陳關(guān)鳳 陸慶春

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院婦產(chǎn)科，南寧市 530001，電子郵箱：651394080@qq.com)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EM)常導(dǎo)致月經(jīng)不規(guī)律、痛經(jīng)、盆腔疼痛和不孕癥[1-2]。有研究顯示，EM在組織學(xué)上雖然表現(xiàn)為良性，但異位的內(nèi)膜細胞具有局部增生、浸潤、遠處轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)等類似腫瘤細胞的惡性生物學(xué)行為，且經(jīng)長期演變具有惡變?yōu)榘┘毎臐撃?，因此對患者的生命健康造成較大的威脅[3-5]。近年來，EM發(fā)病率逐年上升，在育齡婦女中EM發(fā)生率已高達10%～15%[6]，而在慢性盆腔疼痛和不孕癥女性中其發(fā)生率更是高達30%～50%[7-8]。目前，保守性腹腔鏡手術(shù)是EM的主要治療方法，但保留生育功能的手術(shù)治療復(fù)發(fā)率高，治療效果不理想，因此在術(shù)后常用藥物進行鞏固治療[9]。研究表明，促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)可降低促性腺激素分泌，抑制卵巢分泌激素，對EM具有顯著的療效[10]。但采用GnRH-a治療后易導(dǎo)致雌激素水平降低，從而引起骨質(zhì)丟失、潮熱、性欲降低、卵巢功能減弱等不良反應(yīng)，使其在臨床應(yīng)用中受到很大限制[11]。GnRH-a聯(lián)合反加療法，在一定程度上可以降低不良反應(yīng)發(fā)生率。而傳統(tǒng)中藥在EM的治療中顯示出了獨特的優(yōu)勢[12]。故本研究探討GnRH-a、反加療法、坤泰膠囊三者聯(lián)合治療腹腔鏡術(shù)后EM的臨床療效，以及對患者妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2017年8月我院收治的267例EM患者的臨床資料，其中合并不孕患者114例。納入標(biāo)準：(1)20～45歲女性，經(jīng)腹腔鏡手術(shù)及病理組織學(xué)檢測確診為EM，并行保留卵巢功能或生育功能的手術(shù)；(2)根據(jù)美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)制定的分期標(biāo)準，為Ⅲ～Ⅳ期[13]；(3)具有痛經(jīng)、性交痛、盆腔痛、不孕、內(nèi)診時陰道后穹窿觸痛結(jié)節(jié)等至少1項臨床癥狀；(4)治療前3個月內(nèi)未服用任何激素類藥物以及含激素類的藥物；(5)患者尿常規(guī)、肝腎功能等無明顯的異常；(6)合并不孕癥患者術(shù)前排除卵巢功能異常、子宮肌瘤、子宮腺肌病、生殖系統(tǒng)畸形等其他子宮或及宮腔病變，配偶精液檢查無異常；(7)患者均簽署相關(guān)知情同意書，且能按時隨診檢查。排除標(biāo)準：(1)術(shù)前長期應(yīng)用激素類藥物治療者；(2)合并婦科惡性腫瘤，以及有腹部、婦科手術(shù)病史者；(3)臨床資料不完整者。術(shù)后根據(jù)自愿選擇輔助用藥原則，共158例使用GnRH-a以及反加療法治療(對照組)，109例使用GnRH-a、反加療法、坤泰膠囊三者聯(lián)合治療(坤泰膠囊組)。兩組患者年齡、病程、病情分期、合并不孕癥比例等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 治療方法 所有患者均于月經(jīng)結(jié)束后7 d內(nèi)在全身麻醉下行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中全面探查盆腹腔，進行ASRM分期；清理盆腔異常，去除異位病灶，分離粘連，基本恢復(fù)盆腔解剖結(jié)構(gòu)，保留卵巢，對有生育要求患者術(shù)中同時進行輸卵管疏通術(shù)。手術(shù)結(jié)束時，反復(fù)沖洗盆腔并用生物凝膠處理防止粘連。對照組患者術(shù)后35 d內(nèi)腹部皮下注射GnRH-a(亮丙瑞林，上海麗珠制藥有限公司，國藥準字H20093852，3.75 mg/支)1支，此后每間隔28 d注射1次，連續(xù)注射3個月；同時在注射GnRH-a的第1 天開始給予0.5 mg戊酸雌二醇片(補佳樂，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字H20093809)口服治療，1次/d，連續(xù)用藥3個月。在對照組術(shù)后治療基礎(chǔ)上，坤泰膠囊組于腹腔鏡術(shù)后第1次月經(jīng)來潮的第1 天給予6 g坤泰膠囊(貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20000083)口服治療，3 g/次，2次/d，連續(xù)用藥3個月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)疼痛情況。采用疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Score，VAS)評價治療前、治療后3個月月經(jīng)期痛經(jīng)、盆腔疼痛程度，分值越高提示疼痛越嚴重[14]。(2)生活質(zhì)量。采用Quality Metrics公司出版的健康狀況問卷[15]評估患者治療前、治療后3個月生活質(zhì)量，問卷內(nèi)容包括心理方面、生理方面、環(huán)境方面、社會關(guān)系4個大項，總分100分，評分越高表示患者生活質(zhì)量越好。(3)分別于治療前和治療結(jié)束后采靜脈血，采用放射免疫法檢測促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇水平；采用化學(xué)發(fā)光法檢測糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、抗繆勒氏管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)，檢測相關(guān)試劑盒均購自南京比迪生物科技有限公司，操作過程嚴格按照檢測試劑盒說明書進行。(4)療效。治療結(jié)束后評價臨床療效[16]，其中完全緩解指患者臨床癥狀完全消失，未見陽性體征，盆腔異位病灶消失，盆腔觸痛感消失；部分緩解指臨床癥狀明顯改善，未見陽性體征，盆腔未見包塊或包塊明顯縮小，盆腔觸痛感明顯減輕；未緩解指癥狀及陽性體征無改善；總有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(5)不良反應(yīng)。觀察治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、乏力、骨痛、潮熱盜汗、失眠、情緒波動、陰道干澀等。(6)自然妊娠率。采用子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)(endometriosis fertility index，EFI)評分系統(tǒng)分析治療后0～6個月、6～12個月間合并不孕患者的自然妊娠率。(7)復(fù)發(fā)情況。所有患者治療結(jié)束后隨訪1年，隨訪方式為定期門診隨訪結(jié)合電話隨訪。復(fù)發(fā)指完全緩解患者再出現(xiàn)疼痛或出現(xiàn)新的異位病灶；

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后VSA評分及生活質(zhì)量評分比較 治療前，兩組患者VAS 評分和生活質(zhì)量評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者VAS 評分較治療前下降，生活質(zhì)量評分較治療前升高，且坤泰膠囊組VSA評分低于對照組，而生活質(zhì)量評分高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后VSA評分及生活質(zhì)量總評分比較(x±s，分)

2.2 兩組患者治療前后血清CA125及AMH水平比較 治療前，兩組患者血清CA125和AMH水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清CA125和AMH水平均較治療前下降，且坤泰膠囊組CA125水平低于坤泰膠囊組(均P<0.05)，但兩組AMH水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清CA125及AMH水平比較(x±s)

2.3 兩組患者治療前后性激素水平比較 治療前，兩組患者血清FSH、LH 和雌二醇水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清FSH、LH和雌二醇水平較治療前下降，而坤泰膠囊組雌二醇水平高于對照組(均P<0.05)，兩組FSH、LH水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后性激素水平比較(x±s)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間， 坤泰膠囊組患者頭暈、潮熱盜汗和失眠率均低于對照組(均P<0.05)，兩組患者乏力、骨痛、情緒波動、陰道干澀發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.5 兩組患者臨床療效及復(fù)發(fā)率比較 兩組患者治療結(jié)束后總有效率、療效、1年復(fù)發(fā)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者療效及復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

2.6 合并不孕癥患者妊娠情況比較 兩組患者術(shù)后EFI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.087，P=0.957)。在EFI 評分為9～10分的患者中，坤泰膠囊組治療后6～12個月妊娠率高于對照組(χ2=5.488，P=0.032)，且高于組內(nèi)EFI 評分為5～8和0～4分的患者(χ2=9.546、6.748，P=0.002、0.022)。 坤泰膠囊組患者治療后0～6個月總?cè)焉锫矢哂趯φ战M(χ2=3.541，P=0.048)，但兩組治療后6～12個月期間總?cè)焉锫什町悷o統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.080，P=0.777)。見表7。

表7 兩組患者術(shù)后妊娠情況比較[n(%)]

3 討 論

EM是常見的婦科疾病，雖然形態(tài)學(xué)上呈良性改變，但卻具有侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等類似惡性腫瘤的生物學(xué)行為，且此類患者不孕癥發(fā)生率高，身心健康及生活質(zhì)量受到嚴重影響[3-5]。EM屬于激素依賴性疾病，其發(fā)病機制目前尚未完全明確。有研究表明，該病的發(fā)生與經(jīng)血逆流種植后導(dǎo)致盆腔結(jié)構(gòu)受到內(nèi)異病灶持續(xù)性浸潤生長，以及雌激素、孕激素誘導(dǎo)的病灶周期性出血、吸收、纖維化，正常組織遭受破壞，周圍組織炎癥和水腫反應(yīng)加劇、粘連、形成瘢痕，導(dǎo)致局部結(jié)構(gòu)活動受限、組織淤血有關(guān)[17-18]。腹腔鏡手術(shù)是治療EM的主要方法，可有效地改善患者臨床癥狀，并可提高合并不孕癥患者的妊娠率[19-20]。但單純的保守性手術(shù)難以徹底根除病灶，術(shù)后容易復(fù)發(fā)，因此術(shù)后常輔以藥物維持治療以減滅病灶、控制疼痛、推遲或預(yù)防復(fù)發(fā)[21-22]。

GnRH-a是目前臨床上治療EM的首選藥物。亮丙瑞林為GnRH-a類藥物，能與促性腺激素釋放激素受體結(jié)合，抑制垂體生成和釋放促性腺激素，進而使體內(nèi)雌激素生成減少，使得雌激素對子宮內(nèi)膜異位病灶的刺激作用減弱，從而使異位子宮內(nèi)膜萎縮，達到疾病治療的目的[22-23]。但應(yīng)用亮丙瑞林治療期間患者容易出現(xiàn)失眠、頭暈、乏力、潮熱等不良反應(yīng)，并且術(shù)后單純應(yīng)用時間越長，患者發(fā)生低雌激素癥狀和骨質(zhì)流失等不良反應(yīng)的概率越高。而亮丙瑞林聯(lián)合雌激素反向添加治療，可在保證亮丙瑞林療效的前體下，盡可能避免藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)，但其治療效果并不盡如人意。

傳統(tǒng)中醫(yī)認為EM屬于“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕”等范疇，腎虛和血瘀是其主要病機。先天不足、后天失養(yǎng)、過度疲勞或久病不愈、外邪侵襲而導(dǎo)致離經(jīng)之血日久滯留，瘀血阻滯，阻滯經(jīng)脈，至氣郁不達，久之腎氣受損，腎虛加重導(dǎo)致[24-25]。因此，中醫(yī)治療EM常以益氣補虛、活血化瘀為主要原則。有研究表明，活血化瘀中藥可有效促進內(nèi)膜異位細胞的消亡、消退[26]?，F(xiàn)代的藥理研究也證實，活血化瘀的藥方能有效擴張病灶周圍血管，改善機體微環(huán)境，調(diào)節(jié)機體的免疫功能，改善盆腔微環(huán)境，提高妊娠率[5]。坤泰膠囊是由熟地黃、黃芩、阿膠、黃連、白芍、茯苓和阿膠等藥材制成的純中藥制劑，有活血化瘀、滋陰清熱、安神除煩等功效。有研究顯示，坤泰膠囊具有類激素樣作用，能通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，促進卵泡和子宮的發(fā)育，增加卵巢重量，改善子宮功能，提高患者體內(nèi)雌二醇及促卵泡激素等水平，與常規(guī)的EM治療用藥聯(lián)合使用，可以提高療效并減輕患者的圍絕經(jīng)期癥狀，提高受孕率，改善妊娠結(jié)局[27]。

研究表明，CA125水平與痛經(jīng)及EM的嚴重程度呈正相關(guān)，血清中的CA125水平降低，炎癥反應(yīng)會減輕，產(chǎn)生的繼發(fā)性痛經(jīng)和相關(guān)異位癥病變也減輕[28-29]。本研究結(jié)果顯示，治療后坤泰膠囊組VSA評分及CA125水平低于對照組，生活質(zhì)量評分高于對照組(P<0.05)，提示坤泰膠囊可更好地改善EM患者炎癥和疼痛癥狀，提高其生活質(zhì)量。此外，兩組患者療效及治療總有效率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示坤泰膠囊不會影響GnRH-a療效，還可能會從多靶點、多方面與西藥發(fā)揮協(xié)同作用，從不同機制上發(fā)揮藥效，改善和鞏固整體療效，但具體機制還有待研究。

有學(xué)者指出，將雌激素控制在一定閾值窗口時，既不會刺激內(nèi)膜異位癥病灶生長，也可最大程度預(yù)防低雌激素引起的不良反應(yīng)[30]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后FSH、LH、雌二醇水平均較治療前下降，并且坤泰膠囊組雌二醇高于對照組；同時用藥期間坤泰膠囊組部分不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(均P<0.05)，但兩組患者治療后1年復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這提示坤泰膠囊可使雌二醇水平維持于窗口期內(nèi)，從而不僅可減少長期應(yīng)用GnRH-a引起的圍絕經(jīng)期癥狀，且不增加EM的復(fù)發(fā)。

不孕癥是EM的常見并發(fā)癥，關(guān)于腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合用藥治療是否能有效地改善EM合并不孕癥的妊娠結(jié)局仍存在爭議。而手術(shù)治療可能不同程度地降低卵巢儲備功能，降低患者生育能力[31]。本研究中EM患者術(shù)后AMH水平較術(shù)前下降，提示手術(shù)對卵巢的準備功能產(chǎn)生影響。子宮內(nèi)膜容受性降低也是EM不孕的主要原因。有研究顯示，坤泰膠囊有營養(yǎng)子宮的作用，能提高子宮內(nèi)膜容受性[32]。本研究中，B 組治療后0～6個月內(nèi)的妊娠率高于對照組(P<0.05)，提示坤泰膠囊、GnRH-a、反加療法聯(lián)合治療可有效改善EM子宮內(nèi)膜容受性，有助于提高不孕患者妊娠率。有研究顯示，EFI評分與EM不孕患者腹腔鏡術(shù)后自然妊娠率呈正相關(guān)，能較準確評估和預(yù)測EM不孕患者的妊娠結(jié)局[33-34]，在本研究中， EFI評分高的患者，妊娠率相對較高，與上述文獻報告結(jié)果相似，提示EM合并不孕患者治療后妊娠概率與治療方法有關(guān)外可能還與EFI評分有關(guān)，但其相關(guān)性還需進一步研究以驗證。

綜上所述，腹腔鏡術(shù)后在GnRH-a聯(lián)合反加療法的基礎(chǔ)上，應(yīng)用坤泰膠囊治療EM，可更有效地減輕患者疼痛，提高生活質(zhì)量，并且改善子宮內(nèi)膜容受性以提高合并不孕癥患者的自然妊娠率，同時維持雌激素水平而降低GnRH-a所致的不良反應(yīng)，值得臨床推廣。