張征

糖尿病已經(jīng)成為嚴重危害人類健康的主要疾病，其早期癥狀輕微，甚至可能沒有任何癥狀，很多人因此放松了警惕，對高血糖不以為然。殊不知，糖尿病是典型的“口蜜腹劍”，這把“軟刀子”會引起人體多種器官損傷，導(dǎo)致失明、腎衰竭、截肢、心臟病和中風(fēng)等并發(fā)癥，給患者生命帶來嚴重威脅。

在糖尿病的眾多慢性并發(fā)癥中，糖尿病性心血管并發(fā)癥危害尤甚，又被稱為“糖心病”，這是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的頭號殺手。那有沒有辦法讓糖尿病不再傷“心”呢？要回答這個問題，還得從幾十年前說起。

從片面降糖到關(guān)注心血管結(jié)局

讓我們先把日歷翻回到上世紀中葉。當時的糖尿病專家們正為一個問題爭論得面紅耳赤：降糖治療究竟能不能預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生？這場爭論曠日持久，分屬不同陣營的兩派科學(xué)家們都提出了各自的理論、證據(jù)，卻誰也不能說服誰。為此科學(xué)家們陸續(xù)開展了一系列前瞻性醫(yī)學(xué)研究，這就是我們現(xiàn)在所熟知的“循證醫(yī)學(xué)證據(jù)”。

一直到上世紀80年代前后，兩項納入數(shù)千人、歷時十余年的大型研究才終于完成，這是糖尿病研究歷史上的里程碑事件。它們回答了糖尿病治療領(lǐng)域最核心的問題，證明控制血糖能夠改善糖尿病的預(yù)后，讓各種并發(fā)癥的發(fā)生率顯著下降，從而結(jié)束了這場長達數(shù)十年的世紀之辯，更讓廣大醫(yī)生和糖尿病患者看到了曙光，堅定了繼續(xù)降糖治療的信心。仿佛一片混沌之中，終于有了光。

想要讓糖尿病患者擁有一個健康的未來，避免“糖心病”等并發(fā)癥的發(fā)生，似乎只要把血糖控制好就行了，并且“越正常越好”。醫(yī)生們普遍這樣認為、也一直朝著這個方向去努力?？墒鞘屡c愿違，問題并沒有得到圓滿解決，當歷史時針走到2008年，糖尿病的世界里突然再度疑云重重。

先是此前一年，有著名醫(yī)學(xué)雜志刊文指出降糖藥物羅格列酮可能導(dǎo)致“糖心病”風(fēng)險的增加。

羅格列酮的問題在糖尿病治療領(lǐng)域掀起不小的風(fēng)波，但人們沒有想到，這竟然只是一道序幕。接下來的不久，令人大跌眼鏡的研究結(jié)果相繼出爐，經(jīng)典研究的部分結(jié)論遭到質(zhì)疑。就在2008年，有連續(xù)多個大型臨床研究都發(fā)現(xiàn)降糖治療并不能改善糖尿病患者的“糖心病”發(fā)生風(fēng)險。在其中一項研究中，接受強化降糖治療的患者甚至出現(xiàn)了更高的心血管疾病死亡率，研究被迫提前終止?；剡^頭來重新審視之前的經(jīng)典研究，人們也意識到它們只能證明降糖治療能夠減少糖尿病患者發(fā)生腎臟、眼底等微血管疾病的風(fēng)險，而對心、腦等大血管并發(fā)癥并無顯著改善。

仿佛一聲驚雷，糖尿病患者的心血管安全再度成為人們關(guān)注的焦點。如果降糖不能帶來保護心臟的效益，那么治療的價值和意義一定大打折扣。

好在，科學(xué)認知并不是簡單的否定和再否定，而是一直呈螺旋型上升演進。經(jīng)過更為全面的分析，人們終于認識到，如果追求過于嚴格的降糖目標，特別是使用傳統(tǒng)降糖藥物，會不可避免地導(dǎo)致低血糖、體重增加等情況的發(fā)生，可能給患者帶來更高的“糖心病”風(fēng)險。因此，降糖治療必須權(quán)衡利弊，不能片面地追求“正?！保皇恰霸诨颊吣褪艿那疤嵯?，血糖越低越好”；而是要根據(jù)每位患者的不同特點，充分考慮“糖心病”風(fēng)險，制定精細化的血糖分層管理目標和個性化的藥物降糖策略。糖尿病治療從此邁入了個體化治療、尤其關(guān)注心血管結(jié)局的“心”時代。

心血管病高危者需制定個性化降糖方案

聊完這段歷史公案，大家也許并不滿意：說了這么多，究竟應(yīng)該怎樣選擇降糖藥物呢？

早在糖尿病認知的“混沌”時代，人們就已經(jīng)注意到有些藥物（比如已被淘汰的磺脲類降糖藥D860）可能會增加糖尿病患者的心血管病死率。這一度對糖尿病治療產(chǎn)生重大誤導(dǎo)。在這樣的背景下，經(jīng)典降糖老藥二甲雙胍進入人們的視野，它在一系列研究中表現(xiàn)不俗，曾一度被認為是唯一可能降低心腦血管并發(fā)癥風(fēng)險的降糖藥。但在此后更多的研究中，二甲雙胍的心血管保護作用并沒有得到更為廣泛的重復(fù)驗證。

傳統(tǒng)降糖藥物在心血管安全性方面乏善可陳。特別是在羅格列酮事件發(fā)生后，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）甚至提高了行業(yè)標準，要求針對降糖藥物的心血管安全性開展研究，確保新型降糖藥不會導(dǎo)致心血管風(fēng)險的明顯升高。

起初，人們對FDA的要求并不抱有太高期望。畢竟，降糖藥物的本職工作是降糖，在心血管安全性方面不求有功、但求無過。但后來得到的一系列研究結(jié)果，簡直讓人喜出望外。2015年，糖尿病治療歷史上第一個明確證明能夠降低心血管風(fēng)險的藥物研究結(jié)果新鮮出爐。這種叫做鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑的新型藥物，能夠促進葡萄糖經(jīng)腎臟排泄，通過“排糖”實現(xiàn)“降糖”。迄今為止，已經(jīng)有3種SGLT-2抑制劑類藥物在心血管安全性研究中取得獲益結(jié)論。對于合并心血管疾病和高風(fēng)險的2型糖尿病患者，SGLT-2抑制劑被推薦為一線治療藥物。

取得類似好成績的另一類藥物是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，這類藥物還具有能顯著降低體重的突出優(yōu)點，也成為“糖心病”患者的優(yōu)先選擇。

制定個性化降糖方案，在用藥選擇上關(guān)注心血管結(jié)局，這不僅是糖尿病治療理念的迭代升級，更關(guān)乎到每位糖尿病患者的切身安全。希望廣大糖友們都能夠遠離“糖心病”，收獲安心。

>>鏈接 SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑的選用

SGLT-2抑制劑為口服類降糖藥物，臨床常用的有達格列凈、恩格列凈和卡格列凈，其降糖作用呈血糖水平依賴性，單獨使用時不增加或極少致低血糖風(fēng)險，并能增加水鈉和尿酸的排出，減少內(nèi)臟脂肪，減輕體重和降低血壓，還可降低血容量、提高射血分數(shù)、增加心臟能量底物（酮體、游離脂肪酸）。SGLT-2抑制劑對合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管高風(fēng)險因素的2型糖尿病，有明確的改善心血管結(jié)局的作用，其中對心力衰竭的改善尤為突出，同時對腎臟有保護作用。

GLP-1受體激動劑主要是注射類降糖藥物，如利拉魯肽、司美魯肽、度拉糖肽，其中司美魯肽有口服制劑。此類降糖藥以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌及抑制胰高糖素分泌，并可延緩胃排空、抑制食欲中樞減少進食量，同時可有效降低空腹和餐后血糖，降低體重、血壓、甘油三酯。GLP-1受體激動劑更適于胰島素抵抗者、腹型肥胖的糖尿病患者，對2型糖尿病合并ASCVD或危險因素者，能延緩心血管疾病和腎臟疾病的進展，保護心腦血管及腎臟。