姜允菊

【摘 ?要】GMP在制藥領(lǐng)域中深入實施，規(guī)范各個制藥生產(chǎn)單位生產(chǎn)工作，重點完成質(zhì)量管理的任務(wù)，在管理制藥生產(chǎn)的活動中除了完成日常性的質(zhì)量管理任務(wù)，還需做好風險控制。無菌制藥企業(yè)面臨的風險類型更加多樣化，其生產(chǎn)期間必須運用大規(guī)模型設(shè)備，復(fù)雜的無菌工藝體系，無菌條件保障要求實現(xiàn)難度相對偏高。本文結(jié)合多共線型產(chǎn)品原料藥車間的情況，研究質(zhì)量風險管理工作。

【關(guān)鍵詞】多共線生產(chǎn);無菌制藥企業(yè);無菌原料藥車間;質(zhì)量風險管理

風險管理是企業(yè)現(xiàn)代管理體系中的重要項目，通過這項管理工作，有助于及時預(yù)警各類不同類別的而風險問題，減輕風險現(xiàn)象給企業(yè)與社會造成的損失。無菌制藥企業(yè)在落實質(zhì)量管理時，必須做好各個生產(chǎn)車間的質(zhì)量風險管控，在一些無菌制藥企業(yè)中，可能需要在單個車間中完成多種無菌原料藥的生產(chǎn)任務(wù)，必須要結(jié)合車間的這種情況，精細化質(zhì)量風險管理工作，高質(zhì)量完成多共線生產(chǎn)任務(wù)。現(xiàn)分析無菌制藥企業(yè)的多共線生產(chǎn)無菌型原料藥車間的相關(guān)問題。

1?多共線生產(chǎn)無菌型原料藥車間的主要質(zhì)量風險

共線生產(chǎn)風險主要是來自于藥品生產(chǎn)過程與藥品自身的質(zhì)量屬性，藥品自身質(zhì)量屬性包括毒性狀況、理化特征、適應(yīng)癥、配伍禁忌與不良反應(yīng)等;另一層面的風險為生產(chǎn)過程，具體有工藝技術(shù)、環(huán)境、設(shè)備設(shè)施、物料與人員，形成交叉污染的基本要素為空氣轉(zhuǎn)移、機械轉(zhuǎn)移、清潔殘留與混淆。

設(shè)備設(shè)施屬于高風險因素，存在粒子污染問題，難以徹底清理設(shè)備，上一個生產(chǎn)環(huán)節(jié)產(chǎn)生的產(chǎn)品的殘留量超出限制，與下一生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的不同產(chǎn)品形成交叉污染的問題;設(shè)施設(shè)備還會產(chǎn)生微生物污染問題，同樣因為清潔設(shè)備方面的問題，形成了污垢與污液的殘留，給微生物提供了良好的生長環(huán)境，在進行下一種產(chǎn)品生產(chǎn)時將產(chǎn)生微生物污染的問題，此風險同樣屬于高風險。人員風險屬于中級風險，進行更換產(chǎn)品品種清場之后，有工作人員出現(xiàn)了違規(guī)的操作，更衣產(chǎn)生失誤，使不同品種的藥品隨之形成微生物或者交叉污染的情況。原輔料屬于高級風險因素，會造成微生物污染與粒子污染問題，在粒子污染中，有人員并未遵照要求與規(guī)定清除殘留物料以及剩余物料，最終導(dǎo)致混用、錯用剩余物料以及殘留物，形成嚴重的交叉污染現(xiàn)象，在微生物污染中，未徹底清理所有的殘留物料，物料本身具有很差的抑菌控制效果，容易給微生物創(chuàng)造生長條件，污染產(chǎn)品。生產(chǎn)環(huán)境屬于高級風險因素，造成粒子污染時，主要因為過濾系統(tǒng)形成使用問題，自凈時間相對比較短，并沒有將處于空調(diào)中與車間生產(chǎn)環(huán)境中的殘留粒子及時消除，帶來交叉污染隱患，也會導(dǎo)致微生物未被及時清除，使微生物污染情況加重。工藝技術(shù)屬于高風險類因素，進行分裝操作時，會產(chǎn)生大量的粉塵，這些粉塵在生產(chǎn)工作開展前并未被徹底清除，導(dǎo)致污染問題被遺留到下一個環(huán)節(jié)中。

另外，還有一些中級風險因素，共線產(chǎn)品中存在一些毒性比較強，當出現(xiàn)交叉污染的情況之后，被污染的產(chǎn)品將形成更高的毒性水平，實際應(yīng)用期間，出現(xiàn)毒性反應(yīng)，造成嚴重用藥安全事故;共線產(chǎn)品中還有會帶來不良反應(yīng)的藥品，當產(chǎn)生交叉污染時，被污染的產(chǎn)品將在臨床使用過程中形成一些新的不良反應(yīng)，或者不良反應(yīng)情況加重。

2多共線生產(chǎn)無菌型原料藥車間的質(zhì)量風險管理及其驗證實施

通過清潔方法實現(xiàn)質(zhì)量風險控制目標。

2.1 建立清潔方法

相對于制劑產(chǎn)品，原料藥設(shè)備中，直接與產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面積一般更大，從而對于清潔程序的設(shè)計要求也更高。生產(chǎn)設(shè)備的清潔方式可根據(jù)設(shè)備的自動化程度分為手工清潔、自動在線清潔和半自動清潔?？砍Ｒ?guī)的CIP系統(tǒng)往往無法做到完全清洗，且CIP系統(tǒng)對于原料設(shè)備內(nèi)表面的每一處的沖洗力度是均勻的，而生產(chǎn)后的物料殘留是不均勻分布的，如按照平均沖洗力設(shè)計，則可能清洗力度不夠，如按照最大殘留處設(shè)計，則有可能在清洗過程中產(chǎn)生不必要的浪費。所以，以人工清洗結(jié)合在線清洗，通常是比較有效的清潔方式。

2.2 清潔方法應(yīng)用要點與驗證情況

建立清潔方法時，首先應(yīng)考慮采用的清潔劑多共線產(chǎn)品無菌原料藥車間的產(chǎn)品水溶性均較好，采用注射用水作為主要的清潔劑是合理的選擇。通常而言，在無菌原料藥的清潔過程中，應(yīng)首先考慮選擇生產(chǎn)工藝中使用的溶劑作為清潔劑，這樣可以避免在清洗過程中引入額外的物質(zhì)，清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除。對于水溶性產(chǎn)品生產(chǎn)過程而言，最后使用水作為最終清潔劑是比較常見的。而在非水工藝體系需要考慮選用別的清潔劑，或在清潔過后進行系統(tǒng)脫水。具體的清洗方法需要結(jié)合生產(chǎn)工藝確定，對于無菌原料藥車間，反應(yīng)罐體為不銹鋼壓力容器，帶有攪拌，考慮到產(chǎn)品的水溶性較好，采用熱注射用水攪拌浸泡，可以有效地對整個系統(tǒng)進行清洗。而對于離心機，單錐干燥器等設(shè)備，則?CIP 往往就足以有效地對設(shè)備內(nèi)表面進行清洗。通常對于多產(chǎn)品共線的無菌原料藥車間而言，僅設(shè)備可以通過清洗達到共用，其余如濾紙（板框過濾器使用）、過濾器（包括除菌過濾器和設(shè)備呼吸器所用的過濾器）、濾網(wǎng)（離心機使用）等，應(yīng)在更換生產(chǎn)品種時予以更換。

由于需要的檢測限度與常規(guī)的含量或有關(guān)物質(zhì)的檢測限度差異較大，需在取樣前確認其最小檢測限度，并在檢測濃度附近確認該方法的線性，通常檢測方法應(yīng)在殘留限度計算值1/10的檢測限度，并維持良好的線性。若不是直接引用藥品的含量方法，則還需要對其專屬性、精密度、穩(wěn)定性、系統(tǒng)適應(yīng)性等進行詳細的方法開發(fā)和方法學驗證。在確認檢驗方法有效后，最重要的是對于回收率的確認，具體方法為準備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的表面以記號筆標出100mm記號筆標出與的區(qū)域5塊，在每塊區(qū)域內(nèi)均勻滴加1mL1塊區(qū)域內(nèi)均勻滴加規(guī)異戊巴比妥鈉試液，自然風干，使單位面積的物質(zhì)量約為1×10-6g/cm2。然后按照實際取樣方法對5個方塊進行取樣，棉簽放入試管，以10mL流動相溶出，5次檢驗中最低的回收率應(yīng)大于50%，且結(jié)果間的RSD%小于20%方可認為取樣方法是有效的。如果回收率偏低，則應(yīng)考慮在擦拭過程中增加溶劑;如果RSD%偏大，則應(yīng)對人員的取樣動作予以培訓(xùn)。

對于無菌原料藥車間而言，大批量生產(chǎn)的情況下一般采用半自動清洗法，清潔驗證取樣也多為人工取樣，人員引起的誤差較大是當前清潔驗證容易引起失效的主要原因之一。通過失效樹分析可以回溯清潔驗證失敗的可能原因。故應(yīng)針對產(chǎn)品的特性和車間實際的設(shè)備情況，認真進行風險評估后制定詳細的驗證計劃，以確保清潔驗證的有效性。

3?結(jié)束語

本文結(jié)合多產(chǎn)品共線型無菌原料藥生產(chǎn)線的基本情況，發(fā)現(xiàn)主要的質(zhì)量風險問題為微生物風險與交叉污染風險，需識別風險并進行質(zhì)量控制污染，保障最終生產(chǎn)出的無菌原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量，通過強有力的質(zhì)量風險管控措施，提升共線生產(chǎn)活動的可行性，控制高風險問題，逐步降低風險，解決潛在風險現(xiàn)象，以此來實現(xiàn)對最終產(chǎn)品質(zhì)量的切實保障。無菌企業(yè)還需繼續(xù)把握各個生產(chǎn)車間的情況，強化質(zhì)量風險控制工作。

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