楊沛　蔡永廣

[摘要] 腦部轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一。NSCLC患者一旦出現(xiàn)腦部轉(zhuǎn)移，治療療效不佳，預(yù)后極差。一直以來(lái)，腦部的放療都是其標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但治療效果欠佳。近年由于靶向藥物的出現(xiàn)，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存期延長(zhǎng)，因此靶向治療藥物的選擇成為人們研究的熱點(diǎn)。免疫治療的出現(xiàn)使得NSCLC患者能從中獲益，但免疫治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療中發(fā)揮怎樣的作用，也成為許多學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。肺癌腦轉(zhuǎn)移治療仍有許多問(wèn)題亟待解決，本文將對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，指導(dǎo)臨床實(shí)踐中治療方案的抉擇。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌;腦轉(zhuǎn)移;放射治療;化療;靶向治療;免疫治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）14-0182-06

[Abstract] Brain metastasis is one of the most common distant metastasis sites in patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）. Once brain metastasis occurs in NSCLC patients， the therapeutic effect will be weak and the prognosis will be extremely poor. For a long time， radiotherapy for brain has been the standard treatment method， but the treatment effect is not satisfying. In recent years， due to the emergence of targeted drugs， the survival time of NSCLC patients with brain metastasis and positive driver gene is prolonged， so the selection of targeted therapeutic drugs has become a popular research topic. The emergence of immunotherapy enables NSCLC patients to benefit from it， but the role of immunotherapy in the treatment of NSCLC patients with brain metastases has also become the focus of many scholars' attention. There are still many problems to be solved in the treatment of brain metastases from lung cancer. This paper will review the research progress in the treatment of brain metastases from NSCLC to guide the choice of treatment scheme in clinical practice.

[Key words] Non-small cell lung cancer（NSCLC）; Brain metastasis; Radiotherapy; Chemotherapy; Targeted therapy; Immunotherapy

肺癌是當(dāng)今世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中約85%為NSCLC[1]。晚期NSCLC患者大約有24%～44%會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，并且驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性者較陰性者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[2，3]。腦轉(zhuǎn)移分腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移較腦膜轉(zhuǎn)移常見(jiàn)。對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的過(guò)程及相關(guān)機(jī)制仍未有統(tǒng)一定論，目前主要的兩大學(xué)說(shuō)為：腫瘤循環(huán)學(xué)說(shuō)及腫瘤轉(zhuǎn)移基因表達(dá)學(xué)說(shuō)。有研究表明，NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，自然生存期僅為1～2個(gè)月，傳統(tǒng)的手術(shù)、立體定向放療及全腦放療的生存期也只有3～6個(gè)月[4]。NSCLC腦轉(zhuǎn)移一般治療方式有手術(shù)、放療、化療、靶向治療及免疫治療，若出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可加用脫水藥物、激素及抗癲癇藥物等緩解癥狀。選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，有利于提高患者的生活質(zhì)量及改善預(yù)后。本文主要綜述了NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療研究進(jìn)展。

1? 放射治療

NSCLC腦轉(zhuǎn)移的放射治療主要包括全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）以及立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）。

1.1 全腦放療

一直以來(lái)肺癌腦轉(zhuǎn)移都采用WBRT的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，有研究表明WBRT可將NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期（median overall survival，mOS）延長(zhǎng)至2～5個(gè)月[5]。雖然WBRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者的療效肯定，但WBRT治療后會(huì)導(dǎo)致癲癇、認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥[6]，使得其在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中備受爭(zhēng)議。

1.2 立定定向放射外科治療

SRS是使用一次超常規(guī)大劑量的窄束電離射線束精確聚集于靶點(diǎn)，利用靶內(nèi)組織與周?chē)M織所受的輻射劑量差或梯度而達(dá)到治療腫瘤的目的，具有定位精確、對(duì)正常組織損傷較小、安全快速等特點(diǎn)，使得其在治療腦轉(zhuǎn)移瘤中的地位不可替代。既往SRS常用于1～4個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶患者的治療，但近年來(lái)，其適應(yīng)證更加廣泛。JLGK0901研究總共納入1194例5～10個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶患者，采用SRS方案進(jìn)行治療，研究結(jié)果顯示，其總生存期長(zhǎng)于WBRT[7]。所以對(duì)于5～10個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的患者，SRS或者WBRT均可以選擇[8]。既往認(rèn)為多發(fā)腦轉(zhuǎn)移WBRT治療的獲益明顯，但近年有研究表明，即使腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)大于10個(gè)，SRS的療效對(duì)比WBRT也毫不遜色[8]。由于SRS對(duì)比傳統(tǒng)放療技術(shù)具有精確、安全、快速、對(duì)組織損傷較小等優(yōu)勢(shì)，且其適應(yīng)證越來(lái)越廣泛，近年在臨床上越來(lái)越受到醫(yī)師的重視。

1.3 全腦放療聯(lián)合立體定向放射外科治療

對(duì)于腦轉(zhuǎn)移灶術(shù)后行WBRT或SRS，目前尚無(wú)一致定論。有一項(xiàng)Ⅲ期研究隨機(jī)將腦轉(zhuǎn)移灶術(shù)后患者分為WBRT組和SRS組，術(shù)后行分別行WBRT或SRS，最終結(jié)果顯示兩組患者總生存期并無(wú)明顯差異，但SRS治療能獲得更好的生活質(zhì)量且對(duì)認(rèn)知功能的損害較小[9，10]。近年來(lái)，WBRT聯(lián)合SRS的治療方式備受關(guān)注，成為學(xué)者研究的熱點(diǎn)。一項(xiàng)研究[11]做出了相關(guān)統(tǒng)計(jì)，其中WBRT組43例，WBRT+SRS組45例。兩組治療的有效率分別為30.23%、68.89%。張春滿等[12]的相關(guān)研究也得到一致的結(jié)果。以上的研究說(shuō)明WBRT+SRS能有效控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者腫瘤的生長(zhǎng)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。但有研究[13]指出，SRS+WBRT雖然能有效控制顱內(nèi)腫瘤，但可能會(huì)縮短患者總生存期（overall survival，OS）。另外一項(xiàng)研究[14]入組58例腦轉(zhuǎn)移患者，隨機(jī)分配為SRS組及SRS+WBRT組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)4個(gè)月的治療，兩組患者的學(xué)習(xí)認(rèn)知能力均下降，并且SRS+WBRT組較SRS組導(dǎo)致學(xué)習(xí)認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，對(duì)于WBRT聯(lián)合SRS治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的獲益情況如何，仍需更多的臨床研究進(jìn)行探索。

2 全身化療

化療是治療NSCLC的重要手段，也是NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療中不可或缺的治療手段。既往觀點(diǎn)認(rèn)為，由于血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的存在限制了化療藥物在腦脊液中的濃度，因此臨床上較少單純化療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移瘤會(huì)破壞BBB，使其具有一定的通透性，另外放射治療也會(huì)使其通透性進(jìn)一步增加。這就意味著化療藥物在腦脊液中可以達(dá)到有效濃度，發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.1 培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)藥物

培美曲塞通過(guò)抑制葉酸的代謝過(guò)程，干擾DNA及RNA的合成，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。由于培美曲塞具有良好的抗腫瘤活性，所以經(jīng)常聯(lián)合鉑類(lèi)用于治療非鱗癌NSCLC患者。GFPC07-01研究[15]是一項(xiàng)評(píng)價(jià)培美曲塞聯(lián)合順鉑治療NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果表明培美曲塞聯(lián)合順鉑能有效控制顱內(nèi)病灶，顱內(nèi)病灶的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為41.9%。盡管目前培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療中取得了一定的療效，但其抗腫瘤機(jī)制尚未完全明確，仍需行進(jìn)一步的研究。

2.2 替莫唑胺（temozolomide）

替莫唑胺主要用于治療腦膠質(zhì)瘤及轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，近年來(lái)也開(kāi)始應(yīng)用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療。有研究表明替莫唑胺與全腦放療聯(lián)合使用可提高 NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的ORR，并且有保護(hù)患者神經(jīng)認(rèn)知功能和改善生活質(zhì)量的作用[16]。放療聯(lián)合化療作為一種治療腦轉(zhuǎn)移瘤的新模式已成為學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。有研究表明[17]，對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者行放療后，再序貫化療可明顯提高患者的生存期及生活質(zhì)量。由于腦轉(zhuǎn)移是血運(yùn)轉(zhuǎn)移的結(jié)果，所以全身化療的作用不可忽視，目前對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療，主張全身化療、手術(shù)、放射治療、靶向治療及免疫治療相結(jié)合的綜合治療模式。

3 靶向治療

肺癌驅(qū)動(dòng)基因主要包括表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor，EGFR）（突變率為19%～21%）和間變性淋巴瘤激酶融合基因（anaplastic lymphoma kinase，ALK）（突變率為4%～8%）及其他少見(jiàn)基因類(lèi)型。近年來(lái)，由于小分子酪氨酸激酶抑制劑的出現(xiàn)，開(kāi)啟了驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移的靶向精準(zhǔn)治療。

3.1表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）

由于EGFR-TKI的出現(xiàn)，EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的OS及PFS得到了極大的提高。目前應(yīng)用于臨床的EGFR-TKI主要有：吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奧希替尼等。在一項(xiàng)入組28例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[18]中發(fā)現(xiàn)，一線應(yīng)用EGFR-TKI治療（吉非替尼250 mg，每天1次或厄洛替尼150 mg，每天1次），結(jié)果ORR達(dá)83%，疾病控制率（disease contral rate，DCR）達(dá)93%，中位無(wú)病生存期（median progression free survival，mPFS）為6.6個(gè)月，mOS達(dá)15.9個(gè)月。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[19]一共納入41例EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移患者，每天接受吉非替尼250 mg治療。研究結(jié)果顯示，ORR為87.8%，mPFS為14.5個(gè)月，mOS為21.9個(gè)月。多項(xiàng)研究表明，阿法替尼能使NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者獲益。LUX-Lung3研究結(jié)果顯示，阿法替尼可有效延長(zhǎng)患者PFS至11.1個(gè)月，而全身化療患者PFS僅為5.4個(gè)月，進(jìn)一步對(duì)LUX-Lung6研究行亞組分析得出，阿法替尼聯(lián)合顱腦放療較未行放療的患者能獲得更長(zhǎng)的PFS[20]。雖然一代EGFR-TKI能使NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者獲益，但出現(xiàn)耐藥或疾病進(jìn)展不可避免，其中最常見(jiàn)為T(mén)790M耐藥基因突變。由于第三代EGFR-TKI（奧希替尼）能針對(duì)T790M突變以及更強(qiáng)的血腦屏障滲透率，現(xiàn)臨床上常常用于第一代EGFR-TKI治療后進(jìn)展的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[21]納入了144例一線EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展且T790M陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，將患者隨機(jī)分為兩組，一組口服奧希替尼治療，另一組靜脈輸注培美曲塞加卡鉑或順鉑治療，結(jié)果顯示，奧希替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于鉑類(lèi)藥物加培美曲塞組（8.5個(gè)月 vs 4.2個(gè)月），奧希替尼組的客觀緩解率明顯好于鉑類(lèi)加培美曲塞組，并且使用奧希替尼治療的具有3級(jí)或更高不良事件的患者比例（23%）明顯低于鉑類(lèi)療法加培美曲塞（47%）。有研究[22]表明，奧希替尼在EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC的一線治療中顯示出優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKIs治療的療效，奧希替尼組和標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療組的mPFS分別為18.9個(gè)月 vs 10.2個(gè)月，其中腦轉(zhuǎn)移亞組分析中，兩組mPFS分別為15.2個(gè)月 vs 9.6個(gè)月，且具有相似的安全性和較低的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，因此奧希替尼可作為此類(lèi)患者一線治療選擇方案。雖然奧希替尼在NSCLC的臨床應(yīng)用中療效顯著，但仍存在耐藥問(wèn)題。目前，對(duì)奧希替尼耐藥機(jī)制有了一定的認(rèn)識(shí)，如常見(jiàn)的EGFR L718Q、L844V和C797S突變，其他耐藥機(jī)制如HER-2和MET擴(kuò)增、EGFR G724s、G796D突變。奧希替尼耐藥后的新藥也正在研究當(dāng)中，主要為第四代EGFR-TKI及20位點(diǎn)的藥物。相信在不久的將來(lái)，隨著研究的深入，新一代的EGFR-TKI將獲批上市，NSCLC腦轉(zhuǎn)移的靶向治療也將迎來(lái)重大的改革。

由于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的特殊性，有學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了增加靶向藥物劑量，給予脈沖式治療的大劑量沖擊療法。理論上大劑量沖擊療法通過(guò)提高腦脊液中藥物濃度而提升療效，但不可避免會(huì)帶來(lái)更大的不良事件。一項(xiàng)回顧性研究[23]納入了35例EGFR陽(yáng)性NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者，其中12例接受大劑量厄洛替尼，另一組接受標(biāo)準(zhǔn)劑量EGFR-TKI治療。結(jié)果提示大劑量厄洛替尼組患者的mOS為6.2個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組mOS為5.9個(gè)月，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.94）。兩組患者均緩解了神經(jīng)癥狀，且未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。雖然大劑量沖擊療法治療腦轉(zhuǎn)移患者取得了一定的療效，但大劑量沖擊療法相關(guān)研究較少，尚未有大規(guī)模前瞻性臨床研究，并且治療所帶來(lái)的不良反應(yīng)也是患者面臨的重要問(wèn)題。

3.2間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitor，ALK-TKI）

ALK融合基因在肺癌患者中突變率低，在肺腺癌患者中的比例約為5%，但ALK陽(yáng)性NSCLC患者容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[24]。棘皮動(dòng)物微管相關(guān)樣蛋白，EML4和ALK重排為最常見(jiàn)的基因突變類(lèi)型[25]。對(duì)于ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，可選擇的靶向藥物有克唑替尼、阿來(lái)替尼、色瑞替尼、勞拉替尼等。

克唑替尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者的ALK-TKI。Solomon等[26]的研究表明，克唑替尼用于未接受過(guò)治療的晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者時(shí)，其ORR及mPFS分別達(dá)74%和10.9個(gè)月。該研究使得克唑替尼成為了晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療方案。另有一項(xiàng)回顧性研究[27]指出，服用克唑替尼前患者是否已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移是影響患者OS的一個(gè)重要因素，尚未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的OS明顯高于確診腦轉(zhuǎn)移后服用克唑替尼的患者（54.8個(gè)月 vs 28.4個(gè)月），且兩組顱內(nèi)進(jìn)展情況相當(dāng)（11.9個(gè)月 vs 11.7個(gè)月）。由于存在ALK激酶域二次突變，幾乎所有患者接受克唑替尼治療11個(gè)月左右開(kāi)始出現(xiàn)耐藥，最常見(jiàn)的是顱內(nèi)進(jìn)展。近年來(lái)，色瑞替尼、阿來(lái)替尼、布格替尼和勞拉替尼等由于能克服克唑替尼的耐藥問(wèn)題，陸續(xù)被美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市用于治療一線克唑替尼耐藥后的晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者。J-ALEX臨床試驗(yàn)[28]將招募的207例ALK突變陽(yáng)性、初治或接受過(guò)一線化療的NSCLC患者分為兩組，主要對(duì)比阿來(lái)替尼（300 mg，每天2次）與克唑替尼（250 mg，每天2次）的治療療效，結(jié)果顯示阿來(lái)替尼相比克唑替尼，具有較長(zhǎng)的mPFS（34.1個(gè)月 vs 10.2個(gè)月）和較低的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率（26% vs 52%），亞組分析顯示阿來(lái)替尼對(duì)顱內(nèi)疾病控制亦高于對(duì)照組。ASCEND-4研究[29]主要對(duì)比色瑞替尼與鉑類(lèi)化療藥物治療初治ALK陽(yáng)性NSCLC患者的療效。結(jié)果顯示，色瑞替尼具有更好的療效，ORR和PFS分別達(dá)72.5%和16.6個(gè)月，并且有很強(qiáng)的顱內(nèi)抗腫瘤活性。進(jìn)一步的ASCEND-5研究[30]發(fā)現(xiàn)，色瑞替尼用于克唑替尼耐藥后的ALK陽(yáng)性NSCLC治療，其ORR和PFS分別可達(dá)39.1%和5.4個(gè)月。另外有研究[31]表明，勞拉替尼較克唑替尼有高中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，對(duì)ALK 陽(yáng)性的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者具有較好的抗顱內(nèi)腫瘤活性。目前仍有恩曲替尼、Belizatinib、洛普替尼等ALK-TKI處于臨床試驗(yàn)階段。

3.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）拮抗劑

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展離不開(kāi)新生血管的形成。VEGF作為一種新生血管發(fā)育的調(diào)節(jié)因子，在誘導(dǎo)新生血管的形成及影響血管的通透性方面起著重要作用，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的增殖、存活及遷移。VEGF信號(hào)系統(tǒng)包括VEGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和VEGF下游信號(hào)通路，許多的抗癌藥物正是通過(guò)干擾VEGF信號(hào)系統(tǒng)來(lái)治療腫瘤。

貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性，減少了腫瘤的新生血管形成，從而抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。Tang等[32]的一項(xiàng)回顧性分析納入776例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，將入組患者分為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者組、單純化療組、EGFR-TKI治療組及支持治療組。研究結(jié)果顯示，Bevacizumab聯(lián)合化療組的療效最好，該組患者的mPFS及mOS分別為8.5個(gè)月、10.5個(gè)月。說(shuō)明Bevacizumab聯(lián)合化療是治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的一種可行方案。法國(guó)的REBECA試驗(yàn)[33]主要研究Bevacizumab聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移患者的不良反應(yīng)耐受性。19例腦轉(zhuǎn)移患者在全腦放療的基礎(chǔ)上接受不同劑量的Bevacizumab治療，3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示Bevacizumab聯(lián)合全腦放療應(yīng)用于治療腦轉(zhuǎn)移的不良反應(yīng)可耐受。目前仍有許多關(guān)于Bevacizumab的研究在進(jìn)行當(dāng)中，其療效如何值得大家期待。

3.4 少見(jiàn)基因突變類(lèi)型

近年來(lái)，隨著NSCLC進(jìn)入精準(zhǔn)治療的時(shí)代，少見(jiàn)基因突變類(lèi)型雖然在患者中表達(dá)率低，但越來(lái)越受到重視，許多研究證實(shí)了其在治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效。少見(jiàn)基因突變類(lèi)型主要有ROS-1陽(yáng)性、BRAF基因突變、RET基因重排等。

4 免疫治療

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的出現(xiàn)及不斷發(fā)展，免疫治療已經(jīng)成為驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移的重要治療方式。其靶點(diǎn)包括抗程序性細(xì)胞死亡-1（programmed cell death 1 receptor，PD-1）/程序性細(xì)胞死亡配體-1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）、抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）。常見(jiàn)的ICI有Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab。免疫治療在晚期NSCLC治療中取得了一定成效，但至今仍未找到靈敏度和特異度均為100%的預(yù)測(cè)指標(biāo)。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，PD-L1高表達(dá)可能意味著免疫治療的療效較好，但部分PD-L1低表達(dá)的患者也能從中獲益，PD-L1并非獨(dú)立預(yù)后影響因素，因此PD-L1表達(dá)作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物仍需進(jìn)一步研究。

4.1 Nivolumab

Nivolumab是一種抗PD-1的單克隆抗體藥物，2015年被美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于鱗狀細(xì)胞肺癌的二線治療，也是我國(guó)首個(gè)獲批上市的抗PD-1藥物。有一項(xiàng)評(píng)價(jià)Nivolumab與多西他賽治療NSCLC患者的研究[34]結(jié)果顯示，Nivolumab相比多西他賽，具有較長(zhǎng)的mOS（12.2個(gè)月 vs 9.4個(gè)月），并且3或4級(jí)相關(guān)不良事件發(fā)生率較低（10% vs 54%）。有回顧性研究[34]分析了接受Nivolumab治療的晚期NSCLC患者，腦轉(zhuǎn)移患者與無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者行Nivolumab免疫治療的生存獲益相似。意大利開(kāi)展了一項(xiàng)關(guān)于Nivolumab治療晚期肺鱗癌及晚期非鱗癌NSCLC的研究[36]。其中鱗癌組納入371名經(jīng)治晚期患者，非鱗癌組納入1588名患者。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鱗癌組與非鱗癌組對(duì)比，兩組患者的DCR分別為49% vs 40%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)ORR分別為19% vs 17%，12個(gè)月OS率分別為35% vs 43%。Nivolumab開(kāi)啟了中國(guó)肺癌免疫治療的新時(shí)代，同時(shí)也成為了NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可選擇的治療方式之一。

4.2 Pembrolizumab

Pembrolizumab是我國(guó)第二個(gè)獲批上市的抗PD-1免疫治療藥物，目前已廣泛應(yīng)用于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性且在含鉑化療期間或之后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。為了探討Pembrolizumab能否給NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)獲益，學(xué)者們對(duì)此進(jìn)行了多項(xiàng)研究。其中有一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[37]選取了來(lái)自耶魯大學(xué)癌癥中心的34例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，共有18例患者完成整個(gè)隨訪，mOS約為7.7個(gè)月，顱內(nèi)及整體ORR均為33%，由此可見(jiàn)Pembrolizumab對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)外病灶ORR的一致性。Di等[38]報(bào)道了2例EGFR突變陰性的晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在接受Pembrolizumab免疫治療后，2例患者均獲得部分緩解，且無(wú)明顯相關(guān)不良事件發(fā)生。以上的研究驗(yàn)證了Pembrolizumab在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療上的有效性，但Pembrolizumab聯(lián)合其他治療方式是否能使患者更加獲益、如何才能準(zhǔn)確篩選出優(yōu)勢(shì)人群以及治療后耐藥等問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究。

4.3 Atezolizumab

Atezolizumab是一種PD-L1的單克隆抗體靶向藥物。有一項(xiàng)評(píng)估Atezolizumab對(duì)比多西他賽化療治療晚期NSCLC患者療效的研究[39]。該研究共納入了85名晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，研究結(jié)果顯示Atezolizumab組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低39%，死亡風(fēng)險(xiǎn)減少45%，且有顯著總生存獲益，其耐受性良好，相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較低。目前關(guān)于Atezolizumab 治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床數(shù)據(jù)不多，缺乏大樣本的臨床數(shù)據(jù)，期待接下來(lái)的臨床研究能為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)驚喜，更好地造福患者。

目前免疫治療不斷刷新NSCLC患者的生存數(shù)據(jù)，但在治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者時(shí)也表現(xiàn)出了較多神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，究竟免疫療法可使NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者獲益幾何，仍需更多的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 小結(jié)及展望

一直以來(lái)，腦部放療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。隨著世界醫(yī)療水平的提高，NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療擺脫了以往單純手術(shù)切除、化療、放療的時(shí)代，迎來(lái)了手術(shù)切除、化療、放療、靶向治療及免疫治療多種治療方式相結(jié)合的新時(shí)代。由于基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，肺癌的治療由宏觀治療逐漸演變?yōu)槲⒂^治療，進(jìn)入了精準(zhǔn)治療的時(shí)代。相信在不久的將來(lái)，會(huì)有越來(lái)越多的致癌性驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)，并研究出對(duì)應(yīng)的靶向藥物應(yīng)用于臨床，延長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的生存期。如何提高腦脊液滲透率及預(yù)防耐藥是靶向治療下一步研究的重點(diǎn)。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，免疫治療的出現(xiàn)帶來(lái)了新的希望。免疫治療雖然可以使部分NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者獲益，但目前仍未能準(zhǔn)確選出優(yōu)勢(shì)人群，因此尋找準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物已迫在眉睫，使免疫治療朝著精準(zhǔn)化、個(gè)體化及最優(yōu)化的方向發(fā)展。盡管目前治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的方式多種多樣，但治療效果不盡人意，預(yù)后仍較差，這需要我們?cè)谂R床上更加合理優(yōu)化各種治療方式，更好地控制顱內(nèi)病灶，從而延長(zhǎng)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的總生存期。

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（收稿日期：2020-03-11）