劉婕妤 方智輝 李文克 易海峰

摘要：目的? 比較慢性淋巴細(xì)胞白血病患者采用伊布替尼靶向治療以及氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療治療的療效及安全性。方法? 選取2017年6月～2019年3月我院收治的有治療指征的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者36例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組18例。對(duì)照組采用氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療治療，試驗(yàn)組給予伊布替尼靶向治療。比較兩組完全緩解率、部分緩解率、總有效率、生存期、體能狀態(tài)評(píng)分和不良反應(yīng)。結(jié)果? 試驗(yàn)組完全緩解率、部分緩解率、總有效率分別為22.22%、72.22%、94.44%，高于對(duì)照組的5.56%、44.44%、50.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;試驗(yàn)組12個(gè)月總生存率、12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為88.89%、77.78%，高于對(duì)照組的50.00%、38.89%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后試驗(yàn)組體能狀態(tài)評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 伊布替尼靶向治療CLL療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療、安全性高，可改善CLL患者的生存預(yù)后。

關(guān)鍵詞：白血病;淋巴細(xì)胞;伊布替尼

中圖分類(lèi)號(hào)：R733.72? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.044

文章編號(hào)：1006-1959（2020）13-0148-03

Efficacy of Ibrutinib and Fludarabine Combined with Cyclophosphamide

in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia

LIU Jie-yu，F(xiàn)ANG Zhi-hui，LI Wen-ke，YI Hai-feng

（Department of Hematology，Tianjin Port Hospital，Tianjin 300456，China）

Abstract：Objective? To compare the efficacy and safety of targeted therapy with Ibrutinib and fludarabine combined with cyclophosphamide chemotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia.Methods? 36 patients with chronic lymphocytic leukemia （CLL） treated in our hospital from June 2017 to March 2019 were selected as the research object， and were divided into a control group and a test group by random number table method， each group 18 example. The control group was treated with fludarabine combined with cyclophosphamide chemotherapy， and the experimental group was given targeted therapy with Ibrutinib. The complete remission rate， partial remission rate， total effective rate， survival time， physical status score and adverse reactions were compared between the two groups.Results? The complete remission rate， partial remission rate， and total effective rate of the test group were 22.22%， 72.22%， and 94.44%， respectively， higher than those of the control group of 5.56%， 44.44%， and 50.00%， the difference was statistically significant （P<0.05）; The 12-month overall survival rate and 12-month progression-free survival rate of the group were 88.89% and 77.78%， respectively， which were higher than the control group's 50.00% and 38.89%， the difference was statistically significant （P<0.05）; The state score was higher than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; there was no significant difference in the incidence of toxic and side effects between the two groups （P>0.05）.Conclusion? Ibrutinib targeted therapy for CLL is superior to traditional chemotherapy and has high safety， and can improve the survival prognosis of CLL patients.

Key words：Leukemia;Lymphocytes;Ibrutinib

慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是一種原發(fā)于造血組織的惡性克隆性疾病，其特點(diǎn)是分化較為成熟的單克隆B細(xì)胞在血液、骨髓、淋巴結(jié)以及結(jié)外淋巴器官中增殖、浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致正常造血功能衰竭?；颊咧饕劳鲈?yàn)楣撬杷ソ邔?dǎo)致的貧血、出血及感染。既往針對(duì)CLL的治療是以嘌呤類(lèi)似物或者烷化劑為基礎(chǔ)的化療治療，但療效較差[1]。隨著對(duì)CLL發(fā)病機(jī)制研究的深入，布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑靶向治療該病的應(yīng)用獲得了良好的療效。本研究應(yīng)用BTK抑制劑伊布替尼靶向治療CLL，并與傳統(tǒng)的化療相比較，評(píng)價(jià)其臨床療效，并觀(guān)察其不良反應(yīng)及患者的耐受性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇2017年9月～2019年12月天津港口醫(yī)院收治的有治療指征的CLL患者36例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組18例?；颊咄鈪⒓颖敬窝芯浚炇鹬橥庹呒{入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血涂片特征性的形態(tài)成熟的小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和流式細(xì)胞術(shù)免疫表型明確診斷者[1];②出現(xiàn)以下至少一項(xiàng)治療指征：○a進(jìn)行性骨髓衰竭，表現(xiàn)為血紅蛋白和（或）血小板進(jìn)行性減少;○b巨脾（左肋緣下>? ?6 cm）或者進(jìn)行性脾腫大伴有壓迫癥狀;○c巨塊型淋巴結(jié)腫大（最長(zhǎng)直徑>10 cm）或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大;○d進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間<6個(gè)月;○e外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>20萬(wàn)/ml，或者存在白細(xì)胞淤積;○f合并自身免疫性溶血性貧血和（或）免疫性血小板減少但對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳;○g 6個(gè)月內(nèi)體重下降≥10%;嚴(yán)重疲乏伴有發(fā)熱及盜汗[2];③對(duì)本研究藥物無(wú)過(guò)敏史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝功能、腎功能、心功能不全的患者：肝功能不全（谷丙轉(zhuǎn)氨酶>3倍正常值上限同時(shí)總膽紅素>2倍正常值上限），腎功能不全（腎小球?yàn)V過(guò)率<50 ml/min）;②感染未控制者;③治療依從性差，不能按時(shí)治療及復(fù)診者。兩組年齡、性別及CLL預(yù)后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可對(duì)比，見(jiàn)表1。

1.2方法

1.2.1對(duì)照組? 給予氟達(dá)拉濱（山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20067309，規(guī)格：50 mg/瓶）25 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3天;環(huán)磷酰胺（齊魯制藥海南有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20093077， 規(guī)格：0.5 g/支）250 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3天。每28天1療程，共6療程。同時(shí)給與水化、堿化以及必要的支持治療。

1.2.2試驗(yàn)組? 予伊布替尼（美國(guó)Catalent CTS LLC，注冊(cè)證號(hào) H20170350，規(guī)格：140 mg/粒）420 mg/次，? 1次/d。每2周監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能及不良反應(yīng)。根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）[3]調(diào)整藥物劑量。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)中斷用藥：①CTCAE≥3級(jí)的非血液學(xué)不良反應(yīng);②CTCAE≥3級(jí)的感染;③CTCAE≥3級(jí)的血液學(xué)毒性。中斷用藥后，不良反應(yīng)癥狀緩解至1級(jí)或消失后，恢復(fù)420 mg，1次/d口服;恢復(fù)劑量后，如再次出現(xiàn)不良反應(yīng)，減量為280 mg/次，1次/d繼續(xù)服用;若減量后不良反應(yīng)仍然持續(xù)，伊布替尼減為140 mg/次，? ? ?1次/d;如不良反應(yīng)仍持續(xù)出現(xiàn)，則終止用藥。

1.3觀(guān)察指標(biāo)? ①比較兩組完全緩解率、部分緩解率、疾病進(jìn)展率、總有效率以及隨訪(fǎng)12個(gè)月時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率;②比較兩組治療后的體能狀態(tài)，采用ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分越高，生活質(zhì)量越差;③兩組臨床毒副反應(yīng)發(fā)生情況，包括出血、感染、房顫、消化道不良反應(yīng)及肝腎功能損害。

1.4評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)? ①完全緩解（CR）：○a無(wú)肝、脾、淋巴結(jié)腫大;○b骨髓增生正常，淋巴細(xì)胞比例<30%，無(wú)B細(xì)胞性淋巴小結(jié);○c外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值<4×109/L;○d外周血血小板>100×109/L，血紅蛋白>110g/L，外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值>1.5×109/L;②部分緩解（PR）：○a肝、脾、淋巴結(jié)腫大縮小≥50%;○b骨髓浸潤(rùn)較基線(xiàn)降低≥50%，或出現(xiàn)B細(xì)胞性淋巴小結(jié);○c外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值較基線(xiàn)降低≥50%;○d外周血血小板>100×109/L或較基線(xiàn)升高≥50%，血紅蛋白>110g/L或較基線(xiàn)升高≥50%，外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值>1.5×109/L或較基線(xiàn)升高≥50%;③疾病進(jìn)展（PD）：○a肝、脾、淋巴結(jié)腫大增大≥50%;○b外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值較基線(xiàn)升高≥50%;○c外周血血小板由本病導(dǎo)致下降≥50%，血紅蛋白由本病導(dǎo)致下降>20 g/L[2];④治療3個(gè)月時(shí)的總有效率（ORR）：CR+PR患者比例;⑤12月總生存期（overall survival，OS）率：生存期超過(guò)12個(gè)月的患者比例;⑥12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）率：疾病未進(jìn)展超過(guò)12個(gè)月的患者比例。

1.4.2體能狀態(tài)ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（ZPS，5分法）? ①0分：活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無(wú)任何差異;②1分：能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng);③2分：能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng);④3分：生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅;⑤4分：臥床不起，生活不能自理;⑥5分：死亡。

1.4.3不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)? 參照CTCAE進(jìn)行分級(jí)，1級(jí)為輕度不良事件;2級(jí)為中度不良事件;3級(jí)為重度不良事件;4級(jí)為威脅生命的不良事件;5級(jí)為與不良事件相關(guān)的死亡。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以（%）表示，比較采用？字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組療效及生存分析比較? 試驗(yàn)組3個(gè)月ORR優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。12個(gè)月PFS及OS優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.2兩組治療后體能狀態(tài)比較? 兩組治療后ECOG評(píng)分<3分的患者分別為試驗(yàn)組14例、對(duì)照組3例，ECOG評(píng)分>等于3分的患者分別為試驗(yàn)組4例、對(duì)照組15例。治療后試驗(yàn)組體能狀態(tài)評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=13.486，P=0.000）。

2.3兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較? 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

3討論

CLL預(yù)后差異較大，部分患者病情進(jìn)展緩慢，而部分患者盡管積極治療，仍迅速出現(xiàn)組織學(xué)進(jìn)展或組織學(xué)轉(zhuǎn)化，生存期較短[3]。既往CLL的治療手段為以嘌呤類(lèi)似物或烷化劑為基礎(chǔ)的化學(xué)治療。由于老年人多伴有基礎(chǔ)疾病，對(duì)聯(lián)合化療的耐受性差，以致總體緩解率較低，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間較短。伊布替尼是一種不可逆的BTK抑制劑，能夠與BTK活性中心的半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，抑制酪氨酸磷酸化，使BTK失活，抑制BTK能有效抑制B淋巴細(xì)胞的惡性增殖。

本研究應(yīng)用伊布替尼靶向治療對(duì)比氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療治療，共有36例老年CLL患者納入研究。試驗(yàn)組CR率為22.22%，對(duì)照組為5.56%;試驗(yàn)組PR率為72.22%，對(duì)照組為44.44%。雖然試驗(yàn)組CR、PR人數(shù)高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能與本實(shí)驗(yàn)的病例數(shù)較少有關(guān)。在既往的臨床研究中，也證實(shí)了伊布替尼良好的抗腫瘤活性。Barr PM等[4]的研究對(duì)比了伊布替尼和苯丁酸氮芥治療老年CLL患者的療效和安全性。共有269例年齡>65歲的初治CLL患者納入研究，隨機(jī)接受伊布替尼（n=136）和苯丁酸氮芥（n=133）治療。伊布替尼組總有效率為92%（125/136）。在隨訪(fǎng)24個(gè)月時(shí)評(píng)價(jià)PFS，伊布替尼組為89%，而苯丁酸氮芥組為34%;24個(gè)月OS率為伊布替尼組95%，苯丁酸氮芥組84%（P<0.05）。本研究中兩組總有效率分別為94.44%、50.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;以上述研究結(jié)果相符。此外，本研究試驗(yàn)組12個(gè)月OS率為88.89%，高于對(duì)照組的50.00%（P<0.05）;試驗(yàn)組12個(gè)月PFS率（77.78%）高于對(duì)照組（38.89%）（P<0.05），說(shuō)明伊布替尼可改善CLL患者預(yù)后。

化療是治療CLL的主要手段，但化療常引起乏力、納差、嘔吐以及骨髓抑制、心腎毒性等，嚴(yán)重者體能下降，生活質(zhì)量受到影響。而靶向治療對(duì)生活質(zhì)量影響較小。本研究中治療后試驗(yàn)組體能狀態(tài)評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明伊布替尼與傳統(tǒng)化療相比，可以提高患者的生存質(zhì)量，減輕患者痛苦。

伊布替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)為出血、感染，其他偶有房顫、腹瀉、關(guān)節(jié)痛及血液學(xué)毒性等[5]。不良反應(yīng)多癥狀輕微，經(jīng)對(duì)癥治療癥狀可緩解。輕度的出血癥狀較為常見(jiàn)。本實(shí)驗(yàn)中44.44%患者發(fā)生CTCAE 1～2級(jí)的出血，多數(shù)為皮膚、粘膜出血，2例CTCAE≥3級(jí)的出血患者將伊布替尼減量后未再出現(xiàn)出血癥狀。房顫是伊布替尼治療過(guò)程中另一項(xiàng)常見(jiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為5.0%～7.7%。本研究中1例患者出現(xiàn)房顫，該患者為老年男性，有高血壓、冠心病病史，應(yīng)用美托洛爾對(duì)癥治療后癥狀消失，后將伊布替尼減量至280 mg口服，房顫癥狀未再反復(fù)。本研究對(duì)兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示與傳統(tǒng)化療相比，伊布替尼服用方便，患者耐受性良好，依從性高。

綜上所述，伊布替尼作為治療CLL的新藥具有緩解率高、安全性好的優(yōu)勢(shì)，可顯著提高CLL患者的生存預(yù)后及生活質(zhì)量，不良反應(yīng)小、耐受性佳。本研究的不足之處為樣本數(shù)少、隨訪(fǎng)時(shí)間短，尚無(wú)法評(píng)價(jià)伊布替尼的遠(yuǎn)期療效，對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤仍需要今后進(jìn)一步開(kāi)展多中心協(xié)作研究，擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間，積累更多的治療經(jīng)驗(yàn)。

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收稿日期：2020-04-26;修回日期：2020-05-25

編輯/肖婷婷

作者簡(jiǎn)介：劉婕妤（1982.4-），女，黑龍江伊春人，碩士，主治醫(yī)師，從事血液內(nèi)科疾病的診治工作