張標，李華榮，熊建群，鄒小娟，趙娟，謝紅，楊遠榮

(湖北省荊州市中心醫(yī)院藥學部，荊州 434020)

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，是導致腫瘤患者死亡的第二位常見原因[1]。據統(tǒng)計，腫瘤患者的VTE發(fā)生率為0.6%～7.8%，是正常人群的7倍[2]。而經外周靜脈穿刺置入中心靜脈導管(peripherally inserted central catheter，PICC)在接受化療的腫瘤患者中的廣泛使用，使得這部分患者VTE發(fā)生風險大大增加。研究顯示，由PICC所致的上肢VTE發(fā)生率達3.2%～7.0%[3]。當前，臨床處理血栓的策略比較多，包括抗凝藥物、導管溶栓、腔靜脈濾器取栓等。常用的抗凝藥物肝素類、雙香豆素類、凝血酶抑制劑等可降低血栓發(fā)生率，有效治療VTE及改善預后，但往往給患者帶來出血風險。如何平衡抗凝效果與出血風險，一直是該領域的矛盾和癥結所在。本文報道1例發(fā)生上肢靜脈血栓治療后出現咳血的晚期彌漫大B細胞淋巴瘤患者，討論其抗凝治療策略，以期為此類患者的藥學服務提供參考。

1 病歷概況及治療經過

患者，男，52歲。因“淋巴瘤綜合治療4個月余”入院。患者4個月前無明顯誘因出現咽部疼痛不適伴頸部包塊，之后包塊逐漸增大。2018年7月7日行活檢確診為：非霍奇金淋巴瘤 彌漫大B型。于2018年7月18日行PICC置管：使用單腔抗高壓管(4F)，經左臂肘上頭靜脈(血管深度0.5 mm，血管直徑2.5 cm)置管，導管置入體內長度42 cm，導管尖端位于上腔靜脈第八后肋水平。隨后分別行①環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、強的松聯(lián)合方案(cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine，prednisone，CHOP)；②依托泊苷、強的松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星聯(lián)合方案(etoposide，prednisone，vincristine，cyclophosphamide，doxorubicin，Dose-adjusted EPOCH)；③異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷聯(lián)合治療方案(ifosfamide、carboplatin、etoposide，ICE)化療，療效較差?，F為進一步治療于2018年11月23日入院?；颊邿o高血壓、糖尿病史，否認肝炎、結核、血吸蟲病史。否認煙酒史，否認藥物食物過敏史。

入院體檢，體溫36.5 ℃，呼吸20次·min-1，脈搏82次·min-1，血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，卡氏評分(KPS)60分，右頸可見巨大腫塊。身高170 cm，體質量59 kg，體表面積1.67 m2。實驗室檢查：D，D-二聚體0.78 μg·mL-1↑，血小板計數466×109·L-1↑。

入院后完善相關檢查，無化療禁忌證，遂于2018年11月26日(D4)行依托泊苷100 mg[60 mg·(m2)-1]化療，過程順利，未訴特殊不適。2018年11月28 日(D6)，輸液中PICC導管通道輸液滴速緩慢，滴速<50滴·min-1，提示導管堵塞。同時患者訴左側鎖骨下疼痛伴局部腫脹。立即行彩超-雙側上肢靜脈：左鎖骨下靜脈近腋窩段置管周邊可見一范圍約9.4 mm×6.6 mm低回聲光團，低回聲光團與一側靜脈管壁粘附。追加診斷：左鎖骨下靜脈內置導管周邊血栓形成。隨即給予注射用尿激酶5萬U溶通導管，低分子肝素鈉注射液4.25 kU，q12 h，ih抗凝治療。2018年12月2日(D10)患者家屬訴患者咯痰，痰中帶血。醫(yī)師擬將其低分子肝素鈉注射液用法用量調整為4.25 kU，q48 h，ih，并咨詢臨床藥師，藥師建議保留PICC管，調整低分子肝素鈉注射液用法用量為4.25 kU，qd，ih，醫(yī)師采納建議。2018年12月10日超聲結果顯示雙側上肢靜脈血流速度正常，未見異常回聲信號。隨訪患者情況至2018年12月28日出院，住院期間左側鎖骨下腫痛明顯緩解，用藥期間未發(fā)生嚴重出血事件。

2 討論

該患者為經外周靜脈穿刺植入中心靜脈導管的晚期惡性淋巴瘤患者，在血栓形成后應用低分子肝素鈉治療，但出現咳血。此時該如何處理？現就其血栓形成原因和治療策略調整進行分析。

2.1該患者上肢靜脈血栓形成的原因分析 血栓形成是血液在流動狀態(tài)由于血小板的活化和凝血因子被激活致血液發(fā)生凝固。血栓形成的條件包括：心血管內皮細胞的損傷、血流狀態(tài)的異常以及血液凝固性增加[4]。一般認為，腫瘤患者因腫瘤細胞不斷釋放的細胞因子或組織因子使血液呈高凝狀態(tài)，且化療藥物又可損傷血管內皮，導致血流瘀滯誘發(fā)血栓形成。另外尚有長期臥床、局部腫瘤侵犯等均能損傷血管而誘發(fā)血栓[5]。有報道指出，年齡≥65歲、腫瘤臨床分期為Ⅲ/Ⅳ期、ECOG評分3-4分、D-二聚體增高等是惡性淋巴瘤患者發(fā)生血栓事件的獨立高危因素[6]。除此之外，PICC導管置入也可能誘發(fā)血栓。PICC導管所致上肢靜脈血栓的影響因素可能包括：(1)患者自身存在高危因素：既往血栓史、危重癥患者、惡性腫瘤、終末期腎衰竭、遺傳性血栓形成傾向者如蛋白C和蛋白S合成缺陷、合并特定疾病(糖尿病、肥胖、慢阻肺等)等；(2)導管相關因素：①導管孔徑，研究表明PICC阻礙了血流的正常流動，而導管的口徑大小及導管橫斷面面積大小與其影響血流量程度呈正相關[7]；②導管材質，據報道聚氨酯、硅膠等材質的導管引發(fā)血栓的概率更低[8]；(3)置入的靜脈類型，吳紅娟等[9]研究發(fā)現，PICC選擇貴要靜脈和肘正中靜脈會減少靜脈血栓的發(fā)生率；(4)經導管輸液的藥品，如頭孢曲松鈉、萬古霉素、甲硝唑等、甘露醇、血管加壓素、促紅細胞生成素等均可導致PICC所致血栓發(fā)生率增加[10]；(5)其他因素，導管相關性感染、留置時間過長、護理不當等[11]。使用深靜脈血栓形成風險評估工具——Padua量表[12]，結合患者的情況對其血栓風險進行評估，如表1所示，評分為8分，因此該患者屬靜脈血栓形成的高風險人群?！赌[瘤相關靜脈血栓栓塞癥的預防與治療中國專家指南》2015版(以下簡稱“15版中國指南”)指出，對于靜脈血栓高風險人群，應皮下注射低分子肝素鈉2000～5000 U，每日1次或2000～2500 U，每日2次[13]。該患者入院后并未進行常規(guī)的抗血栓預防性用藥，入院后第4天彩超提示其左鎖骨下靜脈內置導管周邊血栓形成，即導管相關性血栓形成?？梢姡瑢τ谠摶颊?，PICC導管是其產生靜脈血栓直接誘因。綜合分析該患者發(fā)生VTE的原因可能為：首先，其為惡性淋巴瘤瘤晚期，長期臥床，存在與自身相關的血栓發(fā)生的高危因素；其次，PICC置入血管為血栓發(fā)生率相對較高的頭靜脈，增加了血栓形成的風險；最后，在存在這些VTE形成高危因素的情況下，入院后未行積極的VTE預防用藥。這三者是其出現導管相關性血栓的主要原因。

表1 靜脈血栓形成風險評估表(Padua)

2.2該患者VTE的治療策略

2.2.1該患者是否需要拔管 根據上述分析，該患者發(fā)生靜脈血栓的直接誘因是PICC導管。此時是否考慮去除誘因，即拔除PICC導管？JONES等[14]研究表明，一般情況下可保留導管。血栓防治的相關指南根據該類臨床研究，提出同樣的建議，如《歐洲心臟病協(xié)會：急性深靜脈血栓形成的診斷和管理專家共識》2017版指出，導管若功能正常、無感染、血栓可溶等情況下，可以不拔除繼續(xù)維護使用[15]?！禢CCN臨床實踐指南：癌癥相關性靜脈血栓栓塞性疾病(2018.V1)》建議內容同上[16]。該患者仍需接受抗腫瘤治療、未出現導管相關性感染，經過尿激酶溶栓后，導管再通且功能正常，故臨床藥師建議留置PICC導管。

2.2.2該患者的溶栓治療策略 發(fā)生靜脈血栓后，是否采取溶栓治療，應依實際情況決定。CRAWFORD等[3]建議唯有在患者出現嚴重的、急性(<14 d)的靜脈血栓且出血風險較低時，方考慮導管直接溶栓。《ACCP血栓管理指南》2012版建議：對于涉及腋窩或近端靜脈的急性上肢靜脈血栓患者，推薦單獨抗凝治療而不考慮溶栓治療以減少出血風險[17]。針對患者的出血風險，藥師采用RIETE評分量表進行評估，評測該患者為中度出血風險，見表2。此外，該患者的靜脈血栓臨床癥狀較輕，參照上述ACCP指南，臨床藥師認為可不進行溶栓治療。而PICC堵塞時，應用注射用尿激酶能有效地疏通導管，有效率在80%以上[18]。因此，本例患者在確診靜脈血栓及導管堵塞后，即給予注射用尿激酶導管內溶栓治療。

表2 出血風險評估表(RIETE風險體系)

2.2.3抗凝方案的制訂 2015年版中國指南建議對于靜脈血栓，低分子肝素鈉注射液80～100 U·kg-1，皮下注射，每12小時1次[13]。在患者伴有咳血情況下，醫(yī)師考慮將低分子肝素鈉注射液用法用量調整為4.25 kU，q48h，ih。臨床藥師根據藥動學規(guī)律分析認為，該藥品血漿半衰期為6 h，單劑量注射后，作用可維持20 h；單劑量給藥，經5個半衰期，藥物的血藥濃度僅余原來的3%[19]，即基本消除；如果間隔時間太長，會導致血藥濃度波動大，且中間出現低于藥物有效濃度的空檔期，不利于患者的抗凝治療，從而無法達到預期的抗凝效果。同時考慮到患者目前出現咳血，而其出血量較少，血壓正常，凝血功能相關指標未見明顯改變，故藥師建議在監(jiān)測凝血功能相關指標包括：活化部分凝血酶時間(1.5～2.5 ULN)、活化凝血時間、凝血酶原時間(<25 s)、國際標準化比值(2.0～2.5)等情況下[20]，采用4.25 kU，qh，ih的用法用量繼續(xù)使用低分子肝素鈉注射液。醫(yī)師采納該建議，藥師對該患者實施用藥監(jiān)護發(fā)現，患者抗凝治療13 d后血栓消失，鎖骨下腫痛癥狀明顯緩解，且未發(fā)生嚴重出血事件。

在應用低分子肝素鈉療程方面，《NCCN臨床實踐指南：癌癥相關性靜脈血栓栓塞性疾病(2018.V1)》建議：對于導管相關性血栓，抗凝治療應持續(xù)到導管拔除，且抗凝治療至少持續(xù)3個月。《歐洲心臟病協(xié)會：急性深靜脈血栓形成的診斷和管理專家共識》2017版指出對于腫瘤相關性VTE，初始治療推薦低分子肝素鈉，其效能和安全性均優(yōu)于普通肝素。在低分子肝素鈉治療6個月后，根據患者風險-獲益情況、耐受性、臨床表現、腫瘤狀況決定停藥或者繼續(xù)。因此，建議患者繼續(xù)按照當前劑量應用低分子肝素鈉3個月以上，并定期監(jiān)測肝腎功能、凝血功能。

3 小結

晚期惡性淋巴瘤患者發(fā)生導管相關性靜脈血栓，影響因素眾多，其防治一直是臨床研究的熱點和難點?？鼓幬飸脴O大地降低了VTE的致死率和復發(fā)率，但伴隨的出血風險也引起廣泛關注[21]。本文所報道的病例，即在抗凝治療后出現出血并發(fā)癥。臨床藥師在充分調研循證證據的基礎上，應用相應的血栓及出血評估工具，結合患者實際情況，為臨床提供合理化建議，最終保證患者的安全，體現藥師在臨床藥物治療中的專業(yè)價值。