顧方韻，侯麗輝，夏小焱，孫淼，李妍，郝松莉

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌失調(diào)性疾病，其發(fā)病原因尚未明確，癥狀和體征具有高度異質(zhì)性，影響女性生殖、內(nèi)分泌、代謝和心理等多方面健康狀態(tài)[1]。月經(jīng)紊亂、肥胖、多毛、痤瘡、不孕均為PCOS的常見臨床表現(xiàn)。PCOS早在20世紀(jì)30年代即被發(fā)現(xiàn)，但對于其與睡眠障礙之間關(guān)系的認(rèn)識相對較晚。通過對PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行搜索發(fā)現(xiàn)，關(guān)于這一主題的研究大多數(shù)是在2005年以后發(fā)表的，而且研究的內(nèi)容較少，結(jié)果存在一定差異。研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者更常抱怨睡眠質(zhì)量較差[2]，睡眠本身是內(nèi)分泌功能的重要調(diào)節(jié)因子，而內(nèi)分泌系統(tǒng)在調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期中同樣起著重要作用[3]，PCOS作為內(nèi)分泌紊亂性疾病與睡眠之間可能存在著復(fù)雜的相互關(guān)系。因此，本研究對睡眠障礙與PCOS的相關(guān)性進(jìn)行Meta分析，以期為PCOS的病因探索及其預(yù)防治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的睡眠障礙與PCOS相關(guān)性的病例-對照研究。

1.1.2 研究對象 病例組為臨床診斷為PCOS的患者，對照組為月經(jīng)周期正常的健康女性或因其他原因來醫(yī)院就診的女性患者。

1.1.3 暴露因素 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）量表及睡眠障礙發(fā)生率（PSQI總分＞5分為存在睡眠障礙[4]）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) PCOS與PSQI評分及睡眠障礙發(fā)生率的相關(guān)性。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（如果包含同一人群的研究被重復(fù)發(fā)表，則選擇最新發(fā)表或樣本量大的研究）；②無法獲取全文的文獻(xiàn)；③研究質(zhì)量差、信息少或數(shù)據(jù)不完整、結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)；④非中、英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于睡眠障礙與PCOS的病例-對照研究，檢索時(shí)限為建庫至2020年1月1日。追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取文獻(xiàn)。檢索采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。英文檢索詞包括：polycystic ovary syndrome、PCOS、stein-leventhal Syndrome、Sclerocystic Ovarian Degeneration、Sleep、Sleep Disorder、Sleep Wake Disorders、Sleep disturbance、Short Sleeper Syndrome、Long Sleeper Syndrome；中文檢索詞包括：多囊卵巢綜合征、多囊卵巢綜合癥、多囊卵巢、Stein-Leventhal綜合征、睡眠、睡眠障礙、睡眠異常、睡眠情況、睡眠紊亂、失眠、嗜睡。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位評價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，交叉核對后若遇分歧則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究實(shí)施國家及地區(qū)、患者類型、PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)、對照來源；②研究對象的基本特征，包括年齡和例數(shù)等；③結(jié)局指標(biāo)，PSQI評分及睡眠障礙發(fā)生人數(shù)等；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的相關(guān)信息。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 因納入研究均為病例-對照研究，所以采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS），由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評估，如意見不統(tǒng)一時(shí)討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel軟件提取和記錄文獻(xiàn)資料，采用Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析。定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）為效應(yīng)指標(biāo)；定性資料采用比值比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)指標(biāo)，并計(jì)算其95%CI。通過卡方檢驗(yàn)確定研究間是否存在異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間無異質(zhì)性（I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型；若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Egger′s檢驗(yàn)判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)609篇，經(jīng)過剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要等逐層篩選后，最終納入8個(gè)病例-對照研究，共計(jì)3 406例研究對象，其中包括1 735例PCOS患者和1 671例對照者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 納入研究的8篇文獻(xiàn)[5-12]的主要特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見表1。6項(xiàng)研究[5-8,10-11]采用單一指標(biāo)評價(jià)睡眠質(zhì)量，其中4項(xiàng)[5-8]選擇PSQI評分，2項(xiàng)[10-11]選擇睡眠障礙發(fā)生率；2項(xiàng)研究[9,12]同時(shí)采用PSQI評分及睡眠障礙發(fā)生率進(jìn)行評價(jià)。除1項(xiàng)研究[5]未明確PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)外，其余研究全部采用鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究納入的文獻(xiàn)NOS評分均≥5分，但除陳美芳[5]外，所有研究均未采取盲法調(diào)查，可能會夸大暴露因素與結(jié)局的相關(guān)性。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 PSQI評分與PCOS相關(guān)性 共納入6項(xiàng)研究[5-9,12]，包含研究對象3 129例，納入研究之間存在較大異質(zhì)性（I2=99.5%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，PCOS組PSQI睡眠評分高于對照組（WMD=2.89，95%CI：0.13～5.64，P=0.040）。見圖2。

2.3.2 睡眠障礙發(fā)生率與PCOS相關(guān)性 共納入4項(xiàng)研究[9-12]，包含研究對象606例，納入研究之間存在較大異質(zhì)性（I2=75.1%，P=0.007），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，PCOS組睡眠障礙發(fā)生率高于對照組（OR=2.26，95%CI：1.02～4.97，P=0.044）。見圖3。

2.4 發(fā)表偏倚 采用Egger′s檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，結(jié)果顯示PSQI評分與PCOS相關(guān)性可能存在發(fā)表偏倚（P＜0.05），而睡眠障礙發(fā)生率與PCOS相關(guān)性無明顯發(fā)表偏倚（P＞0.05），見表2。但兩項(xiàng)Meta分析納入研究均＜10項(xiàng)，發(fā)表偏倚檢驗(yàn)效能較低。

表1 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果

圖2 PSQI評分與PCOS相關(guān)性的森林圖

圖3 睡眠障礙發(fā)生率與PCOS相關(guān)性的森林圖

表2 發(fā)表偏倚分析

3 討論

PCOS是一種影響女性生殖、代謝和心理健康的復(fù)雜內(nèi)分泌疾病，現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為PCOS會影響女性一生的代謝狀況[13]。臨床研究已表明，與未患PCOS的女性相比，PCOS女性更容易出現(xiàn)睡眠障礙，但研究多集中在阻塞性睡眠呼吸暫停，對主觀睡眠質(zhì)量和日間嗜睡等方面研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)，從PSQI評分和睡眠障礙發(fā)生率兩個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)，PCOS組患者均具有更嚴(yán)重的睡眠問題，包括睡眠時(shí)間的改變、睡眠開始的延遲、難以保持睡眠或早醒。睡眠障礙和紊亂會對白天的情緒、認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)功能等多方面產(chǎn)生影響，因此睡眠障礙是一個(gè)嚴(yán)重的健康問題。目前評價(jià)睡眠質(zhì)量有多種途徑，包括多導(dǎo)睡眠監(jiān)測等客觀監(jiān)測手段以及多種主觀問卷量表，如PSQI、柏林問卷、Epworth嗜睡量表、詹金斯問卷等。通過對文獻(xiàn)的整理分析，發(fā)現(xiàn)使用PSQI評分的文章更多，且該量表具有良好的信度和效度[14]，因此本研究最終選取PSQI評分做為結(jié)局指標(biāo)。當(dāng)然，使用其他量表的研究也同樣發(fā)現(xiàn)PCOS患者較對照組睡眠障礙發(fā)生率更高[15]。

部分研究簡單地把PCOS患者睡眠障礙的原因歸結(jié)為患有PCOS的女性存在超重或肥胖，但這只是她們睡眠問題的部分原因，因?yàn)樵趯w質(zhì)量指數(shù)進(jìn)行調(diào)整后，這種相關(guān)性仍然存在[16]，體質(zhì)量正常的PCOS患者也會出現(xiàn)睡眠問題。目前認(rèn)為PCOS與睡眠障礙相關(guān)的途徑有以下幾種，并且可能是雙向的：①胰島素抵抗是PCOS一個(gè)重要的病理特征，研究表明睡眠障礙會加劇胰島素抵抗[17]，且胰島素增加了交感神經(jīng)的傳出，這可能反過來影響睡眠結(jié)構(gòu)，增加睡眠呼吸障礙和白天嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)[18]。②皮質(zhì)醇和褪黑素分泌的變化可能反映了下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能的改變[19-20]，任何水平上的HPA軸功能障礙都會影響睡眠。③心理因素也可能起到重要作用，長期的月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕等問題對PCOS患者造成的痛苦所引起的焦慮、抑郁和緊張都會影響其睡眠質(zhì)量[21]。而且，睡眠障礙也可以影響生育能力，臨床上可以觀察到這類人群具有低妊娠率、高流產(chǎn)率、低出生體質(zhì)量兒等[22]。④吸煙、酗酒和缺乏體育活動(dòng)在PCOS女性中也很常見，不良的生活習(xí)慣會導(dǎo)致睡眠障礙[23-24]，而體育鍛煉則可改善睡眠質(zhì)量[25-26]。

越來越多的證據(jù)表明PCOS和睡眠障礙之間存在復(fù)雜且可能是雙向的聯(lián)系，睡眠障礙對PCOS患者健康的具體影響尚不清楚，但有理由認(rèn)為PCOS患者的近期生活質(zhì)量和長期健康可能受益于睡眠障礙的診斷和管理。

本研究的局限性：①本研究僅納入中、英文文獻(xiàn)，可能存在一定的選擇性偏倚；②納入研究均為病例-對照研究，論證因果關(guān)系的強(qiáng)度較弱，總體循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別較低；③納入的研究數(shù)量少，導(dǎo)致結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚；④異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各研究間存在明顯異質(zhì)性，即使按地區(qū)、對照組來源進(jìn)行亞組分析仍不能消除異質(zhì)性。對文章進(jìn)行分析后，認(rèn)為與PCOS組及對照組人群選擇有極大關(guān)系，PCOS患者人群本身存在很大的異質(zhì)性，且無論對于PCOS組或?qū)φ战M，是否合并不孕、是否進(jìn)行促排卵治療中、有無其他并發(fā)癥/合并癥都會對結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生巨大影響。由于研究數(shù)量限制無法全部進(jìn)行亞組分析，影響了結(jié)果的可靠性。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，睡眠障礙與PCOS有一定相關(guān)性。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待更多大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。