陸雙雙　王大明　宋杰　李莉　張夢也　許麗

[摘要] 吞咽障礙在腦血管意外患者中具有較高的發(fā)病率，本文回顧國內(nèi)外文獻(xiàn)，從腦電角度闡述吞咽的病理生理機(jī)制，分析了口腔前期、口腔準(zhǔn)備期、口腔期、咽期及食管期這五個(gè)吞咽分期以及運(yùn)動(dòng)想象任務(wù)下的相關(guān)皮質(zhì)活動(dòng)，包括事件相關(guān)電位、運(yùn)動(dòng)相關(guān)皮質(zhì)電位、皮層震蕩以及功能連接腦網(wǎng)絡(luò)，旨在利用腦電技術(shù)為理解疾病的病理生理機(jī)制、功能評(píng)估及診斷治療提供一個(gè)新的視角。

[關(guān)鍵詞] 吞咽;腦電;運(yùn)動(dòng)想象;事件相關(guān)電位;運(yùn)動(dòng)相關(guān)皮質(zhì)電位;事件相關(guān)去同步化/同步化;功能連接

[中圖分類號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）14-0188-05

[Abstract] Swallowing disorders have a higher incidence in patients with cerebrovascular accidents. This article reviewed domestic and foreign literature， expounded the pathophysiology of swallowing from the perspective of electroencephalogram（EEG）， and analyzed the five swallowing stages of pre-oral， oral preparation， oral， pharyngeal， and esophageal phases and related cortical activities under motor imaging tasks， including event-related potentials， motor-related cortical potentials， cortical oscillations， and functionally connected brain networks. This paper aims to use EEG technology to provide a new perspective for understanding the pathophysiology of disease， functional evaluation and diagnosis and treatment.

[Key words] Swallowing; Electroencephalogram; Motor imaging; Event-related potentials; Motor-related cortical potentials; Event-related desynchronization/synchronization; Functional connectivity

據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，35%～85%的腦血管意外患者可出現(xiàn)不同程度的吞咽障礙[1]。充分理解吞咽障礙的病理生理機(jī)制對(duì)制定合適的康復(fù)治療方案及患者的功能康復(fù)有著極大的幫助。以往已有學(xué)者利用MR、CT等技術(shù)從功能影像角度闡述了吞咽相關(guān)機(jī)制，但由于時(shí)間分辨率較低，并不能清楚地識(shí)別吞咽各階段的神經(jīng)活化模式，腦電技術(shù)正彌補(bǔ)了這項(xiàng)不足。腦電圖具有簡便、低成本，并可床旁操作以及動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)監(jiān)測的優(yōu)點(diǎn)，更重要的是其具有毫秒級(jí)別的高時(shí)間分辨率，能夠提供患者大腦皮質(zhì)活動(dòng)的動(dòng)態(tài)演變數(shù)據(jù)，因此，腦電技術(shù)對(duì)于由一系列短時(shí)事件組成的吞咽任務(wù)的功能評(píng)估具有較大的優(yōu)勢。

1 概述

吞咽是人類將食物、液體和唾液從口腔傳遞到胃的重要過程，由于完成吞咽任務(wù)涉及多個(gè)中央和外周系統(tǒng)，因此被認(rèn)為是最復(fù)雜的消化道感覺運(yùn)動(dòng)活動(dòng)之一。正常吞咽是一個(gè)感覺、運(yùn)動(dòng)事件順序發(fā)生的過程，吞咽動(dòng)作雖可隨意開始，但此動(dòng)作的完成是一系列復(fù)雜的反射活動(dòng)。Logemann JA等[2]人將整個(gè)吞咽過程分為四個(gè)階段。在吞咽的第一個(gè)階段，即口腔準(zhǔn)備期，觸覺、運(yùn)動(dòng)覺、本體感覺和味覺的感官輸入將被傳送至腦干和皮質(zhì)中樞，食物被塑形成適合吞咽的食團(tuán)形式[3]。根據(jù)口腔感受器收集到有關(guān)食團(tuán)的信息，腦干產(chǎn)生信號(hào)，從而激活口腔和咽部活動(dòng)，隨后進(jìn)入口腔期，食團(tuán)被向后推動(dòng)，逐漸到達(dá)咽部[4]。在咽期，食團(tuán)通過反射活動(dòng)由咽部向食管移送，吞咽反應(yīng)隨之產(chǎn)生，鼻腔及氣道快速且短暫關(guān)閉，食道打開，同時(shí)感受器繼續(xù)傳遞食團(tuán)的大小、形狀、溫度、味道等信息，并計(jì)算其通過的速度[5]。進(jìn)入食管期后，食團(tuán)被不斷推進(jìn)至食管下段，食管下括約肌短暫松弛使食團(tuán)進(jìn)入到胃內(nèi)[6]，隨即一整套吞咽任務(wù)便順利完成。

以往研究認(rèn)為只有腦干負(fù)責(zé)控制吞咽，后來大量研究強(qiáng)調(diào)了大腦皮層的重要性[7]。有學(xué)者指出參與吞咽活動(dòng)的大腦其他部分包括：初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)皮質(zhì)/運(yùn)動(dòng)前區(qū)、扣帶前回、島葉、頂枕區(qū)、小腦等[8，9]。無論是中樞或外周器官病變，均有可能引起吞咽困難，其中最常見的是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦卒中等[10]。目前，已有研究表明，大腦具有重組感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的能力，被稱為“大腦可塑性”原則[11]。這與大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變所致的吞咽困難的康復(fù)機(jī)制息息相關(guān)，腦電圖正是一種能夠提供大腦皮質(zhì)活動(dòng)演變數(shù)據(jù)的技術(shù)手段。雖然一些先進(jìn)的腦成像技術(shù)，如功能性磁共振成像（fMRI）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）被認(rèn)為是研究吞咽過程中中樞神經(jīng)激活的金標(biāo)準(zhǔn)，這些成像技術(shù)利用其毫米級(jí)別的空間分辨率提供了大腦活化的良好空間表征[12，13]，然而，并不能清楚地識(shí)別吞咽過程中所發(fā)生的大量短時(shí)事件相關(guān)的神經(jīng)活化模式，腦電技術(shù)展現(xiàn)出其超越fMRI和PET的優(yōu)勢，其具有非常高的時(shí)間分辨率，確保其能夠在整個(gè)吞咽任務(wù)期間以毫秒為單位采集到大量神經(jīng)活動(dòng)電位。另外，有學(xué)者認(rèn)為在fMRI或PET檢查期間，患者需要取仰臥位并保持完全靜止，這對(duì)吞咽困難的患者來說存在相當(dāng)大的誤吸風(fēng)險(xiǎn)，并與大多數(shù)人在進(jìn)食和飲水時(shí)使用的典型坐姿相比，不恰當(dāng)?shù)淖藙菘赡軙?huì)導(dǎo)致肌肉和大腦的異?；顒?dòng)[14，15]。而腦電檢測則允許患者在進(jìn)食和飲水時(shí)采用正確恰當(dāng)?shù)淖藙菀源_保其吞咽任務(wù)順利進(jìn)行，大大提高了試驗(yàn)的安全有效性。

2 吞咽相關(guān)腦電

2.1口腔前期

有學(xué)者對(duì)吞咽分期進(jìn)行更為細(xì)致的劃分，在Logemann的基礎(chǔ)上增加了口腔前期（認(rèn)知期）這一階段[16]，即食物進(jìn)入口腔前人體對(duì)食物的認(rèn)知階段，包括食物的大小、性狀、氣味等。早期，因設(shè)備及算法限制，被試者進(jìn)行吞咽任務(wù)時(shí)采集到的腦電數(shù)據(jù)經(jīng)常受到頭動(dòng)、眼動(dòng)等外在因素影響，因此當(dāng)時(shí)研究多集中于口腔前期與嗅覺相關(guān)的大腦活動(dòng)。Moncrieff R[17]最早發(fā)表了這一領(lǐng)域的相關(guān)研究，五個(gè)正常受試者分別接受花香、酒精等九種不同氣味刺激，每個(gè)受試者有八個(gè)對(duì)稱放置的電極，由于神經(jīng)元和神經(jīng)遞質(zhì)的作用，大腦無時(shí)無刻都在產(chǎn)生各種不同頻率的節(jié)律性電活動(dòng)。根據(jù)文獻(xiàn)，可大致分為以下五個(gè)頻段：δ波（最高4 Hz）、θ波（4～8 Hz）、α波（8～16 Hz）、β波（16～32 Hz）和γ波（最高32 Hz）[18]，其研究結(jié)果顯示，幾乎所有嗅覺刺激均會(huì)引起α頻帶的改變，由于采用的刺激數(shù)量過多及實(shí)驗(yàn)環(huán)境未得到很好的控制，因此實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)并不具有特異性。盡管后來的研究提高了實(shí)驗(yàn)控制的標(biāo)準(zhǔn)，但仍存在不同的研究結(jié)果。Lorig TS[19]等人隨后報(bào)告了不同氣味刺激下α頻帶的活動(dòng)減少;另外也有研究指出不同氣味刺激下引起α、β、δ和θ各頻帶活動(dòng)的改變[20]。Martin GN[21]的一項(xiàng)研究調(diào)查了食物氣味對(duì)大腦皮質(zhì)活動(dòng)的影響，發(fā)現(xiàn)與杏仁和孜然氣味的刺激相比，巧克力氣味刺激下的θ頻帶活動(dòng)減少，與對(duì)照組（即沒有氣味）相比，留蘭香氣味刺激也表現(xiàn)出類似結(jié)果（即θ活動(dòng)的減少），這些結(jié)果可能歸因于愉悅氣味的特殊心理體驗(yàn)，隨后也有研究指出特殊香氣將會(huì)對(duì)人的認(rèn)知心理產(chǎn)生一定影響而并非藥理作用[22]。

2.2口腔準(zhǔn)備期

進(jìn)入口腔準(zhǔn)備期后，口腔感受器將食物的特性傳送至腦干和皮質(zhì)中樞，人體接受刺激事件后將會(huì)在大腦皮層產(chǎn)生事件相關(guān)電位。事件相關(guān)電位（ERP）最早由Sutton S[23]提出，通過疊加平均技術(shù)從頭顱表面記錄大腦誘發(fā)電位，反映了人從接受刺激到初級(jí)認(rèn)知加工過程的大腦處理能力。其突出特點(diǎn)是在刺激出現(xiàn)后的固定潛伏期內(nèi)，人的大腦皮層會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)波峰，具有良好的鎖時(shí)特性，其主要成分包括P1、N1、P2、N2、P3等。Singh PB[24]等利用谷氨酸鈉和氯化鈉進(jìn)行味覺刺激實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)氯化鈉刺激下的P1N1和N1P2表現(xiàn)出更大的振幅，對(duì)于這兩種味覺刺激，均在右利手被試者的大腦右側(cè)半球觀察到更為活躍的皮質(zhì)活動(dòng)，研究表明大腦右側(cè)半球是味覺加工的優(yōu)勢半球。Iannilli E等[25]利用蔗糖及氯化鈉對(duì)14名健康成人進(jìn)行味覺刺激并記錄各腦區(qū)的事件相關(guān)電位，在島葉發(fā)現(xiàn)了顯著的N1成分和晚期正向成分（Late positive component，LPC），根據(jù)Pause提出的理論，N1在很大程度上取決于外源性刺激的特性，而LPC則依賴于內(nèi)源性反應(yīng)，即心理認(rèn)知活動(dòng)等，由此得出結(jié)論腦島的前/中部分與味覺的初級(jí)感覺有關(guān)，而腦島的后部則與刺激的主觀反應(yīng)有關(guān)，具有刺激味覺反應(yīng)的作用。當(dāng)大腦接收到食物的特性后，根據(jù)食物的大小、性狀激活口腔肌肉，完成咀嚼動(dòng)作并將食物塑形成適合吞咽的食團(tuán)形式。有研究指出當(dāng)人體執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)時(shí)，在初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層可以檢測到一種低頻、負(fù)向電位，這種電位被稱為運(yùn)動(dòng)相關(guān)皮層電位，即MRCPs（Movement-related cortical potentials）[26]，提示了大腦神經(jīng)元運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備和參與運(yùn)動(dòng)的皮質(zhì)活動(dòng)過程。因此在執(zhí)行吞咽任務(wù)時(shí)，MRCP能夠提供吞咽準(zhǔn)備、執(zhí)行及調(diào)控的相關(guān)皮質(zhì)信息。Huckabee ML[27]等人首次在吞咽研究中使用這種腦電技術(shù)，研究了大腦皮層參與吞咽運(yùn)動(dòng)規(guī)劃和開始吞咽的作用，在吞咽開始前，在輔助運(yùn)動(dòng)皮層發(fā)現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備電位BP（Bereitschafts potential）。Iva Jestrovi■[28]等人隨后研究了不同液體濃度對(duì)吞咽相關(guān)皮質(zhì)電位的影響，發(fā)現(xiàn)與唾液相比，吞咽水時(shí)的電位振幅更高，這可能歸因于食團(tuán)的大小，口腔感受器接收到不同類型的刺激信息激活了不同的皮質(zhì)過程，認(rèn)為大腦皮層的吞咽準(zhǔn)備過程在很大程度上取決于吞咽任務(wù)的類型。

2.3口腔期及咽期

經(jīng)過上述一系列復(fù)雜的準(zhǔn)備工作后，舌頭開始將食團(tuán)向咽部推送，并經(jīng)過咽部的反射活動(dòng)逐漸將食團(tuán)推送至食管內(nèi)。Satow T等[29]通過采集面舌區(qū)初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)皮層和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的MRCPs來闡明吞咽任務(wù)的順序性腦處理過程。研究了吞咽不同階段皮層活動(dòng)的變化，結(jié)果表明，無論在吞咽時(shí)還是舌運(yùn)動(dòng)時(shí)均在中線頂點(diǎn)處觀察BP的最大波幅，且相對(duì)于舌運(yùn)動(dòng)，吞咽時(shí)的BP更為顯著且出現(xiàn)更早，另外還發(fā)現(xiàn)面舌區(qū)初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)皮層參與形成舌運(yùn)動(dòng)的BP，而不參與吞咽運(yùn)動(dòng)，盡管如此，吞咽和舌運(yùn)動(dòng)的皮質(zhì)活動(dòng)區(qū)仍有一定程度的重疊，這可能表明面舌區(qū)初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)皮層在隨意性吞咽和舌頭運(yùn)動(dòng)的初始準(zhǔn)備過程中有著同樣重要作用。Nonaka T等[30]以關(guān)聯(lián)性負(fù)變（Contingent negative variation，CNV）作為參數(shù)研究了隨意性吞咽和指令性吞咽任務(wù)的大腦皮質(zhì)活動(dòng)，CNV是一種緩慢的負(fù)波，起源于“提示”和“執(zhí)行”刺激之間的間隔，提示運(yùn)動(dòng)規(guī)劃和執(zhí)行期間的皮質(zhì)活動(dòng)過程。在CZ電極中發(fā)現(xiàn)指令性吞咽任務(wù)的CNV具有更大的振幅和更長的持續(xù)時(shí)間，Satow和Nonaka等人的發(fā)現(xiàn)意味著輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)域在復(fù)雜運(yùn)動(dòng)任務(wù)下的皮質(zhì)激活更早且更為顯著。另外，運(yùn)動(dòng)事件除了會(huì)引起運(yùn)動(dòng)相關(guān)皮質(zhì)電位，還會(huì)引起大腦皮層振蕩活動(dòng)的振幅變化，即事件相關(guān)去同步化/同步化ERD/ERS（Event-related desynchronization/synchronisation）[31]。Cuellar M等[32]人采集了25例健康成人吞咽和舌運(yùn)動(dòng)時(shí)的64通道腦電圖和表面肌電圖（sEMG），對(duì)咽期的吞咽運(yùn)動(dòng)與口腔期的舌頭運(yùn)動(dòng)引起的皮質(zhì)活動(dòng)進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)在吞咽提示后且產(chǎn)生肌肉活動(dòng)前即可在雙側(cè)半球的β頻帶中觀察到ERD，在吞咽暗示后大約500毫秒可觀察到α頻帶的ERD，且上述兩種皮質(zhì)活動(dòng)均在右側(cè)半球更為顯著，并持續(xù)至吞咽結(jié)束。指出β-ERD被認(rèn)為是參與運(yùn)動(dòng)規(guī)劃和準(zhǔn)備的指標(biāo)，吞咽期間的β-ERD可以為周圍肌肉效應(yīng)器提供感知回饋和連續(xù)運(yùn)動(dòng)的指令，而α-ERD被認(rèn)為可以捕捉體感信息，吞咽過程中的α-ERD可以將感覺區(qū)域的體感反饋重新輸入至運(yùn)動(dòng)前皮層，以指導(dǎo)運(yùn)動(dòng)參數(shù)的調(diào)整并更新運(yùn)動(dòng)指令。另外，相比于舌頭運(yùn)動(dòng)，吞咽動(dòng)作時(shí)雙側(cè)大腦半球均觀察到更為明顯的μ-ERD，且右側(cè)半球更為顯著，數(shù)據(jù)表明，吞咽階段的一系列反射活動(dòng)與舌運(yùn)動(dòng)這類隨意運(yùn)動(dòng)相比，其感覺運(yùn)動(dòng)的皮層控制更為強(qiáng)烈，且表現(xiàn)出更為明顯的右半球主導(dǎo)優(yōu)勢。

2.4 食管期

Hojo M等[33]曾試圖利用功能磁共振技術(shù)分析6名正常成年男性食管期的相關(guān)神經(jīng)機(jī)制，利用鼻胃管向食道內(nèi)注入不同濃度的鹽水，鼻胃管的末端位于距食管下括約肌約15 cm處，數(shù)據(jù)表明，不同濃度的鹽水刺激食管時(shí)相應(yīng)激活的腦區(qū)也略有不同，但該試驗(yàn)并未能真正模擬正常人的實(shí)際吞咽過程，且由于侵入性的操作試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能受到影響。食團(tuán)由食道入口處移送至胃部入口處的這一階段被稱為食管期，這一階段是在食管平滑肌與橫紋肌收縮的共同作用下實(shí)現(xiàn)的，由于肉眼并不能很好地將其從咽期中區(qū)分出來，且其肌電活動(dòng)并不能由表面肌電圖測得，可能需要侵入性的操作（鼻胃管、食道肌電等），因此食管期的腦電分析受到很大限制。

3 吞咽運(yùn)動(dòng)想象相關(guān)腦電

如今，腦機(jī)接口成為研究熱點(diǎn)，對(duì)于吞咽的運(yùn)動(dòng)想象（Motor imagery，MI）試驗(yàn)也有不少研究。Gong A等[34]對(duì)9位正常成年人進(jìn)行左手、右手、足和舌這四類運(yùn)動(dòng)想象任務(wù)試驗(yàn)，利用時(shí)頻共同訊息法（Time-frequency cross mutual information，TFCMI）選取μ頻段分別對(duì)靜息態(tài)及任務(wù)態(tài)進(jìn)行腦功能連接分析，發(fā)現(xiàn)與靜止?fàn)顟B(tài)相比，舌頭MI任務(wù)下的TFCMI值顯著增加，但在靜息態(tài)與任務(wù)態(tài)功能連接差異分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)舌部的差異相比于其他三個(gè)身體部位的差異是最小的，這可能是由于舌頭在靜止?fàn)顟B(tài)下無意識(shí)地參與了皮質(zhì)活動(dòng)過程，因此在任務(wù)態(tài)下的功能連接與靜息態(tài)下的功能連接差異較小。另外，在先前的研究中，已經(jīng)有研究者使用功能磁共振來確定不同身體部位執(zhí)行運(yùn)動(dòng)想象任務(wù)期間大腦激活的不同目標(biāo)區(qū)域，Ehrsson HH[35]等人指出在舌頭MI任務(wù)中，激活的目標(biāo)區(qū)域包括運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)、雙側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層。于是Gong等在此次腦電試驗(yàn)中嘗試?yán)霉?jié)點(diǎn)度（Node degree）來確定舌頭MI激活的腦區(qū)，觀察到在舌頭MI過程中，左側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)的節(jié)點(diǎn)FC3和右側(cè)軀體感覺皮層的節(jié)點(diǎn)CP4的節(jié)點(diǎn)度最大。這與此前的結(jié)論相似，上述兩個(gè)節(jié)點(diǎn)對(duì)應(yīng)的腦區(qū)在舌頭MI過程中起到更為重要的作用，它們與其他節(jié)點(diǎn)之間的信息交換最為強(qiáng)烈，表明這些正是舌頭MI任務(wù)下激活的目標(biāo)區(qū)域。Yang H等[36]試圖分析吞咽運(yùn)動(dòng)想象任務(wù)與實(shí)際吞咽任務(wù)之間的皮質(zhì)活動(dòng)相關(guān)性，對(duì)10名健康成人和1名卒中后吞咽困難患者進(jìn)行研究，在C3導(dǎo)聯(lián)的μ頻段和低β頻段中觀察到，吞咽困難患者在吞咽運(yùn)動(dòng)想象任務(wù)和實(shí)際吞咽任務(wù)之間的相關(guān)性雖然較健康成人小，但確實(shí)仍有顯著相關(guān)，這似乎為吞咽困難患者的康復(fù)治療提供了新的思路，認(rèn)為吞咽運(yùn)動(dòng)想象訓(xùn)練能夠?yàn)閷?shí)際吞咽功能的恢復(fù)帶來一定益處。目前已有學(xué)者的研究結(jié)果表明，使用舌頭運(yùn)動(dòng)想象任務(wù)訓(xùn)練可能有助于改善吞咽困難高危健康個(gè)體（53～78歲）的舌頭力量[37]。

綜上所述，腦電技術(shù)是一種可以從感覺、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知等不同角度探查吞咽任務(wù)下神經(jīng)生理活動(dòng)的強(qiáng)大工具，揭示了不同吞咽階段及不同吞咽任務(wù)下的神經(jīng)激活機(jī)制，對(duì)吞咽功能的評(píng)估具有較大臨床意義。但目前的研究仍有明顯不足，如食管期的腦電研究受到限制，未來是否可以借助吞咽造影技術(shù)彌補(bǔ)這項(xiàng)不足，此外，現(xiàn)有研究雖證實(shí)了吞咽障礙患者的腦電數(shù)據(jù)與正常人存在差異，但對(duì)于病理狀態(tài)下的神經(jīng)功能重塑機(jī)制似乎尚未明確，未來的研究需著重于吞咽功能恢復(fù)方面的神經(jīng)可塑性變化，從而評(píng)估干預(yù)手段的有效性，進(jìn)而改進(jìn)臨床決策，并促進(jìn)開發(fā)改善吞咽功能的新干預(yù)措施。

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（收稿日期：2020-01-02）