陳 陽(yáng) ，劉媛媛 ，李長(zhǎng)平 ，2，胡良平

（1.天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，天津 300070；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，北京 100029；3.軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850

當(dāng)事先知道某兩種藥物或療法的初步信息（如A藥可能比B藥療效差），但其差值可能不會(huì)超出專(zhuān)業(yè)上允許的一個(gè)界值時(shí)，可以考慮采用非劣效性檢驗(yàn)[1]。本文主要介紹臨床試驗(yàn)中非劣效性檢驗(yàn)的相關(guān)內(nèi)容，包括非劣效性檢驗(yàn)的概念、意義以及假設(shè)檢驗(yàn)的原理、重要參數(shù)的解釋和確定。再結(jié)合臨床實(shí)例，展示SAS中兩算術(shù)均值比較非劣效性t檢驗(yàn)的應(yīng)用，并對(duì)程序語(yǔ)句和運(yùn)行結(jié)果進(jìn)行解釋。

1 概 述

1.1 非劣效性檢驗(yàn)簡(jiǎn)介

以安慰劑作為對(duì)照的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)一直被視為藥物開(kāi)發(fā)中的金標(biāo)準(zhǔn)，然而隨著可應(yīng)用的有效藥物的不斷出現(xiàn)，具有突破性療效的新藥卻越來(lái)越少，所以臨床研究的目的也逐漸改變。盡管某些療法能夠提供更高的功效，但其他新療法可能具有更高的安全性或便利性，或更少的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)，同時(shí)提供相似的功效。為了尋求良好替代療法，提出了非劣效性檢驗(yàn)。在真實(shí)的非劣效臨床研究中，當(dāng)以陽(yáng)性藥物作為對(duì)照時(shí)，實(shí)際上是默認(rèn)了陽(yáng)性對(duì)照的療效是客觀存在且穩(wěn)定的，且已知試驗(yàn)藥的療效不可能等于或優(yōu)于對(duì)照藥的療效，當(dāng)能證明兩者療效之差未超過(guò)臨床上認(rèn)可的界值時(shí)，即可稱(chēng)為非劣效。如果非劣效性檢驗(yàn)成立，試驗(yàn)藥物雖然相比于陽(yáng)性對(duì)照藥物在療效上沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，但考慮到其他方面的優(yōu)點(diǎn)，如給藥方便、原材料豐富、價(jià)格便宜、不良反應(yīng)少等，那么新藥也是值得投入的。此外，在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和分析階段，評(píng)估非劣性比優(yōu)效性更為復(fù)雜，但在某些情況下，非劣效檢驗(yàn)的原假設(shè)可能比通常的優(yōu)效性分析更合理，因?yàn)樗谙闰?yàn)的效應(yīng)以及安全性信息[2]。隨著臨床試驗(yàn)中設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析的不斷改進(jìn)與規(guī)范，標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)的非劣效性設(shè)計(jì)的應(yīng)用更加廣泛，成為了評(píng)價(jià)藥物、器械、生物制品和其他醫(yī)學(xué)治療的主要工具，近十年內(nèi)，評(píng)估非劣效性的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)量增加了6倍[3]。目前科研需要發(fā)展具有相當(dāng)功效但兼具其他優(yōu)點(diǎn)的新方法替代標(biāo)準(zhǔn)方法，在這種前提下，非劣效性試驗(yàn)的應(yīng)用就越來(lái)越普遍，但與此同時(shí)，為了保證結(jié)果和結(jié)論的可靠性，非劣效試驗(yàn)的報(bào)告內(nèi)容和相關(guān)的規(guī)定也需要不斷完善[4]。

1.2 非劣效性設(shè)計(jì)下兩均數(shù)比較的假設(shè)檢驗(yàn)及參數(shù)解釋

檢驗(yàn)假設(shè)：μ1表示試驗(yàn)措施的干預(yù)效果（試驗(yàn)組主要指標(biāo)的效應(yīng)值，均數(shù)）；μ2表示對(duì)照措施的干預(yù)效果（對(duì)照組主要指標(biāo)的效應(yīng)值，均數(shù)）。

同時(shí)還假定：主要指標(biāo)為高優(yōu)指標(biāo)，即均值取值大為好（若主要指標(biāo)為低優(yōu)指標(biāo)，下面零假設(shè)和備擇假設(shè)中的不等號(hào)需要改變方向，且非劣效界值取正值）。δL表示非劣效界值（通常取負(fù)值）；α表示檢驗(yàn)水準(zhǔn)（在通常的情況下取α=0.05，單側(cè)檢驗(yàn)）；原假設(shè)和備擇假設(shè)分別用H0和H1表示?；谝陨隙x，非劣效性檢驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)可表述如下，H0：μ1－μ2≤δL；H1：μ1－μ2＞δL。

采用單側(cè)檢驗(yàn)。當(dāng)t＞t（1-ɑ），n1+n2-2時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，拒絕H0，能夠得出試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組的結(jié)論[5]。

在非劣效檢驗(yàn)中使用單側(cè)檢驗(yàn)，當(dāng)試驗(yàn)組療效劣于對(duì)照組且其差值小于或等于非劣效界值δL時(shí)，不能拒絕H0，尚不能得出試驗(yàn)組非劣效于對(duì)照組的結(jié)論；如果大于非劣效界值δL，則拒絕H0，能夠得出試驗(yàn)組非劣效于對(duì)照組的結(jié)論。

在置信區(qū)間法中，非劣效性試驗(yàn)僅關(guān)注試驗(yàn)方法相對(duì)于對(duì)照方法評(píng)價(jià)指標(biāo)的效果差值的置信區(qū)間下限的大小。因此，當(dāng)試驗(yàn)措施與對(duì)照措施的效果差異的單側(cè)95.0%置信區(qū)間完全落在非劣效性界值右側(cè)時(shí)，即其單側(cè)95.0%置信區(qū)間的下限大于設(shè)定的判斷界值δL時(shí)，則可判定非劣效性假設(shè)成立。對(duì)于兩個(gè)均數(shù)比較的非劣效檢驗(yàn)，按照單側(cè)100（1-α）%的可信度，可以計(jì)算單側(cè)置信區(qū)間的下限CL，公式如下：

若（CL，∞）不包括δL，可以得出試驗(yàn)組療效非劣效于對(duì)照組療效的結(jié)論。

1.3 非劣效性界值δL的設(shè)定

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局指出，在非劣效試驗(yàn)中，設(shè)定檢驗(yàn)界值應(yīng)基于“恒定假設(shè)”，即盡可能確保本次非劣效性試驗(yàn)中陽(yáng)性對(duì)照藥的療效與既往臨床試驗(yàn)保持一致。只有當(dāng)前非劣效試驗(yàn)與其陽(yáng)性對(duì)照藥的歷史試驗(yàn)在所有重要研究設(shè)計(jì)和實(shí)施方面均保持一致時(shí)，歷史試驗(yàn)才可用于估計(jì)當(dāng)前非劣效試驗(yàn)的陽(yáng)性對(duì)照藥療效和非劣效界值[6]，否則會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的非劣效結(jié)論。非劣效性界值δL設(shè)定一般分為兩個(gè)步驟，可采用綜合分析法（常用Meta分析法）估計(jì)陽(yáng)性對(duì)照的絕對(duì)療效M1，計(jì)算陽(yáng)性對(duì)照與安慰劑效應(yīng)之差的95%雙側(cè)置信區(qū)間下限（必須大于0），鑒于療效的一致性和既往的臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量，一般M1取值小于計(jì)算所得下限值。非劣效性界值|δL|=M2=f*M1，f一般建議取值為0.5。當(dāng)無(wú)法借鑒歷史資料時(shí)，臨床試驗(yàn)的反應(yīng)率（有效率）高于80%時(shí)，|δL|一般可以取陽(yáng)性對(duì)照療效的10%～15%。非劣效性界值應(yīng)該結(jié)合文獻(xiàn)，由臨床專(zhuān)家確定。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，血壓可取為0.67 kPa（5 mmHg），膽固醇可取為0.52 mmol/L（20 mg/dL），白細(xì)胞可取為0.5×109/L（500個(gè)/mm3）[7]（注意：前面舉例給出的是非劣效界值的絕對(duì)值，代入公式計(jì)算時(shí)，應(yīng)取負(fù)號(hào)，代表“方向”）。若確實(shí)沒(méi)有公認(rèn)的文獻(xiàn)資料作為參考依據(jù)，需要由在所研究問(wèn)題方面具有權(quán)威性的多位臨床專(zhuān)家共同商定。

2 實(shí)例分析

2.1 基于“樣本含量、均值和標(biāo)準(zhǔn)差”進(jìn)行非劣效檢驗(yàn)

【例1】為了比較拉西地平與苯磺酸氨氯地平治療中老年原發(fā)性輕中度高血壓的效果及安全性[8]，入選8個(gè)中心年齡在50～80歲的輕中度高血壓患者共263例，隨機(jī)分為拉西地平組和苯磺酸氨氯地平組，于治療20周后比較兩組患者24 h平均收縮壓，評(píng)價(jià)拉西地平控制中老年原發(fā)性輕中度高血壓的效果是否不劣于苯磺酸氨氯地平。見(jiàn)表1。

表1 拉西地平組與苯磺酸氨氯地平組24 h平均收縮壓變化情況（mmHg）

基于該成組設(shè)計(jì)一元定量資料，能夠計(jì)算得到樣本量、均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差，為了比較兩組的24 h平均收縮壓控制效果，可以采用非劣效性檢驗(yàn)（假定：經(jīng)臨床專(zhuān)家商定，非劣效界值為-5 mmHg），結(jié)合兩組的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差判斷該藥物是否有推廣價(jià)值。一般認(rèn)為，降血壓的數(shù)值越多，表明降壓藥的療效越好，故本例的評(píng)價(jià)指標(biāo)（血壓下降值）為“高優(yōu)指標(biāo)”。

SAS程序如下：

【程序說(shuō)明】第1步設(shè)定非劣效性界值L（注意：程序中不便采用δL表示）；然后，根據(jù)式（2）計(jì)算中間結(jié)果。第2步進(jìn)行非劣性假設(shè)檢驗(yàn)，根據(jù)式（1）和式（3）計(jì)算t值、P值和CL[9]。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】

以上主要輸出結(jié)果中的utc=1.65071是基于df=132+131-2=261、上尾概率為0.05條件下計(jì)算出t分布曲線下的分位數(shù)，若采用正態(tài)分布近似取代t分布，則此數(shù)值應(yīng)該為1.645。

統(tǒng)計(jì)與專(zhuān)業(yè)結(jié)論：t=2.57626，P=0.005269056，按照α=0.05（單側(cè)檢驗(yàn)），拒絕H0，接受H1，可以認(rèn)為拉西地平控制中老年原發(fā)性輕中度高血壓的效果不劣于苯磺酸氨氯地平。從95%置信區(qū)間下限來(lái)看，CL=-3.31148＞-5.00，可以認(rèn)為拉西地平不劣于苯磺酸氨氯地平，該結(jié)論與假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果一致。

2.2 基于原始定量數(shù)據(jù)

【例2】為了觀察地賜康的降血脂療效[10]，將79例原發(fā)性高血脂癥患者隨機(jī)分為治療組（地賜康沖劑1袋，tid）和對(duì)照組（血脂康膠囊2粒，bid），治療8周后，觀察兩組總膽固醇下降的情況，評(píng)價(jià)地賜康的血脂調(diào)節(jié)效果是否不劣于血脂康膠囊。見(jiàn)表2。

表2 測(cè)定79例原發(fā)性高血脂癥患者8周后總膽固醇下降情況（mmol/L）

表2所示屬于成組設(shè)計(jì)一元定量資料，可以采用非劣效性檢驗(yàn)比較治療組與對(duì)照組的效果。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，設(shè)定非劣效性界值為-0.52 mmol/L，以進(jìn)行后續(xù)的非劣效性檢驗(yàn)，試判斷地賜康沖劑是否具有推廣和應(yīng)用價(jià)值。

SAS程序如下：

【程序說(shuō)明】第一步，根據(jù)原始定量數(shù)據(jù)建立臨時(shí)數(shù)據(jù)集“example2”，程序?qū)υ囼?yàn)組和對(duì)照組有明確的要求，第一組為試驗(yàn)組，第二組為對(duì)照組。第二步，在TTEST過(guò)程中，sides=u表示采用上單側(cè)檢驗(yàn)，h0=-0.52為設(shè)定的非劣效性界值；“alpha=0.10”代表求均值之差的雙側(cè)90.0%置信區(qū)間，相當(dāng)于單側(cè)95.0%置信區(qū)間。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】

以上結(jié)果分別為兩組總膽固醇變化量的均值以及它們差值的均值、標(biāo)準(zhǔn)差、標(biāo)準(zhǔn)誤、雙側(cè)90.0%（相當(dāng)于單側(cè)95.0%）置信區(qū)間等信息。

根據(jù)方差齊性檢驗(yàn)的結(jié)果（EqualityofVariances），F(xiàn)=1.91，P＞0.05，認(rèn)為兩總體方差相等。對(duì)應(yīng)的t檢驗(yàn)結(jié)果中，應(yīng)該參照匯總方法（Pooled），對(duì)應(yīng)方差相等時(shí)的計(jì)算結(jié)果。

若采用置信區(qū)間法，需要參考兩組效應(yīng)差值的95%CLMean的下限，再與δL（取負(fù)值）進(jìn)行比較，得出統(tǒng)計(jì)結(jié)論。

統(tǒng)計(jì)與專(zhuān)業(yè)結(jié)論：t=2.14，P=0.0179，按照α=0.05，拒絕H0，接受H1，可以認(rèn)為地賜康的血脂調(diào)節(jié)效果不劣于血脂康膠囊，結(jié)合地賜康沖劑價(jià)格以及患者的服藥依從性，可以考慮在臨床推廣應(yīng)用。此外，按照單側(cè)95%的置信度，兩組效應(yīng)差值的置信區(qū)間下限CL為-0.3473＞-0.52（非劣效界值），可以下非劣效性的結(jié)論，與假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果一致，即可以認(rèn)為地賜康的血脂調(diào)節(jié)效果非劣效于血脂康膠囊的血脂調(diào)節(jié)效果。

3 討論與小結(jié)

3.1 討論

在非劣效性分析中，先驗(yàn)確定了兩種治療方法之間的可接受的差異δL，但非劣效性界值的設(shè)定是研究設(shè)計(jì)時(shí)最復(fù)雜的問(wèn)題。由于確定的非劣效界值一般很小，導(dǎo)致非劣效設(shè)計(jì)中陽(yáng)性對(duì)照的樣本量需求大于安慰劑對(duì)照，而樣本量的確定高度依賴(lài)于界值和試驗(yàn)方法的效應(yīng)，這些都必須明確而具有現(xiàn)實(shí)性[11]。關(guān)于非劣效或者等效性研究的文獻(xiàn)有很多混亂及缺陷，如界值的正確選取、樣本量的合理計(jì)算等。造成這一問(wèn)題的重要原因是術(shù)語(yǔ)缺乏統(tǒng)一性和通透性，這是應(yīng)用新方法時(shí)不可避免的。但可以預(yù)料的是，隨著這些方法的應(yīng)用和研究指南的不斷改善，科學(xué)研究將會(huì)向著正確的方向更進(jìn)一步[12]。

3.2 小結(jié)

少數(shù)情況下當(dāng)安慰劑對(duì)照不被允許或違反倫理，或者想要與已上市的有效藥物或標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行比較以求能獲得一個(gè)新的治療選擇時(shí)，可以考慮進(jìn)行非劣效性分析。這種類(lèi)型的分析存在一些缺點(diǎn)，如依賴(lài)于之前對(duì)照的結(jié)果以及確定非劣效界值較復(fù)雜。但是這些缺點(diǎn)可能會(huì)被其優(yōu)點(diǎn)所抵消，如能夠包含多種終點(diǎn)類(lèi)型（二分類(lèi)、有序變量、連續(xù)變量等），基于治療方法和適應(yīng)癥，能夠比安慰劑對(duì)照更具有倫理學(xué)意義。

隨著非劣效設(shè)計(jì)的普遍應(yīng)用，需注意在研究過(guò)程中遵守和維持此類(lèi)有效性研究的基本原則和報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)合理的設(shè)計(jì)和執(zhí)行，非劣效性試驗(yàn)?zāi)軌蛱峁┚哂信R床價(jià)值的創(chuàng)新治療方案。