸鈉，氫氧化鈉，二氯甲烷以及其他相關(guān)試劑均為工業(yè)級(jí)。

2.3 工藝方法

具體工藝流程分為以下三步：首先以2，3- 二甲基氟苯作為實(shí)驗(yàn)原料，在溴素的作用下進(jìn)行溴代反應(yīng)生成中間產(chǎn)物1：3-溴-6- 氟鄰二甲苯；然后中間產(chǎn)物1 在DMF 和甲醇作用下進(jìn)行甲氧基化反應(yīng)生成中間產(chǎn)物2：3- 甲氧基-6- 氟- 鄰二甲苯；最后使用中間產(chǎn)物2 在二甲基苯胺和無水三氯化鋁的作用下進(jìn)行水解反應(yīng)生成最終產(chǎn)物4- 氟-2，3- 二甲基苯酚。

2.3.1 3- 溴-6- 氟鄰二甲苯的制備

實(shí)驗(yàn)操作：400g 二氯甲烷、124g 的2，3- 二甲基氟苯和5g三氯化鋁依次加入到配備有恒壓滴液漏斗的1L 三口燒瓶中。室溫?cái)嚢琛?20G 的溴素加入到恒壓滴液漏斗中，放出大約十分之一的溴素?cái)嚢?.5-1 小時(shí)引發(fā)反應(yīng)。顏色褪去后滴加剩余溴素。滴加完畢繼續(xù)攪拌0.5-1 小時(shí)。GC 檢測(cè)反應(yīng)完全。加入大約500ml 水淬滅反應(yīng)。分出有機(jī)層。有機(jī)層依次用水，飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。得到183G 中間產(chǎn)物1：3 溴-6- 氟鄰二甲苯。該產(chǎn)物的粗品不需要進(jìn)一步純化，可直接用于下一步。

2.3.2 3- 甲氧基-6- 氟- 鄰二甲苯的制備

實(shí)驗(yàn)操作：102g 3- 溴-6- 氟鄰二甲苯，285g DMF 和122ml 甲醇依次加入到1L 三口燒瓶中。室溫下分批加入54G甲醇鈉。氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流4-6 小時(shí)。GC 檢測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液降至室溫，加入400G 18%的稀鹽酸中和。乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。得到80g 中間產(chǎn)物2：3- 甲氧基-6- 氟- 鄰二甲苯。該產(chǎn)物的粗品同樣無需經(jīng)過純化，可直接用于下一步。

2.3.3 4- 氟-2，3- 二甲基苯酚的制備

圖2 水解反應(yīng)表達(dá)式

實(shí)驗(yàn)操作：121g 的N-N- 二甲基苯胺加入到1L 三口燒瓶中，緩慢加入133g 的無水三氯化鋁。77g 3- 甲氧基-6- 氟- 鄰二甲苯溶解到240ml 的甲苯中，緩慢滴入到N-N- 二甲基苯胺和無水三氯化鋁的反應(yīng)溶液中，滴加完畢加熱回流4-8 小時(shí)。GC 檢測(cè)反應(yīng)完全，冷卻至室溫。加入200G 18%的稀鹽酸，靜置分層，分出有機(jī)層。水層甲苯萃取。合并有機(jī)相加入到200-400ml 水中，緩慢加入大約40G 氫氧化鈉，使PH 大于10。分出水層，二氯甲烷萃取萃取。

分出水層，水層使用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH 為1-2，直至有產(chǎn)品析出，并進(jìn)行過濾處理。得到的濾餅用水淋洗，在溫度為50 度左右的條件下烘干。最終得到59.5g 符合要求的最終產(chǎn)物：4- 氟-2，3- 二甲基苯酚。

3 產(chǎn)物討論

通過上述分析可知，在整個(gè)4- 氟-2，3- 二甲基苯酚合成工藝過程中得到的中間產(chǎn)物分別為3- 溴-6- 氟鄰二甲苯，3-甲氧基-6- 氟鄰二甲苯和4- 氟-2，3- 二甲基苯酚。使用7820A 型氣相色譜儀對(duì)其產(chǎn)物分進(jìn)行氣相色譜（GC）和核磁共振氫譜（H-NMR）檢測(cè)分析可得出其核磁共振氫譜圖和GC 譜圖，如圖3（a）～（f）所示。

圖3 各中間產(chǎn)物核磁共振氫譜譜圖和GC 譜圖

從圖3（a）中可以看出，1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ：2.254（s，3H），2.385（s，3H），6.739-6.784（m，1H），7.315-7.350（m，1H），因此可以確定所制得產(chǎn)品為3- 溴-6- 氟鄰二甲苯。從圖3（d）中可以看出，6.8min 為原料2，3- 二甲基氟苯，8.8min 為產(chǎn)品3-溴-6 氟鄰二甲苯，8.9min 為鄰位取代副反應(yīng)產(chǎn)物，數(shù)據(jù)計(jì)算結(jié)果顯示產(chǎn)品純度達(dá)88.4%以上，副反應(yīng)產(chǎn)物極少（約3.3%）。

從圖3（b）中可以看出，1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ：2.208（s，6H），3.815（s，3H），6.646（s，1H），6.835（s，1H）。因此可以確定所制得產(chǎn)品為3- 甲氧基-6- 氟鄰二甲苯。從圖3（e）中可以看出，8.5min 為目標(biāo)產(chǎn)品3- 甲氧基-6- 氟鄰二甲苯，8.6min 為鄰位取代副產(chǎn)物的反應(yīng)產(chǎn)品，數(shù)據(jù)計(jì)算結(jié)果顯示產(chǎn)品純度為88.4%，副反應(yīng)產(chǎn)物極少（約2%）。

從圖3（c）中可以看出，1H-NMR（400MHz；CDCl3）δ：2.184（s，6H），4.556（s，1H），6.542-6.574（m，1H），6.715-6.760（m，1H）。因此可確定所制得產(chǎn)品為2，3- 二甲基-4- 氟苯酚。從圖3（f）中可以看出，8.7min 為2，3- 二甲基-4- 氟苯酚產(chǎn)品峰，8.4min為3，4- 二甲基鄰氟苯，即第一步溴代產(chǎn)生鄰位副產(chǎn)物后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)，數(shù)據(jù)計(jì)算結(jié)果顯示產(chǎn)品純度為98%以上，副反應(yīng)產(chǎn)物極少（約1%），剩余的主要是原料及溶劑殘留。

4 結(jié)論

通過以上分析，可得出基于溴代反應(yīng)、甲氧基化、水解反應(yīng)等化合反應(yīng)的4- 氟-2，3- 二甲基苯酚合成生產(chǎn)工藝的具體生產(chǎn)流程以及各反應(yīng)階段所產(chǎn)生的中間產(chǎn)物以及最終產(chǎn)物的種類和產(chǎn)量，并使用氣相色譜（GC）和核磁共振氫譜（H-NMR）檢分析手段對(duì)相關(guān)產(chǎn)物元素構(gòu)成、純度進(jìn)行了分析，可得出以下三點(diǎn)結(jié)論：

（1）通過三氯化鋁可使得溴素與2，3- 二甲基氟苯充分反應(yīng)，生成的中間產(chǎn)物3- 溴-6- 氟鄰二甲苯的純度高于91%。

（2）通過反應(yīng)參數(shù)的控制，可使在N，N- 二甲基甲酰胺和甲醇作用下甲氧基化反應(yīng)得到的3- 甲氧基-6- 氟轉(zhuǎn)化率高于90%。

（3）最后通過水解3- 甲氧基-6- 氟，經(jīng)酸堿提純、二氯甲烷萃取得到純度高于98%的4- 氟-2，3- 二甲基苯酚。

（4）該工藝具有原料利用率高、反應(yīng)溫和以及生成中間物純度高等優(yōu)點(diǎn)，特別適合大規(guī)模的工業(yè)化應(yīng)用。