張?zhí)K

摘 要：近年來，隨著中國藥企國際化進程的加快，越來越多的中國制藥企業(yè)將歐盟作為目標(biāo)市場，把藥品注冊申請文件遞交到了歐盟國家的藥監(jiān)部門，獲得了歐盟藥品上市許可。要想獲得歐盟市場通行證，符合歐盟監(jiān)管部門要求并且規(guī)范編寫的藥品注冊文件是非常重要的敲門磚。本文分析了歐盟發(fā)布的制劑生產(chǎn)指南對制劑生產(chǎn)信息，也就是3.2.P.3部分的具體遞交要求。

關(guān)鍵詞：歐盟;藥品注冊文件;生產(chǎn)信息;遞交要求

近年來，隨著中國藥企國際化進程的加快，越來越多的中國制藥企業(yè)將歐盟作為目標(biāo)市場，把藥品注冊文件遞交到了歐盟國家的藥監(jiān)部門，獲得了歐盟藥品上市許可。歐盟是我國制劑出口的第一大市場，2018年我國向歐盟市場出口制劑達12億美元，同比增長80%。要想獲得歐盟市場通行證，符合歐盟監(jiān)管部門要求并且規(guī)范編寫的藥品注冊文件是非常重要的敲門磚。

作為歐盟的藥品監(jiān)管部門，EMA發(fā)布了藥品注冊文件編寫相關(guān)的指南，這些指南是制藥行業(yè)的風(fēng)向標(biāo)，實用性很強。作為藥品注冊人員，應(yīng)當(dāng)熟悉這些指南的內(nèi)容并且靈活將其應(yīng)用到日常的注冊文件編寫工作中。

在準(zhǔn)備歐盟藥品注冊文件的時候，應(yīng)當(dāng)采用CTD格式進行編寫。制劑信息包含在3.2.P部分，其中“3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成，3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)，3.2.P.3生產(chǎn)，3.2.P.4原輔料的控制，3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制，3.2.P.6對照品和3.2.P.7穩(wěn)定性”一共7個部分構(gòu)成了制劑產(chǎn)品的CMC（Chemistry，Manufacturing and Control）信息。本文分析了歐盟發(fā)布的制劑生產(chǎn)指南對制劑生產(chǎn)信息，也就是3.2.P.3部分的具體遞交要求。

EMA的人用藥品委員會（CHMP）于2017年7月發(fā)布了制劑生產(chǎn)指南。該指南在發(fā)布后的第6個月生效，旨在澄清在制劑注冊文件的3.2.P.3部分應(yīng)當(dāng)包含的制劑生產(chǎn)工藝信息的類型和詳細(xì)程度。生產(chǎn)工藝信息的描述應(yīng)當(dāng)包括關(guān)鍵生產(chǎn)步驟和中間體信息，并且應(yīng)將藥物研究報告、控制策略和工藝驗證有機的聯(lián)系起來。該指南不僅適用于化學(xué)藥品和草藥產(chǎn)品的生產(chǎn)信息準(zhǔn)備，也適用于生物藥品。

一、需要提供哪些生產(chǎn)商信息

生產(chǎn)工藝的每個步驟（包括包裝）涉及到的所有單獨場地都要提供。由于在歐盟上市銷售的藥品必須在歐盟境內(nèi)進行放行，所以位于歐盟境內(nèi)的負(fù)責(zé)藥品批放行的場地也應(yīng)當(dāng)清楚地列出。

二、批處方和批量信息如何提供

對于既定批量，應(yīng)清楚列出批處方。如果批量是一個范圍的話，應(yīng)給出批量范圍以及最大批量和最小批量的批處方。在這種情況下，申請者應(yīng)當(dāng)根據(jù)工藝驗證指南充分論證批量范圍不會對制劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生不利影響。

如果散裝產(chǎn)品被分裝到不同的包裝中，批量應(yīng)該定義為分裝之前散裝產(chǎn)品的批量。當(dāng)后續(xù)工藝/分裝的持續(xù)時間被認(rèn)為是關(guān)鍵的時候，例如：無菌制劑產(chǎn)品的灌裝時間，應(yīng)當(dāng)說明后續(xù)分裝工藝的最差條件。

如果先生產(chǎn)出亞批然后在后續(xù)的工藝中進行合并，應(yīng)當(dāng)合理論證最終的批次是均勻的，同時要說明每個既定批量對應(yīng)的亞批數(shù)量。此外，由于設(shè)備能力，如果一個批次在工藝后期被分為幾個亞批，也應(yīng)當(dāng)清楚的說明每個既定批次的亞批數(shù)量。

在連續(xù)生產(chǎn)的情況下，傳統(tǒng)的批量定義是不適用的。但是，應(yīng)當(dāng)說明一個批次是如何定義的，例如：以一段時間或產(chǎn)品數(shù)量來定義批量，也可以表述為一個范圍。

申請者應(yīng)列出生產(chǎn)過程中所使用的所有成分的名稱、數(shù)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在生產(chǎn)過程中被去除的成分，如溶劑和氣體，也應(yīng)當(dāng)包括在成分清單中。對于可以選擇性使用的成分，例如用于調(diào)節(jié)pH的酸或堿，也應(yīng)列出。對于過量加入的情況，必須以定量的形式清楚說明并且在研發(fā)報告中進行合理論證。

三、怎樣展示生產(chǎn)工藝和工藝控制信息

通常情況下，申請者應(yīng)當(dāng)提供整個生產(chǎn)工藝描述以及工藝流程圖來展示每個工藝步驟，包括中控，并且展示每個階段物料從什么地方進入到工藝中。

生產(chǎn)工藝描述應(yīng)當(dāng)在藥物研發(fā)報告中通過研發(fā)數(shù)據(jù)進行充分的論證，尤其是工藝操作條件或者范圍。如果所描述的生產(chǎn)工藝具有較寬的范圍或僅以上下限進行描述，那么在生產(chǎn)工藝開發(fā)部分應(yīng)當(dāng)進行深入的討論。

對于生物制品[1]，在遞交藥品注冊申請的時候必須提供大生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)工藝驗證數(shù)據(jù)。藥品批準(zhǔn)后，如果已注冊的工藝參數(shù)需要變更，應(yīng)當(dāng)通過批準(zhǔn)后變更途徑[2][3]進行。

根據(jù)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品性質(zhì)，例如：無菌產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明并論證關(guān)鍵步驟的持續(xù)時間和保持時間。同時應(yīng)說明在哪些步驟進行了工藝控制、中間體檢測或最終產(chǎn)品控制。

（一）生產(chǎn)工藝描述的詳細(xì)程度

完善的工藝描述是非常重要的。申請者應(yīng)以有序的方式描述工藝步驟，包括批量、操作原理和每個單元操作的設(shè)備類型。對于工藝參數(shù)的描述，不應(yīng)僅限于關(guān)鍵工藝參數(shù)還應(yīng)當(dāng)描述那些可以保證工藝持續(xù)性的參數(shù)以及對產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響不能忽略的非關(guān)鍵工藝參數(shù)，從而可以很好的理解哪些工藝參數(shù)是關(guān)鍵的，哪些是支持性的。

（二）如何對待生產(chǎn)工藝中的技術(shù)適應(yīng)性

通常情況下，無論注冊文件中涉及多少個生產(chǎn)場地，對于特定的藥品，應(yīng)當(dāng)采用相同的生產(chǎn)工藝。但是在存在多個生產(chǎn)商或者生產(chǎn)場地的時候，某些技術(shù)適應(yīng)可能是必須的。對于同一個生廠商或者在同一生產(chǎn)場地內(nèi)，在給出恰當(dāng)論證的情況下，技術(shù)適應(yīng)是可以接受的?；谠O(shè)備的可及性，不同類型的設(shè)備可以用于相同的生產(chǎn)工藝步驟。

當(dāng)生產(chǎn)工藝中存在技術(shù)適應(yīng)的時候，這些適應(yīng)應(yīng)當(dāng)被充分論證并且有證據(jù)證明所有工藝步驟可以持續(xù)的生產(chǎn)出符合中控標(biāo)準(zhǔn)的中間體。最終的制劑產(chǎn)品應(yīng)符合相同的放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)。

與技術(shù)適應(yīng)相反，可替代生產(chǎn)工藝是不可接受的?？商娲a(chǎn)工藝采用不同的原理，可能會導(dǎo)致中控和/或最終制劑產(chǎn)品質(zhì)量不同。例如：使用不同的滅菌程序—終產(chǎn)品的最終滅菌vs.使用除菌過濾的無菌生產(chǎn);濕法制粒vs.干法制粒。

四、明確關(guān)鍵步驟和中間產(chǎn)品

申請者需要明確在生產(chǎn)過程中識別到的所有關(guān)鍵步驟和中間產(chǎn)品，包括所有的中控檢測方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)。

需要注意的是，如果某個工藝參數(shù)被控制在可接受范圍內(nèi)并且不影響產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，不能默認(rèn)為這個工藝參數(shù)是非關(guān)鍵的。申請者要提供判定工藝步驟為關(guān)鍵或非關(guān)鍵的合理論證，并與藥物研發(fā)報告中的實驗數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)。

對于中間產(chǎn)品，它被定義為部分加工的物料，必須經(jīng)過進一步的工藝步驟才能變?yōu)樯⒀b產(chǎn)品。例如：灌裝前的溶液，未包衣的片等。

散裝產(chǎn)品指的是完成了所有工藝步驟，尚未進行最后包裝的產(chǎn)品。

在某些情況下，中間產(chǎn)品需要儲存一段時間。在接受進一步加工之前，中間產(chǎn)品會被轉(zhuǎn)移到合適的容器中。因此在進一步加工之前應(yīng)確認(rèn)中間產(chǎn)品的質(zhì)量屬性沒有發(fā)生變化，申請者應(yīng)提供相應(yīng)的檢測細(xì)節(jié)。中間產(chǎn)品的保持時限驗證是GMP范疇的問題，通常不需要包含在注冊文件中。但是，某些特定類型的產(chǎn)品，例如：無菌產(chǎn)品、生物制劑，需要提供相關(guān)的保持時限驗證數(shù)據(jù)。

對于最終包裝之前的散裝產(chǎn)品儲存，申請者要說明儲存條件，包括溫度、濕度和其他環(huán)境條件。此外，要說明散裝產(chǎn)品的最大保持時限，進行合適的論證并且有數(shù)據(jù)支持，例如：在工藝驗證研究中挑戰(zhàn)最大保持時間或者提供針對散裝產(chǎn)品儲存進行的穩(wěn)定性研究。

對于延長的儲存或加工時間，應(yīng)當(dāng)說明原因并且應(yīng)符合GMP要求。一般情況下，延長的儲存時間對于固體口服制劑來說是大于30天，對于無菌產(chǎn)品來說是大于24小時。在這種情況下，申請者需要提供至少兩個中試批次的保持時限的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。穩(wěn)定性研究應(yīng)在大生產(chǎn)情況下的實際儲存條件下進行。此外，申請者還需說明用于散裝產(chǎn)品和中間產(chǎn)品的包裝密閉系統(tǒng)及其控制標(biāo)準(zhǔn)。

以上是對歐盟藥品注冊文件3.2.P.3部分應(yīng)當(dāng)遞交信息的簡要分析，不同的藥物劑型所遞交的信息會有差異，藥品注冊人員應(yīng)當(dāng)仔細(xì)研讀歐盟發(fā)布的指南法規(guī)，根據(jù)具體產(chǎn)品性質(zhì)準(zhǔn)備符合歐盟要求的藥品注冊文件，從而順利拿到歐盟頒發(fā)的上市許可。

參考文獻：

[1]Guideline on process validation for finished products -information and data to be provided in regulatory submissions EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012 Rev.1.

[2]Commission Regulation（EC）No 1234/2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products.

[3]Guidelines on the details of the various categories of variations，on the operation of the procedures laid down in Chapters II，IIa，III and IV of Commission Regulation（EC）No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures.

作者簡介：張?zhí)K（1986-），女，漢族，河北石家莊人，碩士研究生，中級工程師，從事國際藥品注冊工作。