祝雪芬 陳澤 華虞 郭勝

[摘要] 目的 探討西羅莫司治療兒童結(jié)節(jié)性硬化癥合并癲癇的療效及安全性。 方法 選取2015年5月～2018年6月于我院確診的結(jié)節(jié)性硬化癥合并癲癇患兒144例，隨機分為實驗組和對照組各72例，實驗終末最后入組106例，其中實驗組58例，對照組48例，實驗組予西羅莫司聯(lián)合抗癲癇藥物治療，對照組予常規(guī)抗癲癇藥物治療。觀察兩組治療24周、48周后的臨床療效，觀察西羅莫司的不良反應(yīng)及安全性。 結(jié)果 治療24周、48周后實驗組總有效率分別為70.69%、79.31%，腦電圖好轉(zhuǎn)率分別為72.41%、77.59%;對照組總有效率分別為33.33%、52.08%，腦電圖好轉(zhuǎn)率分別為37.50%、47.92%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。實驗組的口腔潰瘍發(fā)生率相對較高，兩組患者的其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 西羅莫司治療兒童結(jié)節(jié)性硬化癥合并癲癇具有良好的臨床療效，且安全性好，不良反應(yīng)少。

[關(guān)鍵字] 西羅莫司;兒童結(jié)節(jié)性硬化癥;癲癇;臨床療效

[中圖分類號] R725.9 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）15-0062-04

Clinical study of sirolimus in children with tuberous sclerosis complicated with epilepsy

ZHU Xuefen ? CHEN Zehua ? YU Guosheng ? LIU Zhanli

Department of Pediatrics， Hangzhou First People's Hospital， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， ?Hangzhou ? 310006， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of sirolimus in the treatment of tuberous sclerosis complicated with epilepsy in children. Methods A total of 144 children with tuberous sclerosis and epilepsy diagnosed in our hospital from May 2015 to June 2018 were randomly divided into the study group and the control group， with 72 cases in each group. At the end of the study， 106 cases were included， with 58 cases in the study group and 48 cases in the control group. The study group was given sirolimus combined with antiepileptic drugs， and the control group was given conventional antiepileptic drugs. The clinical efficacy of the two groups after 24 weeks and 48 weeks of treatment， the adverse reactions and safety of sirolimus were compared between the two groups. Results After 24 weeks and 48 weeks of treatment， the total effective rate in the study group was 70.69% and 79.31%， respectively， and the EEG improvement rates were 72.41% and 77.59%， respectively; while the total effective rate in the control group was 33.33% and 52.08%， respectively， and the EEG improvement rates were 37.50% and 47.92%， respectively， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The incidence of oral ulcers in the study group was relatively high， and there was no significant difference in the incidence of other adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Sirolimus has remarkable efficacy in treating tuberous sclerosis complicated with epilepsy in children， and has higher safety and fewer adverse reactions.

[Key words] Sirolimus; Childhood tuberous sclerosis; Epilepsy; Clinical efficacy

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種任何年齡均可發(fā)病、多個器官系統(tǒng)損害的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征。嬰幼兒和兒童期的主要臨床特征包括典型的皮膚病變、癲癇發(fā)作以及心臟、大腦、腎臟錯構(gòu)瘤等[1-2]。其中，癲癇發(fā)作是導(dǎo)致兒童嚴(yán)重腦損傷及智力障礙的主要病因之一[3]。本病的主要發(fā)病機制為TSC1或TSC2基因突變，導(dǎo)致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路功能異常[4-5]。西羅莫司作為mTOR通路的免疫抑制劑，目前用于TSC合并癲癇的治療，具有減小TSC病變結(jié)節(jié)大小，改善皮膚癥狀，減少癲癇發(fā)作等良好的臨床效果[6-8]。但目前國內(nèi)對西羅莫司治療TSC的臨床研究和經(jīng)驗不多，此外，西羅莫司在14歲以下兒童中的安全性和療效尚不明確。因此，研究西羅莫司治療兒童TSC并發(fā)癲癇的療效和安全性非常重要。本文現(xiàn)就我院兒童結(jié)節(jié)性硬化癥診治中心2015～2018年確診的106例兒童TSC患者的對比研究分析如下，以期評價西羅莫司治療兒童TSC并發(fā)癲癇的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月～2018年6月于我院兒童結(jié)節(jié)性硬化癥診治中心確診TSC合并癲癇患者144例，按隨機數(shù)字表法隨機分為實驗組和對照組各72例，試驗終末脫落及剔除38例，最終隨訪至48周的患者106例，其中男68例，女38例。其中實驗組58例，男37例，女21例，年齡2月～13歲，中位數(shù)年齡5歲4月，TSC1基因突變 20例，TSC2基因突變 38例。對照組48例，男31例，女17例，年齡2月～13歲，中位數(shù)年齡5歲4月，TSC1基因突變18例，TSC2基因突變30例。兩組研究對象在性別、年齡等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)符合亞太TSC管理指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];癲癇發(fā)作分類按照1989年ILAE的癲癇和癲癇綜合征分類進(jìn)行癲癇分類。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全、造血系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病或嚴(yán)重感染性疾病患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 病史采集 ?由我院小兒神經(jīng)內(nèi)科TSC專病醫(yī)師向家屬或法定監(jiān)護(hù)人采集患者的詳細(xì)信息，認(rèn)真填寫TSC疾病情況調(diào)查表，包括患者姓名，性別，年齡，現(xiàn)病史，既往史，家族史，發(fā)育情況，癲癇發(fā)作類型及癲癇發(fā)作次數(shù)，服用抗癲癇藥物的名稱及劑量。

1.2.2 治療方法 ?依據(jù)亞太TSC管理指南[9]，試驗開始前對所有患者進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、腦電圖（視頻或動態(tài)）、頭顱CT或MRI、腹部B超、心臟超聲、眼底檢查、胸部X線片以及精神運動發(fā)育評估等檢查。實驗組在常規(guī)抗癲癇藥物基礎(chǔ)上加用西羅莫司膠囊（國藥準(zhǔn)字H20100079，商品名：宜欣可，規(guī)格0.5 mg×20粒/盒，華北制藥股份有限公司）口服，起始劑量為1 mg/（m2·d），每日1次，定期監(jiān)測血藥濃度，逐步增至血藥濃度5～10 ng/mL。對照組予常規(guī)抗癲癇藥物治療，其中，局灶性發(fā)作以及局灶性繼發(fā)全面性強直-陣攣首選奧卡西平和卡馬西平，全面性發(fā)作首選丙戊酸鈉和拉莫三嗪，嬰兒痙攣首選促腎上腺皮質(zhì)激素和氨己烯酸。西羅莫司應(yīng)用前經(jīng)患者家屬或法定監(jiān)護(hù)人同意，并簽訂西羅莫司治療同意書。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療開始前、治療24周、治療48周，詳細(xì)記錄隨訪間癲癇發(fā)作次數(shù)并觀察記錄藥物的不良反應(yīng)及毒副作用，依據(jù)指南要求定期復(fù)查患者的血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、西羅莫司血藥濃度、腦電圖（動態(tài)或視頻）、頭顱CT或MRI、腹部B超、眼底檢查、胸片、精神運動發(fā)育情況。

1.4 療效評價

綜合患者TSC臨床表現(xiàn)改善情況和癲癇治療效果進(jìn)行整體評價，評價標(biāo)準(zhǔn)如下[10]：顯效，即癲癇癥狀基本消失，癲癇發(fā)作頻率減少≥75%，腦電圖復(fù)查恢復(fù)正常，皮膚病損恢復(fù)正常;有效，即癲癇癥狀得到有效控制，癲癇發(fā)作頻率減少≥50%，腦電圖異常放電明顯減少，皮膚狀況得到改善;無效，皮膚病損無變化癲癇日發(fā)作次數(shù)增加，癲癇發(fā)作頻率增加>50%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料用構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

治療24周、48周后實驗組總有效率均高于對照組，實驗組臨床療效高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者腦電圖改善情況比較

治療24周、48周時，實驗組腦電圖改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)和安全性比較

本研究隨訪周期內(nèi)，實驗組58例患者中，4例（6.90%）出現(xiàn)一過性谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，2周后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常，7例（12.07%）出現(xiàn)急性上呼吸道感染，10例（17.24%）出現(xiàn)口腔潰瘍。對照組48例患兒中，3例（6.25%）出現(xiàn)一過性谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，2周后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常，5例（10.42%）患兒出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，6例（12.50%）患者出現(xiàn)乏力。兩組患兒在治療隨訪期間，血常規(guī)、肝功能、血脂及電解質(zhì)均無明顯異常，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果提示，在合理的治療劑量內(nèi)，TSC患兒服用西羅莫司具有良好的安全性和耐受性。

3 討論

結(jié)節(jié)性硬化癥是一種嬰幼兒時期起病的累及多系統(tǒng)的神經(jīng)皮膚綜合征罕見病，其神經(jīng)系統(tǒng)突出臨床表現(xiàn)包括癲癇、認(rèn)知損害及孤獨癥譜系疾病[11]。由于本病早期癥狀不典型，不易識別，易漏診和誤診，如長期得不到有效治療和干預(yù)，后期可導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)心理損害及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，加重了患兒及家庭的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)[12-13]。因此，早期識別結(jié)節(jié)性硬化癥的臨床特征，發(fā)病早期給予合理治療和干預(yù)有助于改善TSC患者的臨床癥狀，改善患者預(yù)后，降低神經(jīng)系統(tǒng)損害和致殘率。

結(jié)節(jié)性硬化癥發(fā)病率約為1/6000～1/10000活產(chǎn)嬰兒[2，7，14]。目前研究證實，TSC致病基因包括TSC1基因和TSC2基因。正常生理情況下，TSC1基因編碼錯構(gòu)瘤蛋白（hamartin），TSC2基因編碼馬鈴薯蛋白（tuberin），二者形成Hamartin/tuberin復(fù)合物，對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用，參與細(xì)胞的生長、增殖、分化的調(diào)控，該復(fù)合物也是機體腫瘤生長調(diào)控的重要靶點[11，12]。此外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，mTOR信號通路可調(diào)控神經(jīng)元發(fā)育及突觸可塑性，影響學(xué)習(xí)和記憶的形成，mTOR可通過促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，參與應(yīng)激性腦損傷后新的神經(jīng)的修復(fù)。病理狀態(tài)下，TSC1/TSC2基因發(fā)生突變，其編碼的蛋白功能異?；蚝铣烧系K，上述復(fù)合物解離，對mTOR通路的負(fù)向調(diào)節(jié)功能喪失，mTOR通路激活，最終導(dǎo)致TSC患者多個臟器細(xì)胞異常增生而產(chǎn)生錯構(gòu)瘤[15]。

此外，目前的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)性硬化癥患者癲癇的患病率高達(dá)60%～70%，這與本文中心前期的研究結(jié)果基本一致[6，11，16]。目前認(rèn)為TSC1/TSC2基因突變，可導(dǎo)致mTOR通路過度活化，大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸攝取異常、GABA能中間神經(jīng)元破壞、神經(jīng)元移行障礙、神經(jīng)元樹突分支異常，最終導(dǎo)致神經(jīng)元興奮-抑制失衡，癲癇甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生[16]。此外，mTOR信號通路異常激活，大腦局灶性皮質(zhì)發(fā)育異常亦是導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥合并難治性癲癇的發(fā)病原因[17-18]。

西羅莫司為mTOR通路特異性抑制劑，是從吸水性鏈霉菌提取到的一種大環(huán)內(nèi)酯類化合物，具有抗真菌和免疫抑制作用，近年來其良好的抗腫瘤和抗癲癇的作用也逐步受到重視。目前的研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司治療結(jié)節(jié)性硬化癥合并癲癇具有較好的療效[14]，西羅莫司作為mTOR通路抑制劑，可通過抑制大腦神經(jīng)元凋亡、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、苔蘚樣纖維出芽和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體過度表達(dá)、抗炎效應(yīng)等多種機制而發(fā)揮抗癲癇效應(yīng)[18-20]。

目前的研究表明，西羅莫司可明顯緩解和改善TSC 患者的臨床癥狀，這將極大地改善這一難治性罕見病的臨床效果和遠(yuǎn)期預(yù)后[21-23]。但由于西羅莫司用于 TSC的治療窗狹窄，且該藥在兒童體內(nèi)代謝過程存在較大的個體差異，導(dǎo)致相同劑量下血藥濃度或藥-時曲線下面積變異波動過大，從而可能造成臨床療效不佳或毒副反應(yīng)加大[22]。目前國內(nèi)對西羅莫司在兒童結(jié)節(jié)性硬化癥合并癲癇治療長期的臨床療效和安全性研究尚少。因此，積極開展西羅莫司治療兒童TSC合并癲癇的藥物療效和安全性研究尤為必要。Wataya-Kaneda等[24]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，TSC患者給予西羅莫司口服和軟膏外涂皮膚病損處，可以明顯縮小TSC面部血管纖維瘤和縮小皮膚病變大小，本試驗也發(fā)現(xiàn)，部分患者皮膚病損改善非常明顯，而大部分TSC患者顱腦內(nèi)皮層下結(jié)節(jié)和室管膜下結(jié)節(jié)治療前后對比病灶變化均明顯縮小，此結(jié)果與國外的研究結(jié)果基本一致[20]。國內(nèi)有研究者等[19]通過對52例TSC患者合并癲癇的西羅莫司治療隨訪研究證實，西羅莫司可以明顯減少TSC患者的癲癇發(fā)作頻率，隨訪48周時的總有效率為74.19%，本研究的實驗結(jié)果與其基本一致。此外，本研究中實驗組西羅莫司血藥濃度維持在5～10 ng/mL，大部分TSC患者的癲癇發(fā)作可得到良好的控制，少部分患者血藥濃度維持在10～18 ng/ mL，方能獲得良好的癲癇無發(fā)作率，隨訪無明顯肝腎功能、血電解質(zhì)的不良反應(yīng)，提示兒童TSC患者用藥時要重視西羅莫司用藥劑量的個體化。

綜上所述，西羅莫司治療兒童結(jié)節(jié)性硬化癥合并癲癇具有良好的療效和安全性，總有效率明顯高于對照組，可以顯著減低癲癇發(fā)作率，要密切關(guān)注兒童TSC患者用藥的個體化。

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（收稿日期：2020-02-25）