劉馮 秦小虎 肖丁華

摘要：目的? 探討不同誘導方案治療急性早幼粒細胞白血病患者的近期療效、遠期預(yù)后及不良反應(yīng)的差異。方法? 選擇2013年1月～2016年12月我院收治的30例急性早幼粒細胞白血病初診患者，按照不同誘導方案分為砷劑組與化療組，各15例，砷劑組予以全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合亞砷酸治療，化療組以ATRA+化療，比較兩組近期療效、遠期預(yù)后及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果? 兩組完全緩解率（CR）、達到CR所需時間、早期復發(fā)率及早期死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組生存時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;砷劑組1年、3年總生存率、無進展生存率均高于化療組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;化療組重度骨髓抑制發(fā)生率為86.67%，低于砷劑組的93.33%，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論? ATRA加亞砷酸或ATRA加化療均可用于初診急性早幼粒細胞白血病的治療，不影響患者的近期療效、遠期預(yù)后及不良反應(yīng)，在普通三甲醫(yī)院目前普遍嚴格控制用藥的情形下，兩種方案可以互相作為替換藥物，不會因為藥物供應(yīng)缺乏影響正常臨床診療活動。

關(guān)鍵詞：全反式維甲酸;亞砷酸;化療;急性早幼粒細胞白血病

Abstract：Objective? To explore the difference in short-term efficacy， long-term prognosis and adverse reactions of different induction regimens in the treatment of patients with acute promyelocytic leukemia. Methods? Selected 30 newly diagnosed patients with acute promyelocytic leukemia admitted to our hospital from January 2013 to December 2016， according to different induction schemes， they were divided into arsenic group and chemotherapy group， with 15 cases in each group， the arsenic group was treated with all-trans retinoic acid （ATRA） combined with arsenious acid， the chemotherapy group used ATRA + chemotherapy， compare the short-term efficacy， long-term prognosis and adverse reactions of the two groups. Results? There was no statistically significant difference in complete remission rate （CR）， time to reach CR， early relapse rate and early mortality between the two groups （P>0.05）; there was no significant difference in survival time between the two groups （P>0.05）; The 1-year， 3-year overall survival and progression-free survival of the arsenic group were higher than those of the chemotherapy group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）; the incidence of severe bone marrow suppression in the chemotherapy group was 86.67%， lower than that of arsenic 93.33% of the drug group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion? ATRA plus arsenate or ATRA plus chemotherapy can be used in the first diagnosis of acute promyelocytic leukemia， without affecting the patient's short-term efficacy， long-term prognosis and adverse reactions. In the case of the general third-class hospitals， the current strict control of medication， the two options can be used as replacement drugs， not because of lack of drug supply to affect normal clinical activities.

Key words：All-trans retinoic acid;Arsenious acid;Chemotherapy;Acute promyelocytic leukemia

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一種特殊類型的急性白血病。20世紀80年代我國首先將全反式維甲酸（ATRA）與亞砷酸（ATO）應(yīng)用于APL患者的治療，目前已取得顯著的療效，目前研究主要集中于將ATRA與亞砷酸聯(lián)合用于APL的治療[1，2]。ATRA加化療是傳統(tǒng)的有效誘導治療方式，但存在感染、出血等嚴重骨髓抑制等并發(fā)癥，而ATRA聯(lián)合亞砷酸作為靶向治療可有效減少嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。本研究選擇我院收治的APL患者展開研究，旨在比較ATRA+亞砷酸、ATRA+化療兩大經(jīng)典方案在APL患者誘導階段的效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇2013年1月～2016年12月桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科收治的初治APL患者30例，男性13例，女性17例，年齡15～74歲，中位發(fā)病年齡38.5歲。納入標準：①綜合臨床、骨髓形態(tài)學、骨髓組織病理、細胞遺傳學、分子生物學等檢查符合《血液病診斷及療效標準》中APL的診斷標準;②年齡≥14歲。排除標準：合并其它惡性腫瘤的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會研究通過后實施，已獲得所有患者或監(jiān)護人的知情同意。依據(jù)不同誘導方案分為砷劑組與化療組，各15例。砷劑組中男4例，女11例;年齡15～47歲，平均年齡（34.67±12.21）歲;危險度分層：高危4例、中危4例、低危5例。化療組中男9例，女6例;年齡16～74歲，平均年齡（38.40±14.06）歲;危險度分層：高危3例、中危7例、低危5例。兩組性別、年齡及危險度分層比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法? 誘導治療：①砷劑組：ATRA（山東良福集團制藥有限公司，國藥準字號H20083494，規(guī)格：10 mg/片）口服25～45 mg/（m2·d），治療28～40 d，亞砷酸靜脈注射（黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)股份有限公司，國藥準字號H19990191，規(guī)格：10 mg∶10 ml）10 mg/d，治療28 d。根據(jù)治療過程中白細胞數(shù)量變化適量加用化療藥。②化療組：ATRA口服25～45 mg/（m2·d），治療28～40 d，在ATRA應(yīng)用第4天開始化療，柔紅霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字號H33020925，規(guī)格：20 mg/支）25～45 mg/（m2·d），治療3 d，阿糖胞苷（Pharmacia Italia S.p.A，進口藥品注冊證號H20040723，規(guī)格：0.1 g/支）150 mg/（m2·d），連用7 d。緩解后治療：參照中華人民共和國衛(wèi)生部急性早幼粒細胞白血病臨床路徑執(zhí)行。

1.3觀察指標? 比較兩組近期療效、遠期預(yù)后及不良反應(yīng)發(fā)生情況，近期療效包括完全緩解（CR）率、達到CR所需時間、早期復發(fā)及死亡率;遠期預(yù)后包括生存時間、1年、3年總生存期、無進展生存期;不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)評估標準（CT-CAE）[5]評定患者的血液學不良反應(yīng)（骨髓抑制）及其他非血液學相關(guān)毒性（心肺肝腎等臟器功能損害）等不良反應(yīng)。

1.4評定標準? 參照《血液病診斷及療效標準》：CR：①臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，生活接近正常或正常;②血象：外周血白細胞分類中無白血病細胞，血紅蛋白≥100 g/L（男），90 g/L（女），中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L。③骨髓象：原粒細胞+早幼粒細胞≤5%。復發(fā)：經(jīng)治療獲CR后出現(xiàn)下列之一者：①骨髓原粒細胞+早幼粒細胞>5%且≤20%，經(jīng)過有效地抗白血病治療1個療程仍未能達到骨髓象CR標準者;②骨髓原粒細胞>20%者;③骨髓外白血病細胞浸潤。早期復發(fā)：第1次CR后6個月內(nèi)達到復發(fā)標準者。

1.5統(tǒng)計學分析? 實驗數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件包進行分析，計量資料采用（x±s）表示，組間比較行t檢驗;計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行？字2檢驗;生存分析應(yīng)用Log-rank檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組近期療效比較? 兩組CR率、達到CR所需時間、早期復發(fā)率及死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2兩組遠期預(yù)后比較

2.2.1兩組生存曲線比較? ? 截止2019年12月31日，隨訪時間4.2～113.7個月，中位隨訪時間69.96個月;應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制兩組的生存曲線，經(jīng)Log-rank檢驗顯示，兩組生存時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（？字2=2.071，P=0.150），見圖1。

2.2.2兩組生存指標比較? 砷劑組1年、3年總生存率和無進展生存率均為100.00%（15/15），化療組1年、3年總生存率和無進展生存率均為86.67%（13/15），組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.3兩組不良反應(yīng)比較? 誘導階段化療組出現(xiàn)2例中度骨髓抑制、13例重度骨髓抑制;砷劑組1例中度骨髓抑制、14例重度骨髓抑制。砷劑組出現(xiàn)輕度分化綜合癥6例，5例表現(xiàn)為胸悶、發(fā)熱、白細胞迅速增高，1例體重增加伴雙下肢輕度水腫，皆予以地塞米松及呋塞米后癥狀迅速緩解消失而無復發(fā);兩組未發(fā)現(xiàn)嚴重的非血液學相關(guān)毒性?；熃M重度骨髓抑制發(fā)生率為86.67%（13/15），砷劑組重度骨髓抑制發(fā)生率為93.33%（14/15），砷劑組重度骨髓抑制發(fā)生率高于化療組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3討論

現(xiàn)有研究顯示，ATRA單藥治療APL的CR率、達到CR所需時間、早期死亡率、復發(fā)率、1年、2年和3年總生存率、PML-RARα融合基因轉(zhuǎn)陰率、血漿、血小板用量及不良反應(yīng)等多項指標均不如ATRA聯(lián)合亞砷酸[3]，因此本研究未進行ATRA聯(lián)合亞砷酸同單用ATRA進行比較。國內(nèi)已經(jīng)有研究嘗試在ATRA聯(lián)合亞砷酸方案基礎(chǔ)上再聯(lián)合其它化療方案，雖然同單純化療[4]、ATRA聯(lián)合化療[5]或ATRA聯(lián)合亞砷酸[6]等方案比較有長期生存率及不良反應(yīng)小的優(yōu)勢，但該結(jié)論仍待進一步證實。有報道顯示，在ATRA聯(lián)合亞砷酸的基礎(chǔ)上聯(lián)合不同化療藥物的效果比較，其中聯(lián)合高三尖杉醋堿可能具有一定的優(yōu)勢[7]，但上述方案均比較復雜，導致其實用性較弱何患者耐受性較差等不足。因此，對ATRA聯(lián)合亞砷酸與ATRA聯(lián)合化療兩大傳統(tǒng)方案的研究仍是目前的熱點探索方向，歐洲有學者針對近年當?shù)卮髽颖镜腁PL兒童用藥報道[8]?；诖?，本研究從國內(nèi)普通地市級醫(yī)院醫(yī)療條件的角度出發(fā)，基于現(xiàn)實意義比較兩種方案的治療效果，探討是否存在替代治療方案。

近年國內(nèi)關(guān)于砷劑的口服型同靜脈注射型比較的研究發(fā)現(xiàn)，在改善患者凝血功能方面口服型砷劑未見劣勢，包括非高危和高危APL患者[9]。國外類似研究采用口服亞砷酸[10]與國內(nèi)研究采用雄黃青黛片不一樣，口服劑型配方不如靜脈注射型統(tǒng)一，并且藥代動力學的個體差異和首關(guān)效應(yīng)導致口服型砷劑始終不如靜脈注射型砷劑確保獲得明顯而穩(wěn)定的療效，口服型砷劑突出的便利優(yōu)勢難以體現(xiàn)。雖然有研究另辟蹊徑，引入納米技術(shù)提高口服ATRA加口服砷劑在體內(nèi)運輸及利用的效率及減輕患者副作用[11]，但研究尚處于科研階段，目前臨床上應(yīng)用靜脈注射型砷劑依然是有效而可靠的經(jīng)典方案。因此，本研究依然選擇亞砷酸注射液（ATO）制劑。

本研究顯示，ATRA聯(lián)合亞砷酸方案在達到CR所需時間、早期死亡率等方面表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢，而ATRA聯(lián)合化療方案在早期復發(fā)率方面具有一定優(yōu)勢，但兩組之間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。隨訪生存分析發(fā)現(xiàn)，1年及3年總生存率ATRA聯(lián)合亞砷酸均體現(xiàn)出一定優(yōu)勢，但兩組之間比較差異仍無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。同時，ATRA聯(lián)合亞砷酸方案的臨床實施過程中APL患者出現(xiàn)白細胞增高仍需要化療加入，并不能完全排斥化療的應(yīng)用。另外，兩組重度骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。而ATRA聯(lián)合亞砷酸組6例患者發(fā)生輕度分化綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、胸悶，發(fā)生率類似于國內(nèi)學者的報道[12]，但未曾出現(xiàn)國外學者報道的眼部分化綜合征[13]等特殊情況，患者耐受性良好。

綜上所述，ATRA加亞砷酸或ATRA加化療均可用于初診急性早幼粒細胞白血病的治療，不影響患者的近期療效、遠期預(yù)后及不良反應(yīng)，在普通三甲醫(yī)院目前普遍嚴格控制用藥的情形下，兩種方案可以互相作為替換藥物，不會因為藥物供應(yīng)缺乏影響正常臨床診療活動。但本次研究納入病例較少，未能做到亞組分析，這是本課題未來的研究方向。

參考文獻：

[1]Imagawa J.Switching from all-trans retinoic acid to arsenic trioxide for newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J].Leukemia&Lymphoma，2018，59（12）：3013-3015.

[2]Colvin TA，Vachhani P，Sait S，et al.All-trans-retinoic-acid and arsenic trioxide induced remission in promyelocytic blast crisis[J].Leuk Res Rep，2018，25（10）：16-19.

[3]蘇伊拉，呂愛娥，駢曉琴，等.三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病的療效及對生活質(zhì)量的影響[J].癌癥進展，2018，16（8）：998-1000.

[4]張本山，楊海霞，曠文勇，等.伊達比星、全反式維甲酸和亞砷酸分層序貫療法治療兒童急性早幼粒細胞白血病的臨床效果分析[J].中國醫(yī)刊，2018，53（9）：1066-1068.

[5]張本山，楊海霞，吳攀，等.三氧化二砷聯(lián)合全反式維 A 酸、柔紅霉素治療小兒急性早幼粒細胞白血病的臨床療效[J].腫瘤藥學，2017，7（2）：209-212.

[6]Xinxin Z，Huiyun Z，Limei C，et al.Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid（ATRA）treatment for acute promyelocytic leukemia in all risk groups： study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials，2018，19（1）：476.

[7]姚丹丹，戴海濱，姜永芳.亞砷酸+全反式維甲酸聯(lián)合高三尖杉酯堿治療急性早幼粒細胞白血病的臨床觀察[J].哈爾濱醫(yī)科大學學報，2017，51（2）：153-155.

[8]Strocchio L，Gurnari C，Santoro N，et al.Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for childhood acute promyelocytic leukaemia[J].Br J Haematol，2019，185（2）：360-363.

[9]Lou Y，Tong H，Yu W，et al.Efficacy and safety of early switching to an outpatient therapy model using oral arsenic plus retinoic acid based-regimen in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J].Leuk Res，2019（83）：106168.

[10]Singh G，Kumana C，Yim R，et al.Oral arsenic trioxide incorporation into frontline treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia：A 5 year prospective study[J].Cancer，2019，15（5）：3001-3012.

[11]Jing F，Qianjun H，Zhe W，et al.Self-Assembled Nanocomplex for Co-Delivery of Arsenic-Retinoic Acid Prodrug into Acute Promyelocytic Leukemia Cells[J].Journal of Biomedical Nanotechnology，2018，14（6）：1052-1065.

[12]李章坤，賴應(yīng)昌，黎雪晶，等.維甲酸與三氧化二砷雙誘導治療急性早幼粒細胞白血病繼發(fā)分化綜合征的臨床特征及其影響因素分析[J].廣西醫(yī)科大學學報，2017，34（7）：1000-1003.

[13]Newman AR，Leung B，Richards A，et al.Two cases of differentiation syndrome with ocular manifestations in patients with acute promyelocytic leukaemia treated with all-trans retinoic acid and arsenic trioxide[J].Am J Ophthalmol Case Rep，2018，17（9）：106-111.

收稿日期：2020-05-14;修回日期：2020-05-25

編輯/成森