徐助偉， 鄧雯秋， 劉焱斌

隱球菌腦膜炎是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染性疾病，具有較高的病死率。對于該病的治療，美國感染病學(xué)會的隱球菌病治療指南[1]和中國《隱球菌性腦膜炎診治專家共識》[2]均建議首選兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶進(jìn)行初始誘導(dǎo)期治療。但由于血腦屏障對兩性霉素B的較低通透性以及兩藥大劑量聯(lián)合使用時所產(chǎn)生的不良反應(yīng)往往導(dǎo)致患者不能耐受兩性霉素B足量治療，臨床療效欠佳。而氟康唑有較高的腦脊液濃度和較好的安全性，但僅推薦用于該病后期鞏固治療和維持治療。有關(guān)氟康唑能否在誘導(dǎo)期即開始使用及其療效和安全性，目前研究資料尚少。本研究回顧性分析非HIV感染、非器官移植相關(guān)隱球菌腦膜炎患者使用兩性霉素B和氟胞嘧啶兩藥聯(lián)合或同時與氟康唑三藥聯(lián)合進(jìn)行初始治療的臨床資料，以期對氟康唑能否更早使用提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2008年1月－2015年12月在四川大學(xué)華西醫(yī)院感染科病房45例非HIV感染、非器官移植隱球菌腦膜炎患者資料。所有患者均未接受過器官移植手術(shù)且血清HIV抗體陰性。所有病例除常見腦膜炎癥狀體征外，均經(jīng)腦脊液墨汁染色涂片和/或腦脊液培養(yǎng)證實隱球菌腦膜炎診斷[3]?；颊咦≡褐委熯^程中使用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或同時加用氟康唑治療方案。

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，根據(jù)患者在治療時抗真菌藥物使用情況，分為兩組：二聯(lián)組治療為兩性霉素B和氟胞嘧啶18例，兩性霉素B第1天劑量為1 mg，第2、3天增加至2 mg/ d、5 mg/d，以后每天增加5 mg，直至達(dá)到0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，氟胞嘧啶為100 mg·kg-1· d-1。三聯(lián)組治療為兩性霉素B、氟胞嘧啶和氟康唑27例，兩性霉素B及氟胞嘧啶的用法用量同二聯(lián)組，氟康唑的劑量為400 mg/d。對兩組患者年齡、性別、診斷時間、臨床表現(xiàn)及輔助檢查資料等基礎(chǔ)情況進(jìn)行比較，并同時分析兩組臨床轉(zhuǎn)歸和不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療后患者每周1 次腰椎穿刺，連續(xù)3次腦脊液隱球菌涂片及培養(yǎng)檢測結(jié)果為陰性，且臨床癥狀緩解，被認(rèn)為治療成功。若患者腦脊液常規(guī)及生化指標(biāo)惡化，隱球菌涂片持續(xù)陽性或臨床癥狀無好轉(zhuǎn)，或死亡為治療失敗。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)以平均值和標(biāo)準(zhǔn)差描述，兩組間連續(xù)變量采用t檢驗，分類頻數(shù)資料采用卡方檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組患者特征比較

共納入45例患者，二聯(lián)組18例（男11例，女7例），三聯(lián)組27例（男17例，女10例），治療前基礎(chǔ)臨床資料及腦脊液實驗室檢測結(jié)果如表1所示，兩組間各項臨床特征未發(fā)現(xiàn)顯著統(tǒng)計學(xué)差 異。

2.2 兩組療效比較

三聯(lián)組27例患者中，治療成功22例，失敗5例，成功率81.48%；高于二聯(lián)組成功率66.67%（12/18），但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.257），見表2。

2.3 兩組治療時間和兩性霉素B總劑量比較

依據(jù)3次陰性培養(yǎng)結(jié)果及臨床癥狀緩解記錄治療時間，兩組治療時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，相比二聯(lián)組，三聯(lián)組明顯縮短了總治療時間（P＜0.05）。此外，三聯(lián)組兩性霉素B總用量也低于二聯(lián)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組不良事件比較

在治療過程中，不良事件的發(fā)生主要與抗真菌藥物特別是兩性霉素B有關(guān)，三聯(lián)組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率低于二聯(lián)組[48.15%（13/27）對77.78%（14/18），P=0.047]。具體不良反應(yīng)例次見表4，其中三聯(lián)組低鉀血癥、肝腎毒性和心臟效治療濃度，且累計劑量達(dá)到3 g以上時療效才達(dá)到最佳[7]。但是，隨著兩性霉素B劑量的增加，其不良反應(yīng)，比如消化道癥狀（惡心、嘔吐）、靜毒性發(fā)生率均低于二聯(lián)組，但差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義。絕大多數(shù)的不良事件均為輕/中度，無需特殊處理或者僅對癥治療后即能緩 解。

表1 二聯(lián)組與三聯(lián)組非HIV、非器官移植隱球菌腦膜炎患者基礎(chǔ)情況比較Table 1 Baseline characteristics of cryptococcal meningitis in non-HIV， non-transplant patients in terms of initial treatment regimen

表2 二聯(lián)組與三聯(lián)組療法有效率比較Table 2 Comparison of patient outcomes between dual and triple therapy（n）

表3 二聯(lián)組與三聯(lián)組治療時間與兩性霉素B總劑量比較Table 3 Mean duration of treatment and cumulative dosage of amphotericin B compared between dual and triple therapy

表4 二聯(lián)組與三聯(lián)組不良事件發(fā)生率比較Table 4 Incidence of adverse events compared between dual and triple therapy

3 討論

隱球菌腦膜炎是一種全球性分布的侵襲性真菌病，具有很高的發(fā)病率和死亡率。在全世界范圍內(nèi)，每年新增隱球菌感染病例多以免疫功能異?；颊邽橹鱗4]；而在我國，絕大部分隱球菌腦膜炎患者免疫功能表現(xiàn)卻為正常[5]。目前相關(guān)治療指南和專家共識均建議兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶作為隱球菌病初始誘導(dǎo)治療的首選藥物。但是，由于血腦屏障對各種劑型兩性霉素B都為低通透性，因此腦脊液中兩性霉素B濃度僅為血漿濃度的2%～4%[6]。通常需要累積到較高劑量時才能顯現(xiàn)治療效果。而實際使用中要求兩性霉素B從小劑量開始逐漸加量，往往需要1周左右才能達(dá)到有脈炎、肝腎功能損害、心臟毒性、血細(xì)胞減少、低鉀血癥等也逐漸明顯[8-10]。而且，同時聯(lián)合的氟胞嘧啶亦可能發(fā)生上述不良反應(yīng)[11-12]，只是相對較輕。并且當(dāng)兩藥大劑量聯(lián)合使用時產(chǎn)生的不良反應(yīng)可導(dǎo)致部分患者無法耐受。隨著不良反應(yīng)的加重，臨床醫(yī)師往往對兩性霉素B進(jìn)行減量或停藥處理，結(jié)果導(dǎo)致兩性霉素B達(dá)不到有效殺菌濃度，同時也增加氟胞嘧啶耐藥的風(fēng) 險。

氟康唑具有較高的安全性和較強(qiáng)的抗真菌活性，易透過血腦屏障，達(dá)到腦脊液的藥物濃度較高[13]，對其應(yīng)早期用于隱球菌腦膜炎誘導(dǎo)治療期，多數(shù)指南未將其納入誘導(dǎo)期治療方案，或許考慮到兩性霉素B與唑類藥物可能存在相互作用。兩性霉素B選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，引起細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)和電解質(zhì)外滲，導(dǎo)致真菌生長停止或死亡。而唑類藥物通過減少羊毛甾醇的細(xì)胞色素P450依賴性去甲基化而抑制麥角固醇的合成[14]，而后者正是兩性霉素B結(jié)合作用的靶點。有動物研究似乎也發(fā)現(xiàn)兩性霉素B與伊曲康唑之間存在拮抗作用[15]。但更多的臨床研究表明兩性霉素B與氟康唑之間并無拮抗作用[16-17]，本研究結(jié)果也與此相 符。

以往報道，聯(lián)合氟康唑或氟胞嘧啶可極大程度改善兩性霉素B的治療效果[18-19]。多數(shù)采用兩性霉素B聯(lián)合其他藥物提高對隱球菌腦膜炎的療效研究，多集中在HIV相關(guān)性隱球菌腦膜炎領(lǐng)域[20-22]。針對非HIV感染、非器官移植患者的隱球菌腦膜炎，在初始治療階段進(jìn)行策略優(yōu)化，目前研究較少。近期，國內(nèi)開展的一項回顧性隊列研究[23]，提示采用氟康唑聯(lián)合兩性霉素B和氟胞嘧啶三聯(lián)治療非HIV感染隱球菌腦膜炎時，相比二聯(lián)療法，患者的腦脊液指標(biāo)恢復(fù)正常的時間更短，神經(jīng)功能改善效果更佳，且兩組間不良事件發(fā)生率無顯著差異。該研究與本研究結(jié)論總體一致，但可能都因受限于樣本數(shù)量，在部分指標(biāo)上差異有統(tǒng)計學(xué)意義，有待更多數(shù)據(jù)積累加以明確。

總之，在隱球菌腦膜炎治療中，聯(lián)合兩性霉素B和氟胞嘧啶且更早使用氟康唑的三聯(lián)療法相比不使用氟康唑的二聯(lián)療法，在保證療效的前提下可能有縮短療程、降低不良反應(yīng)發(fā)生率的效果。值得臨床醫(yī)師在治療隱球菌腦膜炎時作為另一種治療選擇。