徐 鑫 趙 鍇

作者單位：476100 河南 商丘，商丘市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

慢性難愈性創(chuàng)面是指治療1個月以上仍未愈合也無明顯愈合傾向的創(chuàng)面，近幾年其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢［1］。據(jù)美國流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，約l%的人正在遭受或曾經(jīng)遭受過難愈性創(chuàng)面的困擾［2］。目前，臨床治療慢性難愈性創(chuàng)面的方法主要有外科清創(chuàng)、植皮或皮瓣移植、濕潤燒傷膏（moist exposed burn ointment，MEBO） 外用及負壓封閉引流 （vacuum sealing drainage，VSD）等，特別是MEBO與VSD的應(yīng)用不僅療效滿意，而且操作簡便，但具體作用機制尚不完全明確［3］。為此，筆者于本研究中分析探討了MEBO聯(lián)合VSD對糖尿病性難愈創(chuàng)面患者血清白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α （TNF-α） 及 C-反應(yīng)蛋白 （CRP）水平的影響，以期為MEBO與VSD的聯(lián)合應(yīng)用提供理論依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月商丘市第一人民醫(yī)院收治的90例糖尿病性難愈創(chuàng)面患者作為研究對象，并按照隨機數(shù)表法將其隨機分為研究組（45例）與對照組 （45例），兩組患者性別、年齡、病程等一般資料均無明顯差異 （P均＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：年齡＞18周歲；同時符合糖尿病性潰瘍及慢性難愈性創(chuàng)面的診斷標準；創(chuàng)面分級為Wagner 2～4級；創(chuàng)面位于下肢、骶髂部或臀部，且符合VSD治療指征；對本研究知情，并自愿簽署知情同意書。排除標準：合并有嚴重心、肝、腎等重要臟器功能障礙性疾病及惡性腫瘤；合并有全身性感染或膿毒癥；需采用介入手術(shù)治療；妊娠期或哺乳期婦女；入選前3個月內(nèi)有免疫抑制劑治療史；對本研究所用藥物成分過敏或為過敏體質(zhì)。

2 方法

2.1 全身治療

所有患者均予以全身系統(tǒng)治療，包括調(diào)控血糖（空腹血糖 ＜8.0 mmol/L，餐后2 h血糖 ＜11.1 mmol/L），改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡，營養(yǎng)神經(jīng)，根據(jù)創(chuàng)面病原菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗結(jié)果選擇敏感抗生素抗感染治療等。

2.2 局部治療

研究組：創(chuàng)面于外科清創(chuàng)后，均勻涂抹MEBO，并填塞或覆蓋MEBO藥紗后用無菌敷料包扎，根據(jù)創(chuàng)面滲出情況，每天換藥1～2次。待創(chuàng)面有新生肉芽組織生長后，改用負壓封閉引流治療，創(chuàng)面依次放置引流管、沖洗管、給氧管，并依次覆蓋氯己定紗布、一次性負壓治療吸附墊及醫(yī)用粘貼膜封閉，連接負壓裝置進行持續(xù)負壓吸引 （壓力設(shè)置為-80～-60 mmHg），每5～7 d更換1次敷料；待創(chuàng)面被肉芽組織填平，且明顯縮小后，再次改為MEBO換藥治療，直至創(chuàng)面愈合。

對照組：創(chuàng)面于外科清創(chuàng)后，依次放置引流管、沖洗管、給氧管，并依次覆蓋氯己定紗布、一次性負壓治療吸附墊及醫(yī)用粘貼膜封閉，連接負壓裝置進行持續(xù)負壓吸引 （壓力設(shè)置為-80～-60 mmHg），每5～7 d更換1次敷料，直至創(chuàng)面愈合。

2.3 觀察指標及檢測方法

分別于治療前及治療第3、7、14、21天，抽取患者空腹外周靜脈血，3000 r/min離心15 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-6、TNF-α水平，免疫比濁法檢測CRP水平。

2.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，其中計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示，采用卡方檢驗； 計量資料以均數(shù) ±標準差 （x±s） 表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用單因素方差分析；均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

治療前，兩組患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平無明顯差異 （P均＞0.05），具有可比性。治療第3、7、14、21天，兩組患者血清 IL-6、TNF-α、CRP水平均呈先升高后降低的趨勢 （P均＜0.05），且治療第3天研究組患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平均明顯高于對照組 （P均＜0.05），而治療第21天研究組患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平均明顯低于對照組 （P均＜0.05），詳見表2-4。

4 討論

部分研究顯示，細菌感染、真皮細胞再生能力受限、炎癥反應(yīng)增強、缺乏有效刺激肉芽組織和血管新生的生物活性因子等與創(chuàng)面難愈密切相關(guān)［4-5］。近年來，部分研究學(xué)者將 MEBO與VSD聯(lián)合應(yīng)用于糖尿病性難愈創(chuàng)面的治療，取得了較為滿意的療效，但具體作用機制尚不完全明確。為此，筆者于本研究中對比分析了MEBO與VSD聯(lián)合應(yīng)用對糖尿病性難愈創(chuàng)面患者血清IL-6、TNF-α及CRP水平的影響。

創(chuàng)面愈合是一個有序而復(fù)雜的生物學(xué)過程，包括止血期、炎癥期、增生期和組織重構(gòu)期4個時期，創(chuàng)面感染、組織缺血、反復(fù)創(chuàng)傷及營養(yǎng)不良等均可影響某個愈合時期的進展而導(dǎo)致創(chuàng)面遷延不愈形成慢性難愈性創(chuàng)面［6］。IL-6為機體重要的炎癥因子，由淋巴細胞及非淋巴細胞在創(chuàng)傷等刺激作用下分泌產(chǎn)生，當其與受體結(jié)合時，可借助絲裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號促進炎癥細胞表達，進而增強中性粒細胞的活化和聚集能力，且其能夠誘導(dǎo)肝細胞產(chǎn)生CRP［7］；TNF-α是具有廣泛生物學(xué)特性的多肽類細胞因子，能夠促進細胞因子的級聯(lián)反應(yīng)，過度啟動巨噬細胞產(chǎn)生大量致炎細胞因子等［8］。CRP作為一種炎癥敏感性指標，當機體出現(xiàn)損傷或炎癥反應(yīng)時可大量分泌，與炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)性［9-10］。慢性難愈性創(chuàng)面表層多為老化的肉芽組織或纖維環(huán)，若想促進創(chuàng)面正常愈合，需再次啟動創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)期［11］。故本研究患者入院后，即行外科清創(chuàng)，并予以MEBO聯(lián)合VSD及VSD單獨治療。結(jié)果顯示，治療第3天，兩組患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平均明顯升高，且研究組顯著高于對照組?？梢?，在外科清創(chuàng)的刺激及MEBO與VSD的作用下，創(chuàng)面再次進入炎癥反應(yīng)期，且MEBO聯(lián)合VSD的作用更強，可能與MEBO可激活MAPK類激酶中的ERK1/2和p38信號通路，從而激活c-myc、Akt及ATF2信號因子，與機體內(nèi)的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等炎癥因子共同參與免疫應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)，值得進一步深入研究探討。另外，隨著治療時間的延長，與單獨應(yīng)用VSD治療相比，MEBO聯(lián)合VSD治療組患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平下降更為明顯?？梢?，MEBO聯(lián)合VSD促進創(chuàng)面愈合的作用更強，隨著創(chuàng)面的逐漸愈合，血清IL-6、TNF-α、CRP水平逐漸趨于正常，可能與MEBO可提高創(chuàng)面肉芽組織中VEGF、bFGF、EGF基因及其蛋白的表達水平，促進成纖維細胞及血管內(nèi)皮細胞的增殖分化，從而加快肉芽組織生長有關(guān)。

表2 兩組患者血清IL-6水平對比 （pg/mL，±s）Table 2 Comparison of serum IL-6 level between the two groups（pg/mL， ±s）

注：兩組患者血清IL-6水平組內(nèi)對比，其中與治療前對比，a P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；與治療第3天對比，b P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；與治療第7天對比，c P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；與治療第14天對比，d P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義Note： The within-group comparison of serum IL-6 level in each of the two groups showed statistically significant differences， as compared with that before treatment（a P ＜0.05），on day 3 of treatment（b P ＜0.05）， on day 7 of treatment（c P ＜0.05），or on day 14 of treatment（d P ＜0.05）

組別Group例數(shù)Number of cases治療前Before treatment第3天Day 3第7天Day 7第14天Day 14第21天Day 21 F值F value P值P value研究組Study group 45 110.9±41.3 219.4±65.1a 146.4±46.9ab 65.8±25.8abc 45.6±17.9abc 117.700 0.000對照組Control group 45 98.5±57.4 169.6±40.5a 127.0±50.6ab 93.4±29.0bc 68.4±22.7abcd 37.940 0.000 t值t value 1.176 4.357 1.886 4.770 5.291 - -P值P value 0.243 0.000 0.063 0.000 0.000 - -

表3 兩組患者血清TNF-α水平對比 （pg/mL，±s）Table 3 Comparison of serum TNF-α level between the two groups （pg/mL， ±s）

表3 兩組患者血清TNF-α水平對比 （pg/mL，±s）Table 3 Comparison of serum TNF-α level between the two groups （pg/mL， ±s）

注：兩組患者血清TNF-α水平組內(nèi)對比，其中與治療前對比，a P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；與治療第3天對比，b P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；與治療第7天對比，c P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義Note： The within-group comparison of serum TNF-α level in each of the two groups showed statistically significant differences， as compared with that before treatment（a P ＜0.05）， on day 3 of treatment（b P ＜0.05）， or on day 7 of treatment（c P ＜0.05）

組別Group例數(shù)Number of cases治療前Before treatment第3天Day 3第7天Day 7第14天Day 14第21天Day 21 F值F value P值P value研究組Study group 45 78.9±37.4 207.2±90.3a 147.5±71.3ab 77.2±30.3b 45.7±24.2bc 59.333 0.000對照組Control group 45 85.4±32.6 166.6±83.1a 119.4±61.4ab 91.5±41.9bc 67.1±30.1abc 23.440 0.000 t值t value 0.879 2.219 2.003 1.855 3.717 - -P值P value 0.382 0.029 0.048 0.067 0.000 - -

表4 兩組患者血清CRP水平對比 （mg/L，±s）Table 4 Comparison of serum CRP level between two groups（mg/L， ±s）

表4 兩組患者血清CRP水平對比 （mg/L，±s）Table 4 Comparison of serum CRP level between two groups（mg/L， ±s）

注：兩組患者血清CRP水平組內(nèi)對比，其中與治療前對比，a P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；與治療第3天對比，b P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；與治療第7天對比，c P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；與治療第14天對比，d P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義Note： The within-group comparison of serum CRP level in each of the two groups showed statistically significant differences， as compared with that before treatment（a P ＜0.05）， on day 3 of treatment（b P ＜0.05）， on day 7 of treatment（c P ＜0.05）， or on day 14 of treatment（d P ＜0.05）

組別Group例數(shù)Number of cases治療前Before treatment第3天Day 3第7天Day 7第14天Day 14第21天Day 21 F值F value P值P value研究組Study group 45 37.0±24.5 107.4±39.5a 73.6±37.9ab 30.5±15.2bc 11.4±9.5abcd 84.290 0.000對照組Control group 45 41.9±32.7 80.5±45.2a 65.1±19.4a 46.6±17.5bc 20.3±12.7abcd 30.050 0.000 t值t value 0.805 3.006 1.339 4.659 3.764 - -P值P value 0.423 0.003 0.184 0.000 0.000 - -

綜上所述，與VSD單獨應(yīng)用相比，MEBO與VSD聯(lián)合應(yīng)用可使創(chuàng)面快速進入炎癥反應(yīng)期，從而促進創(chuàng)面快速愈合，但其具體作用機制有待進一步深入研究證實。