馬必東 黃志有 張濟(jì)周

[摘要] 目的 探討重組人血管內(nèi)皮抑制素（rhES）治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床療效及其對患者肺功能的影響。 方法 選取2016年5月～2019年5月于我院就診的168例NSLCL患者為研究對象，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對照組，每組各84例。對照組采用常規(guī)長春瑞濱+順鉑（NP）方案，實(shí)驗(yàn)組在對照組治療基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療，兩組患者均以21 d為1個療程，均連續(xù)治療1個療程，比較兩組患者臨床療效、治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率、治療前后血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、組織多肽特異性抗原（TPS）水平、KPS評分及肺功能指標(biāo)變化。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（80.95% vs. 42.86%，P<0.05）;治療后兩組患者血清VEGF、CEA、CA125、TPS水平較治療前均顯著降低，且實(shí)驗(yàn)組顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后兩組患者生活質(zhì)量（QOL）變化比較，實(shí)驗(yàn)組QOL改善占比顯著高于對照組（P<0.05）;兩組患者不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組患者肺功能較前均顯著好轉(zhuǎn)，且實(shí)驗(yàn)組肺功能更優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 晚期NSCLC患者采用rhES治療的臨床療效佳，可降低血清VEGF及肺癌相關(guān)腫瘤血清學(xué)指標(biāo)，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量及肺功能，且不增加不良反應(yīng)，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌;重組人血管內(nèi)皮抑制素;療效;肺功能

[中圖分類號] R734.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）15-0096-05

Therapeutic efficacy of recombinant human endostatin for advanced non-small cell lung cancer and its effect on lung function

MA Bidong ? HUANG Zhiyou ? ZHANG Jizhou

Department of Oncology， Wenzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine in Zhejiang Province， Wenzhou ? 325000， China

[Abstract] Objective To investigate therapeutic efficacy of recombinant human endostatin（rhES） for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） and its effect on lung function. Methods 168 patients with NSCLC treated in our hospital from May 2016 to May 2019 were selected as research subjects and randomly divided into experimental group and control group， with 84 cases in each group. The control group was treated with conventional NVB+DDP（NP） scheme， while the experimental group was treated with rhES on the basis of the control group. Both groups were treated for 21 days as a course of treatment， and both groups were treated for one course continuously. The changes of clinical efficacy， incidence of adverse reactions（ADRs） in the treatment process， serum vascular endothelial growth factor（VEGF）， carcinoembryonic antigen（CEA）， carbohydrate antigen 125（CA125）， tissue polypeptide specific antigen（TPS） level， KPS scores and lung function indexes before and after treatment were compared between the two groups. Results The total effective rate in the experimental group was significantly higher than that in the control group， with statistically significant difference（80.95% vs. 42.86%， P<0.05）. After treatment， the levels of serum VEGF， CEA， CA125 and TPS in the two groups were significantly lower than those before treatment， and the experimental group was significantly lower than the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. When the changes of quality of life（QOL） were compared between the two groups， the improvement proportion of QOL in the experimental group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）. There was no statistically significant difference in adverse reactions between the two groups（P> 0.05）. After treatment， the lung function of the two groups of patients was significantly improved compared with that before treatment and the lung function of the experimental group was superior to that of the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. Conclusion In the treatment of advanced NSCLS patients， the clinical therapy of rhES is effective. It can reduce serum VEGF and serum indexes of lung cancer-related tumors， improve postoperative quality of life and lung function of patients without increasing ADRs. It is worthy of further clinical promotion and application.

[Key words] Non-small cell lung cancer（NSCLS）; Recombinant human endostatin（rhES）; Therapeutic efficacy; Lung function

肺癌是一種臨床十分常見的惡性腫瘤，其主要源于支氣管黏膜或腺體，具有較高的病死率及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。在肺癌的分類中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）約占80%，由于早期診斷不足多數(shù)患者在確診時常為腫瘤中晚期，治療效果較差[1]。目前臨床對晚期NSCLC一般以靜脈全身化療為主，但其臨床效果有限且具有一定的不良反應(yīng)。重組人血管內(nèi)皮抑制素（recombinant human endostatin，rhES，商品名：恩度）是一種具有抑制腫瘤新生血管形成、抗腫瘤活性作用的藥物，在國內(nèi)現(xiàn)被推薦用于治療晚期NSCLC患者[2]。有研究顯示其在腫瘤患者的治療中具有近期療效佳、靶向明確、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)[3]。此外由于腫瘤患者器官功能下降及免疫功能受到抑制，較易并發(fā)肺炎、呼吸功能不全等疾病，嚴(yán)重者引起呼吸衰竭，嚴(yán)重影響患者正常肺功能，對患者生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后造成較大影響[4]。目前關(guān)于rhES治療晚期NSCLC患者的療效分析及對肺功能的研究報道尚屬少見，因此本研究旨在探討rhES對晚期NSCLC患者的臨床療效及對肺功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月～2019年5月于我院就診的168例NSCLC患者為研究對象，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對照組，每組各84例，年齡39～72歲，平均（60.3±8.7）歲。其中對照組男52例，女32例，年齡41～72歲，平均（61.6±10.3）歲，TNM分期Ⅲ期40例、Ⅳ期44例;病理類型：腺癌60例、鱗狀細(xì)胞癌患24例。實(shí)驗(yàn)組中男50例，女34例，年齡39～71歲，平均（59.6±7.3）歲，TNM分期Ⅲ期39例、Ⅳ期45例;病理類型：腺癌62例、鱗狀細(xì)胞癌患22例。實(shí)驗(yàn)組與對照組患者在臨床一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)診斷明確為NSCLC;②年齡18～75歲;③卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝腎等重要臟器功能不全;②合并肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③合并認(rèn)知功能障礙。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署均知情同意。

1.2 方法

對照組患者與常規(guī)一線NP化療方案，在治療第1天及第8天，長春瑞濱（購自美國BD公司，規(guī)格：30 mg/5 mL/支）25 mg/m2加入100 mL 0.9%生理鹽水進(jìn)行靜脈滴注，并在治療的第1～3天，順鉑（購自德州醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：10 mg/3 mL/支）75 mg/m2加入100 mL 0.9%生理鹽水進(jìn)行靜脈滴注。實(shí)驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上給予每天7.5 mg rhES（購自山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20191916，規(guī)格為15 mg/3 mL/支）加入100 mL 0.9%生理鹽水進(jìn)行靜脈滴注。兩組患者均以21 d為1個療程，均連續(xù)治療1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療后的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率、治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化、KPS評分變化、肺功能指標(biāo)變化。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效評價 ?治療后1 d以CT檢查，依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)判定療效[5]，分為：（1）完全緩解（complete response，CR）：腫瘤消失且無新發(fā)腫瘤并超過4周;（2）部分緩解（partial response，PR）：腫瘤最大橫向與縱向直徑乘積縮小>50%并超過4周;（3）穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤最大橫向與縱向直徑乘積縮小<50%或增大≤25%并超過4周;（4）進(jìn)展（progressivedisease，PD）：腫瘤最大橫向與縱向直徑乘積增大>25%?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 血清學(xué)指標(biāo)檢測方法 ?所有患者在治療前及治療后第1天抽取空腹靜脈血5 mL，離心得上清液后保存于-80℃液氮冰箱中，采集酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）（試劑盒購自武漢博士得生物科技有限公司）進(jìn)行檢測血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、組織多肽特異性抗原（TPS），所有操作均按試劑盒說明書嚴(yán)格執(zhí)行。

1.4.3 生活質(zhì)量（QOL）與不良反應(yīng)評價 ?患者入院及治療后1周由專業(yè)人員行KPS評分，以治療后KPS評分提高≥10分為改善，KPS評分變化<10分為穩(wěn)定，KPS評分減少≥10分為降低。通過時記錄治療過程中發(fā)生的胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.4 肺功能檢測方法 ?治療前及治療后1 d由同一檢查者采用Plantinum Elite DL型肺功能儀（購自美國BD公司）檢測用力肺活量百分比（forced vital capacity percentage，F(xiàn)VC%）、第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1）及最大通氣量（maximal voluntary ventilation，MVV）。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計學(xué)軟件包進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布計量資料以（x±s）表示，并應(yīng)用t檢驗(yàn);計數(shù)資料以率（%）表示，并應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1血清VEGF及腫瘤標(biāo)志物水平治療前后變化情況比較

治療前兩組患者血清VEGF、CEA、CA125及TPS水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），兩組患者治療后血清VEGF、CEA、CA125及TPS水平較治療前均顯著降低（P<0.05），且實(shí)驗(yàn)組水平更低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后實(shí)驗(yàn)組CR 50例，PR 18例，臨床治療總有效率為80.95%;而對照組CR 16例，PR 20例，臨床治療總有效率為42.86%，兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 治療前后兩組患者QOL變化比較

治療后實(shí)驗(yàn)組QOL改善78例（92.86%），對照組改善50例（59.52%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

所有患者治療過程中耐受性均良好，未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組患者在惡心嘔吐、肝功能異常、骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎發(fā)生率組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

2.5兩組患者肺功能指標(biāo)治療前后的變化情況

治療前兩組患者FVC%、FEV1、MVV等肺功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），兩組患者治療后FVC%、FEV1、MVV等肺功能指標(biāo)較治療前均顯著提高，且治療組更高于對照組，表明實(shí)驗(yàn)組肺功能好轉(zhuǎn)更優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表5。

3 討論

NSCLC是臨床常見肺癌類型之一，其惡性程度高，多數(shù)患者由于前期癥狀特異性低，就診時已是癌癥中晚期，由于喪失手術(shù)機(jī)會，放化療成為其主要治療方式。其中長春瑞濱+順鉑方案（NP）方案為目前臨床一線化療方案，但研究顯示其對晚期NSCLC患者的療效并不理想，患者常由于腫瘤的不斷轉(zhuǎn)移與增殖而導(dǎo)致治療失敗[6]。因此尋找有效的輔助治療方案成為當(dāng)前臨床研究重點(diǎn)。

目前認(rèn)為血管新生是腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移的必需條件，也是導(dǎo)致療效不佳及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素。VEGF通過在腫瘤組織中高表達(dá)并激活組織上皮信號傳導(dǎo)從而促進(jìn)血管的新生，在腫瘤血管新生過程中發(fā)揮重要作用。本研究中使用的重組人內(nèi)皮細(xì)胞抑制素是一種針對肺癌靶向治療的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）靶向藥物，研究顯示其在腫瘤患者治療中發(fā)揮抑制抑制腫瘤組織VEGF的表達(dá)及腫瘤新生血管形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，降低腫瘤組織血液灌注的作用，具有良好的應(yīng)用前景，并在與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用中可使藥物更易進(jìn)入腫瘤組織，從而與化療藥物發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[7]。

本研究中使用重組人內(nèi)皮細(xì)胞抑制素聯(lián)合NP化療與單純NP化療兩種方案治療患者， 結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組總有效率為80.95%，顯著高于對照組總有效率的42.86%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明聯(lián)合治療療效更佳。國內(nèi)一項(xiàng)針對rhES治療晚期NSCLC的研究表明，聯(lián)合治療的臨床療效顯著，能顯著降低血清CEA水平，并能延長生存期，不良反應(yīng)少，安全性高[8]。一項(xiàng)針對晚期腸癌rhES聯(lián)合化療的Meta分析顯示，聯(lián)合治療的近期療效優(yōu)于單純化療且未增加常見不良反應(yīng)[9]。丁少波等[20]研究顯示，rhES聯(lián)合化療對晚期NSCLC伴惡性胸腔積液患者臨床有效率為66.18%，顯著高于對照組的35.29%，且可顯著改善患者生活質(zhì)量，延長生存期，并具有較高的安全性[10]，與本研究結(jié)果均基本一致。

血清VEGF是對血管內(nèi)皮生長作用最強(qiáng)的生長因子，有重要的促癌作用，在包括乳腺癌、胰腺癌、NSCLC等多種實(shí)體腫瘤中發(fā)揮輔助腫瘤細(xì)胞增殖與侵襲的作用[11]。一項(xiàng)針對NSCLC治療前后VEGF水平與近期療效關(guān)系的研究顯示，治療前血清VEGF水平較低的患者相比較高水平患者療效更好，觀察VEGF動態(tài)變化有助于對患者病情及近期療效的判斷，且其水平越低療效越好[12]。CEA、CA125及TPS是臨床常用腫瘤指標(biāo)，既往多項(xiàng)研究表明聯(lián)合檢測CEA、CA125及TPS 可用于判斷多種腫瘤患者的臨床療效及檢測腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，在多種腫瘤患者化療療效的檢測中具有重要價值[13-15]。本研究中，治療后兩組患者VEGF、CEA、CA125及TPS水平較治療前均顯著降低，且治療后實(shí)驗(yàn)組水平更低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與既往研究一致[16]。本次研究還表明治療后實(shí)驗(yàn)組QOL改善例數(shù)優(yōu)于顯著對照組（P<0.05），且患者整體治療過程中耐受性良好，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），表明rhES聯(lián)合化療可顯著改善患者生活質(zhì)量，且不增加治療誘發(fā)的不良反應(yīng)，其安全性值得肯定，與既往研究一致[17，18]。部分研究還顯示rhES聯(lián)合化療不僅療效顯著，延長生存期，還可降低不良反應(yīng)的發(fā)生，減少對機(jī)體的損傷[19]。

此外由于肺癌多發(fā)生于中老年群體，腫瘤的免疫抑制效應(yīng)以及包括全身化療在內(nèi)的多種治療方法引起的器官功能下降，易造成免疫系統(tǒng)進(jìn)一步受損，導(dǎo)致肺功能下降并最終影響臨床療效，故改善患者肺功能對穩(wěn)定NSCLC患者病情具有重要意義[20]。本研究顯示，治療后兩組患者FVC%、FEV1、MVV較治療前均顯著提高，且治療組更高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明rhES聯(lián)合化療具有改善患者肺功能的重要價值。伍成德等[21]針對rhES治療晚期NSCLC患者的研究表明，聯(lián)合應(yīng)用rhES不僅臨床療效好，不良反應(yīng)輕，且能明顯改善患者肺功能和生活質(zhì)量，與本研究基本一致。

綜上所述，采用rhES聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者療效好，可顯著降低血清VEGF及相關(guān)腫瘤血清學(xué)指標(biāo)并明顯提高患者生活質(zhì)量及肺功能，且不增加不良反應(yīng)，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。但本研究亦存在不足，如未能隨訪兩組患者治療后不同時間段的生存率，因此仍需開展更深入的臨床研究。