馬菊梅　努爾也木·麥麥提　羅孫舉　高婧　阿賽古麗

摘要：非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是指與飲酒無關(guān)的多種因素引起的肝內(nèi)脂肪過度堆積的疾病，發(fā)病機制與多種因素相關(guān)，早期僅表現(xiàn)為輕度肝脂肪變性，病情比較穩(wěn)定，若早期進(jìn)行干預(yù)，它的病理過程可逆轉(zhuǎn)。若演變?yōu)镹ASH、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，其病程就難以控制，至少目前臨床仍缺乏有效藥物。因此NASH是NAFLD病理轉(zhuǎn)化過程的拐點，也是防治的重點;早發(fā)現(xiàn)、早診斷并進(jìn)行早干預(yù)成為NAFLD防治的關(guān)鍵因素。臨床目前多用肝活檢作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，而基因診斷、標(biāo)記物篩查也是近年研究的熱點，同時輔以臨床實踐性較高的體格檢查（包括BMI、腰圍、血壓）、腹部影像學(xué)檢查（包括B超、MRI、CT等）、血清學(xué)檢查等，結(jié)合指南中的診斷評分以及詢問病史，也可為臨床診斷提供依據(jù)，但這些指標(biāo)均在檢測過程中受到臨床醫(yī)生知識主觀性及檢測技術(shù)水平的影響，存在一定的誤差;如超聲對NAFLD輕中度的區(qū)分，缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)，但以此為診斷依據(jù)的熱度只增不減。而隨著醫(yī)學(xué)監(jiān)測手段的快速發(fā)展，近年來針對NAFLD的診斷普遍認(rèn)可綜合診斷評分。鑒于此，本文就多種NAFLD的診斷方法的利弊匯總于此，希望可以通過有效的結(jié)合多種診斷方法，早發(fā)現(xiàn)、早診斷NAFLD，減緩其病理發(fā)展過程，減輕后期的其他病理改變所帶來的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。進(jìn)一步對NAFLD早期預(yù)防、早期診治，減緩其病理發(fā)展過程，減輕后期NAFLD的其他病理改變所帶來的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪肝;診斷;研究進(jìn)展

NAFLD是指無過量飲酒史，由糖脂代謝紊亂誘發(fā)的以肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積為特征的肝臟疾病， 疾病譜包括單純性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver， NAFL）、脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis ， NASH）、NASH相關(guān)肝硬化及肝細(xì)胞癌[1-2]。我國目前NAFLD的患病率大幅增長，流行病學(xué)調(diào)查顯示患病率高達(dá)26%-45%， 已經(jīng)取代慢性病毒性肝病躍居我國慢性肝病之首[3]。為我國醫(yī)療經(jīng)濟帶來了沉重負(fù)擔(dān)，因此，我們應(yīng)遵循“未病先防、既病防變”原則，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。而有效的診斷方法則是早期的發(fā)現(xiàn)NAFLD必不可少的依據(jù)。本文主要總結(jié)近年來關(guān)于NAFLD的診斷方法的進(jìn)展，為臨床診療選擇合適的診斷方法提供有效依據(jù)。

血清學(xué)檢查

血清學(xué)指標(biāo)具有操作簡單、標(biāo)本易得、臨床易實行、可動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)點，而血清學(xué)指標(biāo)主要用來評判肝脂肪變進(jìn)展、纖維化程度、是否有炎癥等，根據(jù)所檢測出的指標(biāo)，對肝脂肪病變進(jìn)行評分、分期，根據(jù)分期建立個體化治療。血清學(xué)指標(biāo)的發(fā)展主要包括促炎因子、血脂水平、脂肪肝指數(shù)（fatty liver index， FLI）、NAFLD肝臟脂肪評分、脂質(zhì)累計量、基于中國人群的ZJU指數(shù)、傳統(tǒng)肝酶學(xué)指標(biāo)、NAFLD纖維化評分（ NAFLD fibrosis score，NFS）?、FIB- 4 指數(shù)、增強肝纖維化（ enhanced liver fibrosis，ELF） 評分系統(tǒng)、NAFIC 積分系統(tǒng)、Hepascore評分、CA 指數(shù)、SteatoTest、BRAD?評分等，另外還有FibrotestTM、FibrometerTM-NAFLD、FIC - 22 評分系統(tǒng)等組合評分[4-18]。這些指標(biāo)用于均用來輔助發(fā)現(xiàn)、診斷?NAFLD的進(jìn)展，指導(dǎo)后期治療。

NAFLD的炎性指標(biāo)

近年來，NAFLD的炎性指標(biāo)為研究的熱點，包括脂聯(lián)素、成纖維細(xì)胞生長因子21、Ferritin、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha， TNF-α）、白介素（interleukin， IL）-6、IL-1、IL-8、IL-18、sIL-2R等。目前NAFLD的發(fā)病機制不是十分明確，研究發(fā)現(xiàn)促炎因子和抗炎因子的關(guān)系失衡與NAFLD發(fā)病有一定關(guān)系。

大量促炎介質(zhì)誘導(dǎo)Kupffer細(xì)胞活化，促進(jìn)hs-CRP、IL-6、IL-8等炎性因子大量釋放，形成炎性級聯(lián)反應(yīng)，參加免疫應(yīng)答，募集炎癥細(xì)胞浸潤，引起肝細(xì)胞炎性反應(yīng)及壞死，更甚者導(dǎo)致凋亡[5];TNF-α也可以通過NF-κB途徑產(chǎn)生;此外，肝細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase 1/2， ERK1/2）也有助于誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生。NAFLD時，Kupffer細(xì)胞可以通過TLR4與PAMPs/DAMPs結(jié)合，使自身激活，產(chǎn)生IL-6[6]。TNF-α是NAFLD炎癥發(fā)生的首要因素，是一種肝細(xì)胞毒性因子，具有多重效應(yīng)，如誘導(dǎo)、活化多種細(xì)胞因子和趨化因子的釋放、協(xié)同IL-6參與胰島素抵抗、抑制脂聯(lián)蛋白，加重脂肪變性、誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡、以及調(diào)節(jié)Kupffer細(xì)胞的活化等，可直接或間接引起脂肪變性、NASH及肝細(xì)胞壞死[5-9]。IL-6既可促進(jìn)炎性反應(yīng)，又可以抗炎，也是多效的細(xì)胞因子，如參與肝纖維化形成、促進(jìn)肝損害、與IR關(guān)系密切、形成肝脂肪變性、參與NAFLD的“ 二次打擊”學(xué)說、以及反過來促進(jìn)TNF-α的釋放等，對肝組織造成多次損傷。IL-1是炎性反應(yīng)的主要中間介質(zhì)，可以共同活化多種蛋白激酶以更為繁多的通路參與肝組織纖維化過程。IL-10是負(fù)性調(diào)節(jié)因子，具有多重效應(yīng)，如抗炎、抗纖維化、改善脂質(zhì)過氧化、降低胰島素抵抗，減輕肝臟纖維化，起到顯著的重塑作用等。

因此上述因子的表達(dá)量與NAFLD的疾病進(jìn)程密切相關(guān)，但檢測促炎標(biāo)志物嘗試診斷分期NAFLD仍處于初期階段，對NAFLD炎癥進(jìn)行準(zhǔn)確評估存在一定困難。

1.2 NAFLD脂肪變進(jìn)展評分

研究NAFLD脂肪變進(jìn)展中脂肪肝指數(shù)（ fatty liver index，F(xiàn)LI）、肝臟脂肪指數(shù)（ hepatic steatosis index，HSI）、ZJU 指數(shù)、SteatoTest、非酒精性脂肪肝 （ nonalcoholic fatty liver，NAFL） 篩查評分、NAFLD肝臟脂肪評分均為其做出了巨大貢獻(xiàn)。

1.2.1 FLI及HSI

FLI是由體質(zhì)指數(shù)（ body mass index，BMI） 、腰圍（ waist circumference，WC） 、三酰甘油（ triacylglycerol，TG） 、γ-谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 肽 酶 （ gamma-glutamyl transpeptidase，GGT） 5 個指標(biāo)組成的應(yīng)用非常普遍的一個NAFLD診斷模型，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LI 預(yù)測超聲發(fā)現(xiàn)NAFLD男性最佳臨界值、靈敏度均高于女性，特異度較低于女性，對新發(fā) NAFLD 也有較好的預(yù)測價值，但不能很好地區(qū)分中重度脂肪肝。而HSI是由 BMI、DM、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ alanine aminotransferase，ALT） /天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ aspartate aminotransferase，AST） 比值組成，用于診斷和預(yù)測NAFLD 的特異性和靈敏度較高，HSI < 30 用于排除 NAFLD ，當(dāng)HSI≥36，對于輕度與中重度 NAFLD脂肪肝的診斷存在局限性。

1.2.2 ZJU 指數(shù)及SteatoTest

ZJU 指數(shù)是基于中國人群而建立模型，包含 BMI、空腹血糖（ fasting plasma glucose，F(xiàn)PG） 、TG 及 ALT /AST 比值 4 個參數(shù)，具有極高的靈敏度和特異度，診斷效果優(yōu)于 FLI、HSI，廣泛應(yīng)用于社區(qū)及體檢等大樣本工作中NAFLD患者的初篩。而SteatoTest 是通過 ALT、α2-巨球蛋白、載脂蛋白 A1、結(jié)合珠蛋白、總膽紅素、GGT、總膽固醇、TG、FPG 及年齡、性別、BMI 共 12 個指標(biāo)建立一個 Logisitc 回歸方程，靈敏度、特異度均高于其他檢測評分[10-11]。但對肝活檢下的肝臟脂肪變程度的區(qū)分存在局限性，同時因運用范圍有限、費用高的特點限制了其臨床應(yīng)用。

1.2.3 NAFL篩查評分及NAFLD肝臟脂肪評分

NAFL篩查評分是由年齡、BMI、TG、ALT /AST、FPG、尿酸、性別7個指標(biāo)組成。該模型比較簡單，有中度以上診斷價值，但仍需外部隊列加以驗證。NAFLD 嶺回歸評分是包含 ALT、TG、高密度脂蛋白膽固醇（ HDL-C） 、糖化血紅蛋白 （ glycosylated hemoglobin，HbA1c ） 、白細(xì)胞計數(shù)（ white blood cell，WBC） 、高血壓6 個參數(shù)組成的有較高的陰性預(yù)測值的模型，雖具有有較高靈敏度和特異度，但其不依賴測量學(xué)指標(biāo)，因此常用于流行病學(xué)研究處理電子化數(shù)據(jù)時排除NAFLD。而NAFLD肝臟脂肪評分包含代謝綜合征、DM、空腹血清胰島素（ fastingserum insulin，fs-insulin） 、空 腹 AST、AST /ALT 比值（ AST /ALT ratio，AAR） 5個參 數(shù)，該 模 型 診 斷NAFLD的靈敏度和特異度與預(yù)測NAFLD 的靈敏度和特異度基本一致。除上述模型外，還有許多其他模型，如脂肪性肝病指數(shù)、TyG 指數(shù)（ triglyceride and glucose index ） 、脂質(zhì)蓄積指數(shù) （ lipid accumulation product，LAP） 等也均具有較好的診斷價值。以上指標(biāo)均均用于診斷NAFLD脂肪變進(jìn)展，但缺少研究資料理論的支持，故其準(zhǔn)確度仍有待進(jìn)一步驗證。

1.3 NAFLD纖維化程度評分

1.3.1 NAFLD纖維化指數(shù)

NFS 是包括血小板、Alb、AST 與 ALT 比值、BMI 的一種血清學(xué)模型。能夠準(zhǔn)確排除晚期纖維化患者，但可能存在診斷盲區(qū)和診斷誤差，因此只能用于初篩 NAFLD; 由于較低的診斷價值，NFS 常與FIB - 4 結(jié)合，用以區(qū)分進(jìn)展期纖維化（ ≥F3 期） 與非進(jìn)展期纖維化。FIB - 4 指數(shù)是基于年齡、AST 、ALT、血小板計數(shù)的評分系統(tǒng)，在識別晚期纖維化患者上優(yōu)于其他評分系統(tǒng)[13];運用 FIB -4 可以極大程度避免肝活風(fēng)險。研究表明FIB - 4 陽性預(yù)測值均不高，在診斷和分期上具有局限性，但FIB - 4與FibroScan 測得的肝臟硬度值（ liver stiffness measurement，LSM） 結(jié)合或LSM 與NFS結(jié)合不僅能能夠極大替代肝活檢進(jìn)行明確診斷和分期，篩選早期纖維化患者、排除嚴(yán)重的肝纖維化患者，同時也減少了肝活檢的必要性[14]。在NAFLD 發(fā)展的過程中，NASH 的特征性表現(xiàn)是肝細(xì)胞凋亡，而 CK - 18 是細(xì)胞凋亡的產(chǎn)物，因此CK-18對NASH的診斷具有較好的預(yù)測作用。研究表明， CK - 18對于NASH 患者（包括兒童）任何分期纖維化都具有較高特異性，但在區(qū)分肝纖維化的嚴(yán)重程度靈敏度有限;其應(yīng)用范圍仍待研究。FIC - 22 評分是基于 FIB - 4 和 CK - 18 的一個新的聯(lián)合評分系統(tǒng)，對NAFLD在肝纖維化和NASH上有較高的預(yù)測準(zhǔn)確率。CA 指數(shù)是由Ⅳ型膠原蛋白 7S 和 AST 相結(jié)合組成的的檢測指標(biāo)，能較為準(zhǔn)確地預(yù)測診斷和篩選 NASH 及纖維化，但仍需要大量實驗依據(jù)，才能運用于臨床。

1.3.1 NAFLD纖維化評分

ELF 評分系統(tǒng)是由透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原氨基端肽、基質(zhì)金屬蛋白酶 1 組織抑制劑的血清水平這 3 個變量組成的數(shù)學(xué)公式，是評估 NAFLD 纖維化的可靠工具;研究表明纖維化階段與 ELF 評分顯著相關(guān)（ r = 0.483，P < 0.001） [15]，但由于在實際操作過程缺乏有力試驗依據(jù)，導(dǎo)致在臨床中很難廣泛應(yīng)用。 NAFIC積分系統(tǒng)是以血清鐵蛋白、空腹胰島素、血清Ⅳ型膠原 7S 這3 個指標(biāo)建立的用于預(yù)測NASH的系統(tǒng)，以2分為界，當(dāng)NAFIC 積分≥2 分時，診斷NAFLD的特異度、陽性預(yù)測值均高于90%，但敏感度、陰性預(yù)測值較低，對診斷和分期有局限性，故以肝活檢為“金標(biāo)準(zhǔn)”，當(dāng) NAFIC <2分時診斷NAFLD的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均高，可以避免肝活檢風(fēng)險[12--15]。由于諸多因素該方法尚未在臨床應(yīng)用，但其效能仍待廣泛研究。因此，臨床上可以采用臨床指標(biāo)之間的聯(lián)合，以提高對 NASH 的診斷效能。

1.4 血脂水平

肝臟是體內(nèi)的脂肪合成的主要場所，當(dāng)NAFLD時肝臟合成分解脂蛋白的能力受到一定影響。近年來的研究也已證實血脂代謝紊亂是NAFLD的危險因素。血脂水平主要檢測TG、HLD-C、TC及LDL-C水平等[16]。目前普遍接受的的“二次打擊學(xué)說”中顯示，NAFLD時血中游離脂肪酸明顯升高，繼發(fā)TG在肝臟中蓄積。而HDL-C是NAFLD患者的一個保護(hù)性因素，可促進(jìn)肝分解代謝TG，一定程度上減輕脂肪肝的發(fā)展進(jìn)程。此外，血清血脂檢查時發(fā)現(xiàn)ALT、AST 及 GGT 水平與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展呈正相關(guān)，對NAFLD診治起指導(dǎo)作用，因此NAFLD血脂水平檢查時應(yīng)注意這些指標(biāo)的改變。蘇錦良研究分析發(fā)現(xiàn)脂肪肝患者血清 TG 及 TC 水平明顯高于健康體檢者 （ P<0. 01） ; HDL-C 與 LDL-C 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （ P>0. 05）[17]??？梢?，臨床上血脂水平檢測，特別是 TG、TC 水平對 NAFLD 的診斷有一定意義，因此早期積極進(jìn)行血脂檢測，對NAFLD的防治有指導(dǎo)性意義[18]。

人體成分

在NAFLD發(fā)病機制研究中已證實，肥胖是NAFLD的一個重要危險因素，人體脂肪蓄積越多，發(fā)生脂肪肝的風(fēng)險就越大。因此測量出人體內(nèi)脂肪含量對NAFLD與肥胖相關(guān)性的研究具有重大意義。而人體成分則是多途徑分析了人體內(nèi)脂肪組織及肌肉組織的含量，在一定程度上可以評估人體成分與NAFLD的相關(guān)性，為科學(xué)研究提供依據(jù)。人體成分可以從體格測量法、生物電阻I抗法（BIA）、影像學(xué)法等多途徑測量[19]。為NAFLD的病因?qū)W研究起一定輔助作用。

2.1體格測量法

體格測量法包括腰圍（WC）和腰臀比（WHR）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）[19]。但準(zhǔn)確性有待研究。其中BMI將肥胖分為體質(zhì)量過低、正常、超重、肥胖四個等級，反映患者肥胖程度，具有經(jīng)濟、操作簡單、接受度高、應(yīng)用廣泛等特點。研究顯示，BMI 與NAFLD 的發(fā)病率呈正相關(guān);但易受個體差異和測量方式的影響，而且在反映脂肪分布上存在一定的局限性[20]。WC常與身高結(jié)合，組成常用的腰圍身高比值（WHTR），研究顯示NAFLD的患病風(fēng)險及嚴(yán)重程度與WC、WHR、BMI、WHTR、內(nèi)臟脂肪區(qū)域（VFA）等密切相關(guān)[21]。WHTR雖克服了身高與腰圍在各自領(lǐng)域的缺點，但其結(jié)果的準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究。而WHR可用于評估腹部脂肪的堆積程度，但對于區(qū)分脂肪來源方面有一定難度。

2.2生物電阻I抗法（BIA）

BIA采用測試各種組成元素不同生物電阻抗能精確測量人體各部位物質(zhì)的含量及其在分布，對內(nèi)臟脂肪量的檢測尤為敏感。研究顯示內(nèi)臟脂肪比WC更精準(zhǔn)地預(yù)測NAFLD的存在，為NAFLD的診斷、治療方面提供科學(xué)有效的數(shù)據(jù)。相比，BIA較于其他人體成分測量方法更易操作，而且無創(chuàng)、經(jīng)濟，但其準(zhǔn)確性較DXA差，適用BMI范圍較窄，對超重、肥胖人群的脂肪率測定不準(zhǔn)確;且與DXA測量的人體肌肉組織含量的出現(xiàn)分離狀態(tài)。因此，BIA適用于社區(qū)及體檢大規(guī)模篩查中。建議在臨床工作中進(jìn)一步推廣[22]。

2.3影像學(xué)法

影像學(xué)法包括計算機斷層成像（CT）、磁共振成像（MRI）和雙能 X線吸收儀（DXA）[23]。可以在分子水平上準(zhǔn)確測量出與NAFLD密切相關(guān)的指標(biāo){如：BMI、WHR、VFA、骨礦含量（BMD）等，其中VFA較靈敏}，而這些指標(biāo)都可以非常精確的量化評估NAFLD的發(fā)生風(fēng)險率。也能精確分析身體脂肪和肌肉體積與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展有顯著的相關(guān)性。近年來，多種診斷NAFLD的方法相互結(jié)合建立了一些診斷脂肪肝模型，大大提高診斷準(zhǔn)確率。DXA測定法可用于量化評估內(nèi)臟總脂肪和區(qū)域脂肪，對NAFLD的分期診斷有顯著意義。但目前缺乏大量科研依據(jù)支撐DXA對脂肪肝的診斷，因此在這方面仍需要大樣本前瞻性研究進(jìn)行補充和驗證。

結(jié)合多種人體成分測量方法綜合評估NAFLD脂肪變程度，極大提高了人體成分在NAFLD研究領(lǐng)域的運用范圍。在人體成分篩查中，對數(shù)值偏高者，可以警示NAFLD的發(fā)生，早期進(jìn)行健康宣教、合理飲食、適量運動、減少脂肪堆積，及時糾正延緩NAFLD的病程發(fā)展。

影像學(xué)檢查

隨著NAFLD的研究進(jìn)展，非侵入性的影像學(xué)診斷技術(shù)在NAFLD的臨床篩選、診斷中取得到廣泛應(yīng)用，有望實現(xiàn)對NAFLD肝臟脂肪定量和纖維化的精準(zhǔn)評估。超聲具有經(jīng)濟、無創(chuàng)、操作簡單、臨床運用廣泛等優(yōu)點，是目前NAFLD臨床診斷 、分期最常用的方法[24]。

3.1普通超聲（US）

US是NAFLD研究早期的主要影像學(xué)診斷手段，為NAFLD的診斷研究進(jìn)展提供了重要貢獻(xiàn)，但是其診斷結(jié)果受個體水平、NAFLD的進(jìn)展程度的影響。2003年首次報道的瞬時彈性成像（Fibroscan）是根據(jù)瞬時彈性的改變來評估評估肝臟硬度 （ LSM），是目前各大指南首推的NAFLD纖維化的篩查方法，對F3期以上肝纖維化有較高檢出率;但對于BMI超過30的患者檢測準(zhǔn)確率及靈敏度受限[25]?；贔ibroscan在檢測過程中信號衰減程度提出的受控衰減參數(shù)（CAP），是用來評估肝脂肪變的半定量參數(shù)，雖與肝脂肪變程度呈正相關(guān)[26];但對于彌漫性肝纖維化及腹水患者在測定的CAP值過程中準(zhǔn)確性受到一定程度的影響。新型 Fibroscan可以同時測定LSM和CAP 值，這樣既可以評估肝纖維化，又可以評價肝脂肪變程度，極大提高了NAFLD的診斷和分期。而2005年報道的聲輻射力脈沖（ARFI）和實時剪切波彈性（SWE），與超聲配合二維成像，對LSM有了更直觀的認(rèn)識，極大提高了檢測成功率及靈敏度，為NAFLD超聲診斷提供新依據(jù)。聲速匹配 （ SSC）能定量、多方位反映NAFLD脂肪變程度，有望替代肝活檢。盡管Fibroscan 在NAFLD的診斷和分期中有一定局限性，但相較于其他臨床檢查方法，具有經(jīng)濟、安全、無創(chuàng)、應(yīng)用廣泛等優(yōu)點，更適于臨床和社區(qū)的大規(guī)模的篩查。對肝脂肪變及纖維化診斷的準(zhǔn)確性和靈敏度均較高，能早期發(fā)現(xiàn)NAFLD，為診斷和治療提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

3.2 CT及核磁檢查

CT可用于脂肪肝的早期診斷及療效評估。常與脾CT值對比來評判肝密度的正常與否，根據(jù)肝脾 CT值比值可將脂肪肝嚴(yán)重程度分為：輕、中、重三個等級;也可在小范圍內(nèi)（比 值<0.5）評估NAFLD患者肝功能水平，為臨床肝脂肪變程度提供依據(jù)。磁共振技術(shù)的發(fā)展對NAFLD無創(chuàng)診斷具有歷史性意義。而磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy， MRS）的基本原理是是檢測活體組織細(xì)胞代謝及生理生化改變的唯一方法，而質(zhì)子磁共振波譜（1HMRS）通過檢測過程中吸收峰面積來計算肝細(xì)胞脂肪含量，且研究表明脂肪含量與TG水平呈顯著相關(guān)性[24-26]。因此1HMRS可以準(zhǔn)確分析肝組織病理程度，且準(zhǔn)確性可以與肝活檢相媲美，有望取代肝活檢。其局限在于費用高、測量范圍有限、不穩(wěn)定，取樣難度大、所需時間長，因此極大限制其應(yīng)用范圍。而磁共振（DIXON/IDEAL水-脂分離技術(shù)）克服耗時長的缺點，且在肝纖維化量化診斷上也提供了更客觀可靠的依據(jù)。此外，磁共振彈性成像（MRE）對于肝組織彈性檢測有獨特優(yōu)勢，因此MRE對肝組織纖維化比較敏感。大量研究中，MRE不僅能準(zhǔn)確預(yù)測晚期肝纖維化，且對輕度肝纖維化（F1期）的診斷有較高準(zhǔn)確性和靈敏度，為NAFLD患者的篩選、制定治療方案奠定基礎(chǔ)。

總而言之，超聲和磁共振雖然為NAFLD篩查、診斷、分期提供重要依據(jù)，但對于炎癥和壞死檢測有局限性。因此無創(chuàng)性影像學(xué)診斷NAFLD有極大發(fā)展空間。

肝活檢

侵入性肝活檢盡管運用范圍局限，但仍為NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，主要是因為在此基礎(chǔ)上推出的NAFLD病理評分推動了NAFLD的診斷分期和靶向治療的發(fā)展。Brunt評分系統(tǒng)（1999年首次提出）將成人NASH活動度分為輕中重三級，開創(chuàng)了半定量評估NAFLD病理分期的先河。Brunt評分系統(tǒng)明確NAFLD在病理光鏡下的形態(tài)學(xué)特征，為以后的病理標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)。其局限在于其分級不能準(zhǔn)確判斷臨床診療效果[27]。因此， NAFLD活動度評分（NAFLD activity score， NAS）（2005年首次提出），彌補了Brunt評分系統(tǒng)在纖維化評分的不足。該至今沿用。但NAS積分患者預(yù)后評價存在缺陷。2012年歐洲脂肪肝抑制進(jìn)展病理協(xié)會提出肝臟脂肪變、活動度和肝纖維化進(jìn)行評分，體現(xiàn)出了病理特征與臨床預(yù)后緊密結(jié)合的理念[28]。此外，2012年提出了適用于兒童的NAFLD病理評分，對于兒童NASH的診斷和鑒別診斷提供了更好的參考[29]。肝活檢為NAFLD診斷、分期、預(yù)后、診療向著清晰化和個體化發(fā)展提供了重要的技術(shù)支持。但肝活檢具有費用高、風(fēng)險大、取樣有偏差、診斷具有一定主觀性等，因而在肝臟穿刺活檢前，需充分評估病情，權(quán)衡患者可能的獲得的效益和潛在的風(fēng)險，適時行肝臟穿活檢是必要的。因此，評價NAFLD病程中其他組織學(xué)特征的意義仍有待研究，

基因?qū)W檢查

近年來基因?qū)W研究成為NAFLD診斷及靶向治療的研究熱點，通過對多種基因相關(guān)性的研究篩選出與NAFLD關(guān)系密切的候選基因。通過對候選基因多方篩選，鎖定可能參與 NAFLD 的發(fā)生發(fā)展的特異性基因。目前還未明確發(fā)現(xiàn)具有高度特異性基因，考慮NAFLD的進(jìn)展和嚴(yán)重程度由多種基因共同決定，這些基因包括 PNPLA3、TM6SF2 和GCKR。PNPLA3 基因型 （rs738409，I148M） 與肝臟脂質(zhì)含量和 NAFLD 嚴(yán)重程度正相關(guān)。分子機制的研究發(fā)現(xiàn)，PNPLA3-I148M與甘油三酯的堆積密切相關(guān)[30]。此 外，PNPLA3-I148M 還參與肝纖維化和炎癥反應(yīng)[31]。研究表明TM6SF2是NAFLD發(fā)生的一個先天性危險因素，但攜帶TM6SF2 167E 的基因型個體卻和高脂血癥、心腦血管疾病正相關(guān)，與 NAFLD 無關(guān)聯(lián)性，出現(xiàn)關(guān)聯(lián)性的分離。研究發(fā)現(xiàn)攜帶GCKR rs780094 基因型的個體與肝臟纖維化的嚴(yán)重程度和血清TG的水平呈正相關(guān)。目前基因?qū)W診斷和靶向治療的研究為NAFLD的研究進(jìn)展提供了大量高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，為NAFLD的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療創(chuàng)造無限可能性。

小結(jié)

近年來，NAFLD漸漸步入大眾眼球，一方面是宣教工作到位;另一方面，也從側(cè)面反映了NAFLD的發(fā)病率及檢出率在逐年升高。而有效的檢出率高質(zhì)量的診斷手段是必不可少的。雖目前對 NAFLD 的發(fā)病機制仍處于危險因素的分析階段，但較前已有了很大進(jìn)步，且對于其治療也有了質(zhì)的飛躍。血清指標(biāo)、血脂指標(biāo)、人體成分雖不能直觀評價后期分期診斷、治療效果評估、預(yù)后等，但建立的諸多血清學(xué)模型可以對NAFLD進(jìn)行半定量分析炎性指標(biāo)、脂肪變程度、纖維化程度等，廣泛運用于社區(qū)體檢及科研大樣本的篩檢中，對NAFLD的臨床診斷有極大意義;但在運用過程中應(yīng)多方考慮各個模型的適用條件，根據(jù)靈敏度及特異度的不同，選擇合適的評分系統(tǒng)評估，必要時可聯(lián)合評估。影像學(xué)檢查中超聲占主導(dǎo)地位，但由于個體差異和檢測水平的影響，導(dǎo)致影像學(xué)檢查對于NAFLD診斷具有主觀性，而近年來基于影像學(xué)技術(shù)提出的各種診斷學(xué)評分彌補了其缺陷，使得影像學(xué)在NAFLD的發(fā)展中起到了革命性進(jìn)展，值得大力推廣應(yīng)用。而對于基因?qū)W和肝活檢雖應(yīng)用較為局限，但其發(fā)展也是飛速的，仍是當(dāng)今研究的熱點，肝活檢仍是NAFLD診斷分期的金標(biāo)準(zhǔn)，而基因?qū)W診斷為NAFLD的病因?qū)W診斷和靶向治療做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，但二者的研究缺少大量高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)來支持，仍待進(jìn)一步研究。

因此，非侵入性的診斷手段仍是目前大眾所普遍接受的，而且接受度較廣的診斷手段可以極大提高衛(wèi)生宣教力度，可以盡早警示NAFLD的發(fā)生，早期預(yù)防，及早延緩NAFLD的病程發(fā)展，為未來降低NAFLD的發(fā)病率創(chuàng)造無限可能性。

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