李璘麟，周小莉，謝婷婷，熊 川

（1.貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院研究生院，貴州 貴陽(yáng) 550002；2.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（Postmenopausal osteoporosis，PMOP）和膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（Knee-Osteoarthritis，KOA）是臨床常見的與衰老有密切關(guān)系的退行性病變[1]。在絕經(jīng)女性人群中兩種疾病常伴發(fā)，全世界60%的絕經(jīng)婦女面臨著這兩大疾病的威脅[2]。

盡管PMOP與OA的關(guān)系一直存在較多的爭(zhēng)議，但越來(lái)越多的研究證明[3-4]，在絕經(jīng)后的中老年女性中，這兩種疾病呈正相關(guān)，其潛在的發(fā)病機(jī)制及共同的治療靶點(diǎn)是目前研究的熱點(diǎn)。PMOP發(fā)生于絕經(jīng)后女性，絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平的降低導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換加速，骨吸收速率大于骨形成速率，進(jìn)而引起骨組織代謝的負(fù)平衡狀態(tài)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，KOA也存在雌激素水平的降低，與PMOP類似的高轉(zhuǎn)換型骨代謝紊亂，所以高轉(zhuǎn)換型骨代謝紊亂可能是PMOP與OA發(fā)病的共同發(fā)病機(jī)制[6]。

PMOP屬中醫(yī)“骨痿”“痿證”范疇，病位在骨，為腎所主。KOA屬于中醫(yī)“膝痹”“骨痹”范疇，病位在筋，為肝所主。肝腎不足、筋骨失養(yǎng)是PMOP與KOA的共同病機(jī)，補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨為PMOP與OA的共同治則。獨(dú)活寄生合劑是我院的院內(nèi)制劑，是沿用古方經(jīng)現(xiàn)代工藝生產(chǎn)而成，其功能主治與獨(dú)活寄生湯完全一致。前期研究發(fā)現(xiàn)，獨(dú)活寄生合劑聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療肝腎虧虛型KOA可明顯提高臨床療效，減輕骨髓水腫[7]。本研究用獨(dú)活寄生合劑治療PMOP合并KOA，觀察其對(duì)骨代謝的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

共60例，均為我院2018年10月至2019年7月診斷為PMOP合并KOA并且中醫(yī)辨證為肝腎虧虛型的患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各30例。完成實(shí)驗(yàn)，對(duì)照組28例，治療組29例，脫落3例。對(duì)照組平均年齡（58.9±5.1）歲，平均病程（4.1±2.7）年，骨密度T值（-2.9±0.4），KOA西大略湖-麥克馬斯特（The Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC）[11]（88.5±8.4）分。治療組平均年齡（57.6±4.3）歲，平均病程（4.5±3.1）年，骨密度T值（-2.8±0.1），KOA西大略湖-麥克馬斯特（90.7±8.4）分。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：PMOP參照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。正位L1～L4骨密度平均值、髖部骨密度平均值低于同性別、同種族正常人骨峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松（T＜2.5SD）。KOA參照《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[9]中KOA的分類標(biāo)準(zhǔn)。①近1個(gè)月大多數(shù)時(shí)間有膝關(guān)節(jié)疼痛；②有骨摩擦感；③晨僵時(shí)間小于等于30min；④年齡大于等于38歲；⑤有骨性膨大。滿足①②③④或①②⑤或①④⑤可診斷KOA。放射學(xué)、實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月大多數(shù)時(shí)間有膝關(guān)節(jié)疼痛；②X線提示骨贅形成；③關(guān)節(jié)液檢查符合OA；④年齡大于等于40歲；⑤晨僵小于等于30min；⑥有骨摩擦感。滿足①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥可診斷KOA。中醫(yī)癥候標(biāo)準(zhǔn)按中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)頒布的《中醫(yī)內(nèi)科常見疾病診療指南》[10]中的肝腎虧虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)。①主癥為關(guān)節(jié)疼痛，腰膝酸軟，萎弱乏力；②次癥為骨節(jié)肥大，活動(dòng)不利，運(yùn)動(dòng)牽強(qiáng)，舌淡紅苔薄白，脈滑或弦。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①50～70歲絕經(jīng)后女性；②同時(shí)符合PMOP診斷標(biāo)準(zhǔn)、KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)和肝腎虧虛證候標(biāo)準(zhǔn)；③簽署知情同意書，經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)病影響到關(guān)節(jié)如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、硬皮病、急性創(chuàng)傷等；②合并嚴(yán)重心腦血管、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③無(wú)法簽署知情同意書。

2 治療方法

對(duì)照組予以鹽酸氨基葡萄糖膠囊（奧泰靈，由香港澳美制藥廠生產(chǎn)，醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證號(hào)HC20090009）0.75g，每日2次，口服。碳酸鈣D3片[鈣爾奇D，蘇州立達(dá)制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)（95）衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-83號(hào)]600mg，每日2次，口服。

治療組予以獨(dú)活寄生合劑（重慶市中醫(yī)院院內(nèi)制劑，由獨(dú)活、桑寄生、杜仲、牛膝、細(xì)辛、秦艽、茯苓、肉桂心、防風(fēng)、川芎、人參、甘草、當(dāng)歸、芍藥、干地黃組成，批準(zhǔn)文號(hào)渝藥制字Z20130001）20mL，每日3次，口服。

兩組均4周為一療程，連續(xù)服用2個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo)

安全性觀察：檢測(cè)三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖，不良事件。

VAS評(píng)分和WOMAC評(píng)分：主要以疼痛程度分級(jí)，總分10分，分值越高，說(shuō)明患者疼痛越明顯。WOMAC評(píng)分記錄關(guān)節(jié)痛 ，包括自我評(píng)價(jià)靜息痛、下蹲痛、活動(dòng)痛和被動(dòng)活動(dòng)痛，按10cm標(biāo)尺計(jì)分，無(wú)痛為0分，最重為l0分，總分用24個(gè)組成項(xiàng)目的積分表示?？偡中∮?0分為輕度，80～120分為中度，大于120分為重度。

中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科常見疾病診療指南》肝腎虧虛證分級(jí)量化表制定評(píng)分表，觀察關(guān)節(jié)疼痛、腰膝酸軟、頭昏耳鳴、神疲乏力、畏寒肢冷等中醫(yī)證候，按無(wú)、輕、中、重度分別計(jì)0、2、4、6分，并計(jì)算中醫(yī)證候積分。

檢測(cè)指標(biāo)：ELISA法檢測(cè)骨代謝指標(biāo)，抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP-5b）、骨堿性磷酸酶（BALP）、I型前膠原氨基端前肽（PINP）的變化，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示、用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]。臨床緩解：臨床癥候消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)功能恢復(fù)正常，改善程度大于等于95%。顯效：臨床癥候明顯改善，關(guān)節(jié)活動(dòng)功能基本恢復(fù)正常，改善程度70%～94%。有效：臨床癥候均有好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)活動(dòng)功能好轉(zhuǎn)，改善程度30%～69%。無(wú)效：臨床癥候無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，甚或加重，改善程度小于30%。

5 治療結(jié)果

兩組臨床療效見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

兩組VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分見表2。

表2 兩組治療前后VAS評(píng)分、生活質(zhì)量及中醫(yī)證候積分比較 （分，±s）

表2 兩組治療前后VAS評(píng)分、生活質(zhì)量及中醫(yī)證候積分比較 （分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

對(duì)照組（28例） 治療組（29例）治療前 治療后 治療前 治療后VAS評(píng)分 5.09±0.73 3.68±0.53* 5.16±0.95 3.42±0.65*WOMAC評(píng)分 88.72±7.90△ 74.57±5.86*90.25±7.70△ 67.72±6.83*△中醫(yī)證候積分15.07±3.52 13.36±4.4616.51±4.21 8.48±1.80*△觀察指標(biāo)

兩組骨代謝指標(biāo)見表3。

表3 兩組骨代謝指標(biāo)比較 （±s）

表3 兩組骨代謝指標(biāo)比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

對(duì)照組（28例） 治療組（29例）治療前 治療后 治療前 治療后TRACP-5b（mg/L） 4.33±0.60 3.53±0.43* 4.40±0.52 3.64±0.94*BALP（μg/L） 22.57±3.8016.81±2.41*21.73±3.2118.35±3.51*△PINP（μg/L） 0.95±0.14 0.75±0.10* 0.98±0.17 0.67±0.14*△觀察指標(biāo)

6 討 論

腎藏精而主骨，肝藏血而主筋，肝腎同源，精血互生，筋骨相連。絕經(jīng)后肝腎虧虛，腎精漸耗，肝陰不足，肝腎虧虛則精血不足，筋骨失養(yǎng)，虛損若得不到及時(shí)治療，氣虛無(wú)力推動(dòng)血行，瘀血內(nèi)生，風(fēng)寒濕外感侵襲關(guān)節(jié)肌肉，導(dǎo)致KOA和PMOP。有實(shí)驗(yàn)根據(jù)“肝腎同源”理論對(duì)KOA和PMOP進(jìn)行異病同治的實(shí)驗(yàn)理論基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)，KOA從早期開始即存在與PMOP類似的高轉(zhuǎn)換型骨代謝紊亂，而POMP中后期也會(huì)出現(xiàn)類似KOA的軟骨退變[6]。所以，高轉(zhuǎn)換型骨代謝紊亂可能在KOA和POMP的發(fā)病中具有同樣重要的作用，這可能是KOA和POMP異病同治的理論基礎(chǔ)。研究結(jié)果提示，PMOP合并KOA患者骨代謝指標(biāo)TRACP-5b、BALP、PINP均呈升高趨勢(shì)。

獨(dú)活寄生湯出自《備急千金要方》，具有祛風(fēng)濕、止痹痛、益肝腎、補(bǔ)氣血等功效，原文記載“治腰背痛，獨(dú)活寄生湯。夫腰背痛者，皆猶腎氣虛弱，臥冷濕地當(dāng)風(fēng)所得也，不時(shí)速治，喜流入腳膝，為偏枯冷痹緩弱疼重，或腰痛攣腳重痹，宜急服此方”。方中獨(dú)活善治伏風(fēng)，除久痹，且性善下行，以祛下焦與筋骨間的風(fēng)寒濕邪。細(xì)辛長(zhǎng)于搜剔陰經(jīng)之風(fēng)寒濕邪，又除經(jīng)絡(luò)留濕。秦艽祛風(fēng)濕，舒筋絡(luò)而利關(guān)節(jié)。桂心溫經(jīng)散寒，通利血脈。防風(fēng)祛一身之風(fēng)而勝濕。桑寄生、杜仲、牛膝補(bǔ)益肝腎而強(qiáng)壯筋骨，且桑寄生兼可祛風(fēng)濕，牛膝尚能活血以通利肢節(jié)筋脈。當(dāng)歸、川芎、地黃、白芍養(yǎng)血和血，人參、茯苓、甘草健脾益氣。諸藥合用，具有補(bǔ)肝腎、益氣血之功。加味獨(dú)活寄生合劑能夠有效緩解膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎癥狀，同時(shí)能夠降低炎性因子關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞介素-1（IL-1）、NO、Sox9及膠原蛋白（Co11agenⅡ）中蛋白的含量，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的增殖修復(fù)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，獨(dú)活寄生合劑治療肝腎虧虛型PMOP合并KOA可調(diào)節(jié)異常的骨代謝指標(biāo)TRACP-5b、BALP、PINP，且對(duì)TRACP-5b、PINP的調(diào)節(jié)優(yōu)于碳酸鈣D3片及鹽酸氨基葡萄糖膠囊。