宋慧玲，崔艷芬，楊曉棠

1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，山西 太原 030000；

2.山西省腫瘤醫(yī)院影像科MR/CT室，山西 太原 030000

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCEMRI）作為一種可以動(dòng)態(tài)顯示病灶強(qiáng)化程度和強(qiáng)化方式的無創(chuàng)成像方法，通過反映腫瘤微血管的生成，顯示腫瘤的生物學(xué)特性，為乳腺癌的診斷和治療提供更多的依據(jù)［5］，也可以用來評估乳腺癌對于NAC的反應(yīng)［6］。已有研究［7-10］表明，基于DCE-MRI的半定量及定量分析對早期預(yù)測NAC療效有一定的價(jià)值。影像組學(xué)利用先進(jìn)的技術(shù)高通量提取來自影像圖像的圖像特征［11］，MRI的影像組學(xué)可以提供比傳統(tǒng)影像指標(biāo)更多的信息，可以更準(zhǔn)確地指導(dǎo)患者的診斷、治療及預(yù)后［12-14］。紋理分析作為影像組學(xué)的一部分，可以量化分析圖像像素灰度空間分布特征，每個(gè)像素點(diǎn)之間的空間關(guān)系等［15］，從而反映腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，捕捉肉眼無法觀察到的圖像信息。基于DCE-MRI圖像的紋理分析可以對乳腺癌的NAC療效進(jìn)行預(yù)測和評估［15-17］。但上述文獻(xiàn)多數(shù)是對DCE-MRI某一時(shí)間點(diǎn)的結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行紋理分析，并不能充分利用DCE-MRI的時(shí)間信號(hào)曲線信息，即基于DCE-MRI定量參數(shù)的紋理分析研究較少，尤其是在NAC療效評估方面的應(yīng)用。因此，本研究提取了乳腺癌患者NAC前后DCEMRI共4個(gè)參數(shù)圖的紋理參數(shù)，以便更好地顯示腫瘤的異質(zhì)性及腫瘤內(nèi)部隨時(shí)間的變化，為預(yù)測及評估NAC的療效提供更加有意義的方法。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧并分析山西省腫瘤醫(yī)院2014年9月—2018年10月間經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為乳腺癌，且在NAC前后均行DCE-MRI檢查的患者，共63例，均為女性，年齡28～71歲，中位年齡為50歲。本次研究經(jīng)山西省腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：① 首次就診且之前未經(jīng)治療的患者；② 經(jīng)超聲穿刺活檢確定為乳腺癌的患者；③ NAC前后均行DCEMRI檢查并在山西省腫瘤醫(yī)院行手術(shù)切除的患者。④ NAC后DCE-MRI圖像上仍有殘余強(qiáng)化的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 雙側(cè)病灶或多個(gè)病灶的患者；② 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；③ 圖像質(zhì)量差，有偽影或圖像顯示不全的患者。

1.2 化療方案

采用紫杉醇及蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，化療4～8個(gè)周期。

1.3 MRI掃描方案

采用荷蘭Plilips公司3.0T Achieva磁共振掃描儀，8通道乳腺專用相控陣線圈?；颊邫z查時(shí)采用俯臥位，身體保持水平，頭側(cè)先進(jìn)，雙側(cè)乳腺自然垂于線圈內(nèi)。平掃：行橫斷位T1WI掃描（THRIVE序列），重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）為4.5 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）為1.98 ms，層厚1 mm，視野320 mm×320 mm，激勵(lì)次數(shù)為1。行橫斷位脂肪抑制T2WI掃描［快速自旋回波（fast spin echo，F(xiàn)SE）序列］，TR 3 556 ms，TE 70 ms，層厚4 mm，視野480 mm×480 mm，激勵(lì)次數(shù)為1。隨后行DCE-MRI掃描（THRIVE序列），TR 3.9 ms，TE 1.84 ms，層厚1 mm，視野352 mm×352 mm，激勵(lì)次數(shù)為1。掃描采用的反轉(zhuǎn)角分別為5°、10°、15°、20°、25°。注射對比劑后總共掃描40期，每期時(shí)間為10.8 s，共432 s。對比劑采用釓雙胺，使用高壓注射器經(jīng)手背靜脈團(tuán)注，劑量為0.2 mmol/kg，速率為3.0 mL/s，完畢后以相同速率注射0.9%的NaCl溶液20 mL進(jìn)行沖管。

1.4 圖像處理及數(shù)據(jù)采集

采用Omni-Kinetics Version V2.10軟件進(jìn)行圖像處理，將DCE-MRI圖像導(dǎo)入該軟件，選用標(biāo)準(zhǔn)兩室擴(kuò)散Tofts藥代動(dòng)力學(xué)模型，以胸主動(dòng)脈為輸入動(dòng)脈，并且選擇動(dòng)脈輸入函數(shù)（arterial input function，AIF）線性較好的區(qū)域。感興趣區(qū)（region of interest，ROI）的劃定，沿病灶邊緣進(jìn)行勾畫，覆蓋整個(gè)增強(qiáng)的腫瘤，盡量避開液化壞死區(qū)域。NAC前后2次紋理參數(shù)的測量方法保持一致。

本研究從DCE-MRI常用的4個(gè)定量參數(shù)圖（Ktrans、Kep、Ve、Vp）中各提取52個(gè)紋理參數(shù)，包括一階紋理參數(shù)11個(gè)，直方圖參數(shù)13個(gè)、灰度共生矩陣參數(shù)8個(gè)、Haralick參數(shù)10個(gè)以及游程長度矩陣參數(shù)10個(gè)。計(jì)算所提取的全部紋理參數(shù)NAC前后的變化率，Δ參數(shù)=（NAC后該參數(shù)-NAC前該參數(shù)）/NAC前該參數(shù)。

1.5 病理評估

患者手術(shù)后的病理學(xué)結(jié)果參考Miller-Payne改良病理反應(yīng)性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［18］進(jìn)行分級(jí)：

Ⅰ級(jí)：整體腫瘤細(xì)胞未見明顯減少；Ⅱ級(jí)：腫瘤細(xì)胞減少＜30%；Ⅲ級(jí)：腫瘤細(xì)胞減少30%～90%；Ⅳ級(jí)：腫瘤細(xì)胞減少＞90%；Ⅴ級(jí)：病理學(xué)檢查未見癌或少量導(dǎo)管內(nèi)癌或原位癌。將Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級(jí)的患者歸為化療有效組，Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)的患者歸為化療無效組。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0和Medcalc v18.2.1軟件對所測得的紋理參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的參數(shù)用±s表示，不符合正態(tài)分布的參數(shù)用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］來表示。治療有效組和無效組的紋理參數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以差異性比較中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)及變化率為自變量，NAC療效為因變量，行單因素邏輯回歸分析，選出與NAC療效具有關(guān)聯(lián)性的參數(shù)，進(jìn)一步繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，根據(jù)曲線下面積（area under curve，AUC）評價(jià)各紋理參數(shù)對NAC療效的診斷效能，根據(jù)最大Youden指數(shù)得到最佳診斷閾值，并得到對應(yīng)的靈敏度和特異度，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由表3可見，A1組低溫保存綿羊精液，在第9 d人工授精112只，有72只妊娠，受胎率達(dá)到64. 30%；C組第9 d人工授精122只，有80只妊娠，受胎率為65. 60%。由此可以確定，大豆卵磷脂稀釋液與卵黃稀釋液保存至第9 d的精液受胎率相近(P﹥0. 05)。

2 結(jié) 果

根據(jù)手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果將收集到的63例乳腺癌患者分為化療有效組（Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級(jí)，40例）和化療無效組（Ⅰ、Ⅱ級(jí)，23例）。從這些患者DCE-MRI圖像的4個(gè)參數(shù)圖中分別提取52個(gè)紋理參數(shù)，共208個(gè)參數(shù)（圖1～2）。在Ktrans圖中，化療有效組和無效組患者在NAC前有13個(gè)紋理參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NAC后的兩組患者間有12個(gè)紋理參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對于NAC前后的變化率，兩組患者間有18個(gè)紋理參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對上述有差異的參數(shù)進(jìn)行單因素邏輯回歸分析，NAC前、NAC后及變化率分別有1、8、6個(gè)參數(shù)與NAC療效相關(guān)聯(lián)，繪制ROC曲線。AUC較大的參數(shù)（圖3）：NAC后的體積數(shù)（0.805）、灰度不均勻性（grey level non-uniformity，GLN，0.797）、游程長度不均勻性（run length non-uniformity，RLN，0.807）和Δ體積數(shù)（0.850）、Δ灰度不均勻性（grey level non-uniformity，GLN，0.847）、Δ游程長度不均勻性（run length non-uniformity，RLN，0.839）。見表1～2。

圖1 典型病例1（女性，56歲，接受5個(gè)周期新輔助化療）NAC前圖像

圖2 典型病例1（5個(gè)周期后圖像）NAC后圖像

圖3 部分紋理參數(shù)及變化率ROC曲線

表1 63例乳腺癌患者Ktrans參數(shù)圖中部分紋理參數(shù)比較

表2 部分紋理參數(shù)評估新輔助化療療效ROC曲線

在Kep圖中，兩組患者在NAC前有17個(gè)紋理參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），NAC后有18個(gè)參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者的參數(shù)變化率則有26個(gè)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步行單因素邏輯回歸分析，結(jié)果顯示，NAC前后及變化率分別有7、11、17個(gè)參數(shù)與NAC療效有關(guān)聯(lián)性。在這些參數(shù)中，AUC較大的為（表2～3）NAC后的體積數(shù)（0.821）、RLN（0.827）和Δ體積數(shù)（0.855）、Δ體素值總和（0.819）、ΔGLN（0.798）、ΔRLN（0.851）。

表3 63例乳腺癌患者Kep參數(shù)圖中部分紋理參數(shù)比較

在Ve圖中，NAC前兩組患者間未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理參數(shù)；NAC后有9個(gè)參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），回歸分析顯示有8個(gè)參數(shù)與NAC療效關(guān)聯(lián)；對于兩組間的參數(shù)變化率，有8個(gè)參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中有6個(gè)參數(shù)與NAC療效具關(guān)聯(lián)性。上述與NAC療效相關(guān)聯(lián)的參數(shù)中，AUC較大的有NAC后的體積數(shù)（0.805）、RLN（0.802）和Δ體積數(shù)（0.8 4 8）、ΔR L N（0.8 2 9）見表2、4。

表4 63例乳腺癌患者 ve參數(shù)圖中部分紋理參數(shù)比較

在Vp參數(shù)圖上，兩組患者在NAC前有10個(gè)紋理參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），NAC后有6個(gè)參數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），11個(gè)參數(shù)變化率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。單因素邏輯回歸分析結(jié)果顯示，NAC前、NAC后及變化率分別有3、2、2個(gè)與NAC療效相關(guān)聯(lián)。其中以NAC后的體積數(shù)（0.805）、RLN（0.798）和Δ體積數(shù)（0.849）、ΔRLN（0.864）AUC值較大（表2、5）。

表5 63例乳腺癌患者Vp參數(shù)圖中部分紋理參數(shù)比較

3 討 論

乳腺癌是異質(zhì)性疾病，紋理分析作為一種可以量化乳腺癌內(nèi)部異質(zhì)性的方法，客觀地提供了腫瘤內(nèi)部的信息，對于乳腺癌的診斷和治療有很大的幫助。目前，DCE-MRI的紋理分析已經(jīng)被用于乳腺癌的診斷、病理學(xué)類型的區(qū)分［19］、良惡性鑒別［20］及分子分型的鑒別［21］等方面。本研究分析了乳腺癌患者NAC前后DCE-MRI 常用的以及4個(gè)定量參數(shù)圖的紋理參數(shù)，目的是探究哪些紋理參數(shù)可以對乳腺癌NAC療效進(jìn)行預(yù)測和評估。

通過對患者NAC前DCE-MRI的紋理參數(shù)的分析研究是否有參數(shù)能夠用于NAC療效的預(yù)測。在本研究中，雖然兩組間存在差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)，如Ktrans圖中的直方圖參數(shù)均勻性、能量、熵及Kep圖中的均勻性、對比度、差異方差等，但經(jīng)進(jìn)一步的回歸分析及繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)其AUC值均較低，診斷價(jià)值一般，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量或聯(lián)合其他參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證分析。孫賽花等［15］的研究中，比較了NAC前病理完全緩解（pathological complete response，pCR）組與非pCR組的能量、熵、慣量、相關(guān)及逆差矩，發(fā)現(xiàn)5個(gè)參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Teruel等［16］對乳腺癌患者NAC前DCE-MRI的16個(gè)紋理參數(shù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在注射對比劑2 min時(shí)，熵、和方差、差異方差在疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）組、完全緩解（complete response，CR）組及部分緩解（partial response，PR）組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，Ahmed等［22］通過對100例乳腺癌患者的NAC前MRI的16個(gè)二階紋理參數(shù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)對比度和差異方差可以區(qū)分化療部分反應(yīng)組和化療無效組。雖然本研究與之前的研究一樣，認(rèn)為NAC前存在可以預(yù)測NAC療效的紋理參數(shù)，但在研究結(jié)果中得到紋理參數(shù)較之有所不同，這可能是由于分組的差異、成像儀器的差異、圖像和紋理參數(shù)的選擇以及圖像處理軟件的差異等造成。

在本研究中得到了具有良好評估NAC療效效能的紋理參數(shù)。在4個(gè)參數(shù)圖中，有效組患者NAC后的體積數(shù)、RLN明顯低于無效組，而Δ體積數(shù)、ΔRLN的絕對值明顯高于無效組，且AUC均較高。體積數(shù)用于反映腫瘤體積的大小，RLN用于描述圖像中游程長度值的相似度，其值越低，相似度越高，圖像的紋理粗細(xì)越均勻［23］。有效組乳腺癌患者經(jīng)過治療后，體積數(shù)及RLN較無效組明顯下降，說明在治療過程中，有效組患者腫瘤體積明顯減小，且內(nèi)部的成分由復(fù)雜變得簡單。

除此之外，患者DCE-MRI Ktrans圖中的NAC后灰度不均勻性、ΔGLN及Kep圖中的Δ體素值總和、ΔGLN也可以評估乳腺癌NAC的療效。GLN用于描述游程在灰度級(jí)上分布的均勻度，如果游程在各個(gè)灰度級(jí)上均勻分布，則GLN最小，若游程變化較大，則相應(yīng)的GLN也較大。有效組患者NAC后GLN低于無效組，而ΔGLN絕對值高于無效組，說明在NAC后，有效組患者病灶內(nèi)部成分均勻度提高，復(fù)雜性降低。Δ體素值總和反映了在治療過程中體素?cái)?shù)量總和的變化，有效組患者NAC前體素值總和高于NAC后，且變化較無效組明顯，意味著在治療過程中，有效組患者圖像體素?cái)?shù)量總和明顯降低，這一變化與病灶體積減小、病灶內(nèi)部成分變化有關(guān)。

本研究的局限性在于：首先，樣本量不夠充足。由于收集到的患者相對較少，患者治療周期有所不同，未能將NAC后紋理參數(shù)的來源統(tǒng)一到某一具體周期。這可能會(huì)高估所測得的紋理參數(shù)對NAC療效的評估效能，后期仍然需要擴(kuò)大樣本量來對本次研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，以提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性及可靠性，并對不同周期的紋理參數(shù)進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。其次，由于樣本量較少，未對患者按照乳腺癌分子亞型分層，只能得出基于一般乳腺癌的結(jié)果。隨著患者的累積，我們將進(jìn)一步比較DCE-MRI紋理參數(shù)在不同乳腺癌分子亞型間的預(yù)測和評估作用。再次，此次只研究了DCE-MRI常用定量參數(shù)圖的紋理參數(shù)對NAC療效的預(yù)測和評估作用，而未研究或聯(lián)合其他參數(shù)圖。在之后的工作中，我們將會(huì)聯(lián)合其他參數(shù)圖或其他序列進(jìn)行療效的預(yù)測與評估，以進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

隨著醫(yī)療科技的不斷發(fā)展，乳腺癌的治療方式越來越多，為乳腺癌患者提供了更多的可能性，提高了患者的生存率及生活質(zhì)量。本研究結(jié)果表明，通過基于DCE-MRI 定量參數(shù)圖的紋理分析，利用NAC前、NAC后紋理參數(shù)及NAC前后的參數(shù)變化率可以對NAC的療效進(jìn)行預(yù)測及評估，并且NAC后體積數(shù)、RLN及Δ體積數(shù)、ΔRLN對于評估NAC療效有著較高的效能。隨著研究的不斷深入，經(jīng)過不斷地試驗(yàn)及驗(yàn)證，將試驗(yàn)與最新發(fā)展技術(shù)相結(jié)合，使其更加符合現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)療的要求，相信未來會(huì)建立更加完善的體系來預(yù)測和評估乳腺癌NAC的療效，從而早期、及時(shí)地調(diào)整化療方案，避免不必要的治療，提高患者的生存率和生活質(zhì)量。