王蓉 施熠煒

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,太原030001

嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克是重癥醫(yī)學(xué)面臨的重要臨床問題,近年來膿毒癥的發(fā)病率不斷上升,每年全球新增數(shù)百萬膿毒癥患者,其中超過1/4的患者死亡[1-3]。組織低灌注的早期識別與早期復(fù)蘇是膿毒性休克治療的基石[4]。雖然早期復(fù)蘇可以改變膿毒性休克患者的預(yù)后,但目前的研究對復(fù)蘇的終點(diǎn)目標(biāo)仍有一定的爭論。

2008年國際膿毒癥診療指南正式推薦中心靜脈血氧飽和度 (centeral venous oxygen saturation,ScvO2)≥70%作為早期復(fù)蘇的目標(biāo)[5]。但ScvO2≥70%對于發(fā)現(xiàn)及判斷組織缺氧存在一定局限性。一些研究[6-7]表明,一部分膿毒性休克患者即使早期復(fù)蘇使Scv O2≥70%,也依然伴有組織缺氧,這可能與組織氧利用障礙或細(xì)胞線粒體功能障礙有關(guān)[8]。因此,在早期復(fù)蘇階段ScvO2≥70%并不能排除組織缺氧。乳酸及乳酸清除率 (lactate clearance rate,LCR)可以有效評估膿毒性休克患者的臨床治療效果及預(yù)后[2]。多項研究表明[9-11],膿毒性休克患者經(jīng)6～24 h復(fù)蘇以后,持續(xù)存在高乳酸血癥的患者 (乳酸≥2 mmol/L)與最初存在高乳酸血癥的患者相比,其病死率和致殘率明顯增加。但乳酸升高并不只是由于局部組織低灌注引起,也可能由于兒茶酚胺大量釋放、丙酮酸代謝異?；驂A中毒等情況引起[12]。因此,在某些特殊情況下,將乳酸作為判斷組織灌注不足和缺氧的依據(jù)也有局限性。于是,我們應(yīng)該探索更多反映組織灌注不足的指標(biāo),從而更好地識別組織缺氧,探索早期復(fù)蘇的終點(diǎn)。

有研究[13-14]表明,膿毒性休克患者中,靜-動脈二氧化碳分壓差/動-靜脈氧含量差比值 (venous-to-arterial carbon dioxide difference/arterial-venous oxygen content difference ratio,Pv-aCO2/Ca-v O2)與乳酸及LCR 有較強(qiáng)的相關(guān)性,因此其可能是一個較好的指標(biāo)來評估膿毒性休克的早期復(fù)蘇過程。本文將Pv-aCO2/Ca-v O2比值對于膿毒性休克早期復(fù)蘇的評估進(jìn)行綜述。

1 靜-動脈二氧化碳含量差/動-靜脈氧含量差比值(venous-to-arterial carbon dioxide content difference/arterialvenous oxygen content difference ratio,Cv-aCO2/Ca-vO2)評估無氧代謝的理論基礎(chǔ)

在有氧條件下,二氧化碳總生成量 (carbon dioxide production,VCO2)與全身氧耗量 (oxygen consumption,VO2)直接相關(guān),單位時間內(nèi)VCO2與VO2的比值,即呼吸熵 (respiratory quotient,RQ)=VCO2/VO2。正常休息狀態(tài)下,RQ 在0.6～1.0之間波動,即VCO2接近VO2。因此,在有氧條件下RQ 不應(yīng)大于1.0。

根據(jù)Fick 方程,VO2與心輸出量及Ca-v O2相關(guān),VCO2與心輸出量及Cv-aCO2相關(guān)。當(dāng)組織缺氧時,VO2降低,此時,雖然有氧代謝產(chǎn)生的CO2減少,但隨著無氧代謝的增加,機(jī)體生成大量酸性物質(zhì),在體內(nèi)緩沖系統(tǒng)的作用下,轉(zhuǎn)換為CO2,使CO2下降幅度減小,RQ 增大[15],從而VCO2/VO2＞1。

2 Cv-aCO2/Ca-vO2 比值評估膿毒性休克患者早期復(fù)蘇的價值

一些研究證明了Cv-aCO2/Ca-vO2比值可作為RQ 替代值來反映膿毒性休克患者組織缺氧的程度。Ospina-Tascón等[17]對135例膿毒性休克患者進(jìn)行了前瞻性研究,所有患者均給予積極復(fù)蘇,根據(jù)復(fù)蘇6 h后的乳酸水平和Cv-aCO2/Ca-v O2比值將患者分為4 組。第1 組：乳酸≥2.0 mmol/L,Cv-aCO2/Ca-v O2＞1.0;第2 組：乳酸≥2.0 mmol/L,Cv-aCO2/Ca-v O2≤1.0;第3 組：乳酸＜2.0 mmol/L,Cv-aCO2/Ca-v O2＞1.0;第4 組：乳酸＜2.0 mmol/L,Cv-aCO2/Ca-v O2≤1.0。結(jié)果顯示：第1 組28 d序貫器官衰竭評分增高,生存率降低,第4組預(yù)后最好;患者入組時及復(fù)蘇6 h后Cv-aCO2/Ca-v O2比值是28 d死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。因此,在膿毒性休克早期階段,Cv-aCO2/Ca-v O2比值與乳酸聯(lián)合監(jiān)測,可以更好地識別預(yù)后不良的高風(fēng)險患者。一項對糞便性腹膜炎導(dǎo)致膿毒性休克的動物實驗研究[18]表明,在空腸黏膜層和漿膜層的微循環(huán)血流分布變化之后,局部腸系膜Cv-aCO2/Ca-v O2比值可以提示無氧代謝的情況,并且可以反映腸系膜乳酸水平的變化。因此,提示在膿毒性休克患者的早期階段,Cv-aCO2/Ca-v O2比值的改變可以反映機(jī)體無氧代謝的情況。

3 Pv-aCO2/Ca-vO2 比值與Cv-aCO2/Ca-vO2 比值的關(guān)系

在臨床工作中,Cv-aCO2/Ca-v O2比值的計算較為繁瑣,計算過程易產(chǎn)生錯誤[19],而且在多數(shù)醫(yī)院中,肺動脈導(dǎo)管置入術(shù)及肺動脈采集血液標(biāo)本的技術(shù)并未得到普及,這就限制了Cv-aCO2/Ca-v O2比值在臨床上的應(yīng)用。在正常情況下,根據(jù)二氧化碳解離曲線,血液中二氧化碳含量(carbon dioxide content,CCO2)隨著二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide,PCO2)上升而增加,二者之間接近線性關(guān)系。因此,Pv-aCO2在理論上可以替代Cv-aCO2[20]?；诖送普?Mekontso-Dessap等[20]探究了重癥患者Pv-aCO2/Ca-v O2比值監(jiān)測機(jī)體無氧代謝的能力,該研究將乳酸≥2.0 mmol/L 界定為機(jī)體存在無氧代謝,通過計算Pv-aCO2/Ca-v O2比值且與其他無氧代謝指標(biāo) (Pv-aCO2、Scv O2、Ca-v O2等) 相 比 較 發(fā) 現(xiàn),Pv-aCO2/Ca-v O2比值與乳酸水平有更好的相關(guān)性 (r=0.57,P ＜0.000 1);當(dāng)Pv-aCO2/Ca-v O2＞1.4時,可以預(yù)測高乳酸血癥,而且比其他指標(biāo)更為準(zhǔn)確及靈敏。由此驗證了在機(jī)體存在無氧代謝的情況下,Pv-aCO2/Ca-v O2比值在反映RQ 的變化方面可以代替Cv-aCO2/Ca-vO2比值。Mesquida等[21]通過對52 例膿毒性休克患者的研究發(fā)現(xiàn),膿毒性休克早期Pv-aCO2/Ca-v O2比值與Cv-aCO2/Ca-v O2比值有較好的相關(guān)性 (r=0.6,P ＜0.001)。在一項給予98例膿毒性休克患者機(jī)械通氣治療的研究中,Mallat等[22]研究Pv-aCO2/Ca-vO2比值、Cv-aCO2/Ca-v O2比值及其他無氧代謝指標(biāo)預(yù)測患者液體反應(yīng)性的能力,結(jié)果顯示在液體反應(yīng)性方面,Pv-aCO2/Ca-v O2比值與Cv-aCO2/Ca-vO2比值的受試者工作特征曲線下面積 (area under the curve,AUC)分別為0.962及0.956,二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.80)。該研究表明,在預(yù)測膿毒性休克患者組織缺氧方面,Pv-aCO2/Ca-v O2比值并不劣于Cv-aCO2/Ca-v O2比值。此后許多研究[13-14,23]基于以上結(jié)論,探究Pv-aCO2/Ca-v O2比值與乳酸及LCR 的關(guān)系,探討該比值預(yù)測機(jī)體無氧代謝的能力,并得出了一些有意義的結(jié)果。因此,在臨床工作中,考慮到計算的簡便性及標(biāo)本的易獲得性,Pv-aCO2/Ca-v O2比值常被用于取代Cv-aCO2/Ca-v O2比值。

4 Pv-aCO2/Ca-vO2 比值評估膿毒性休克患者早期復(fù)蘇的價值

對Pv-aCO2/Ca-v O2比值評估膿毒性休克患者早期復(fù)蘇的研究主要集中于以下3個方面：第一是探討Pv-aCO2/Ca-v O2比值與乳酸及LCR 的關(guān)系,比較該比值與其他指標(biāo)預(yù)測機(jī)體無氧代謝的能力;第二是研究膿毒性休克患者中Pv-aCO2/Ca-v O2比值對液體復(fù)蘇反應(yīng)性的預(yù)測價值;第三是探究Pv-aCO2/Ca-v O2比值對膿毒性休克患者不良預(yù)后的判斷價值。一些研究為了留取樣本簡便,使用中心靜脈血代替混合靜脈血進(jìn)行研究,即用中心靜脈-動脈二氧化碳分壓差/動脈-中心靜脈氧含量差比值 (central venousto-arterial carbon dioxide difference/arterial-central venous oxygen content difference ratio,Pcv-aCO2/Ca-cvO2)代替Pv-aCO2/Ca-vO2比值,同樣也取得了一些有價值的成果,因此本文將此部分研究一并論述。

Mekontso-Dessap 等[20]的研究表明, 重癥患者Pv-aCO2/Ca-vO2比值與乳酸有更好的相關(guān)性,可以監(jiān)測機(jī)體無氧代謝,該文章僅研究了Pv-aCO2/Ca-v O2比值與乳酸的關(guān)系,但乳酸水平的變化即LCR 可以更準(zhǔn)確地反映組織是否存在缺氧[24]。因此,有相關(guān)研究[13,23]探究了LCR與Pv-aCO2/Ca-v O2比值的關(guān)系,這些研究表明,膿毒性休克患者復(fù)蘇8 h后的Pcv-aCO2/Ca-cv O2比值與8 h時的LCR 呈負(fù)相關(guān),與Scv O2相比,8 h 時的Pcv-aCO2/Ca-cvO2比值可以更好地反映LCR (LCR≥10%)。在早期復(fù)蘇8 h 后,ScvO2已正常 (≥70%)的患者,其Pcv-aCO2/Ca-cvO2＜1.23與8 h 時的LCR 增高 (≥10%)相關(guān)[13]。另一項研究[14]探討了35例膿毒性休克早期復(fù)蘇患者Pcv-aCO2/Ca-cv O2比值與LCR 的關(guān)系。在患者入住ICU 的第1個24 h內(nèi),連續(xù)監(jiān)測動脈血及中心靜脈血,當(dāng)早期復(fù)蘇使患者達(dá)到平均動脈壓≥65 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa)及ScvO2≥70%后不再使用復(fù)蘇措施 (例如液體復(fù)蘇或使用血管活性藥物),并根據(jù)患者LCR 是否≥10%分為乳酸改善組與乳酸無改善組。監(jiān)測結(jié)果表明：總體上,所有患者的Pcv-aCO2/Ca-cv O2比值與乳酸水平有較強(qiáng)的相關(guān)性,乳酸無改善組的Pcv-aCO2/Ca-cv O2比值較高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)比較初始復(fù)蘇時的Pcv-aCO2/Ca-cv O2比值、Pcv-aCO2及Scv O2預(yù)測LCR 的能力時,Pcv-aCO2/Ca-cvO2比值的AUC 顯著高于其他氧代謝指標(biāo),并將Pcv-aCO2/Ca-cv O2比值預(yù)測LCR 的截斷值定為1.4。由此說明,在平均動脈壓與ScvO2正常的膿毒性休克患者中,高的Pcv-aCO2/Ca-cv O2比值預(yù)示著之后的復(fù)蘇過程中LCR 將會降低。聯(lián)合這些指標(biāo),可以為組織灌注是否充足提供實時信息,幫助決策。因此,Pv-aCO2/Ca-v O2比值可以檢測到 “正在進(jìn)行的”無氧代謝,并且能夠比乳酸更快地對細(xì)微血流動力學(xué)變化做出反應(yīng),可以為復(fù)蘇早期的乳酸變化提供重要的預(yù)后信息。當(dāng)Pv-aCO2/Ca-v O2比值正常但乳酸水平升高時可能表明,這種乳酸增加的原因是因為清除速度緩慢,而不是持續(xù)的組織缺氧,因此Pv-aCO2/Ca-vO2比值也可以作為區(qū)分低氧所致的乳酸蓄積和其他非流量因素引起的高乳酸血癥的工具[16]。

早期給予液體復(fù)蘇對膿毒性休克患者至關(guān)重要[2]。我國膿毒癥及膿毒性休克診療指南[2]建議使用動態(tài)指標(biāo)預(yù)測液體反應(yīng)性。在Pv-aCO2/Ca-v O2比值與容量反應(yīng)性的相關(guān)研究中,Monnet等[25]比較了Pv-aCO2/Ca-v O2比值與ScvO2預(yù)測液體復(fù)蘇所致的氧耗增加的能力,結(jié)果表明,在51例急性循環(huán)衰竭的患者中25例有容量反應(yīng)性,其中14例氧耗增加大于15%的患者乳酸基線值及Pv-aCO2/Ca-v O2比值水平更高;換言之,只有Pv-aCO2/Ca-v O2比值高的患者,其氧耗才會增加。該研究將Pv-aCO2/Ca-v O2比值的截斷值定為1.8,只有當(dāng)Pv-aCO2/Ca-v O2＞1.8時,氧耗才會對液體復(fù)蘇有反應(yīng)。因此,Pv-aCO2/Ca-v O2比值是用于預(yù)測氧耗對液體復(fù)蘇反應(yīng)性的較好指標(biāo)。Mallat等[22]的研究也證實了液體反應(yīng)性較好的膿毒性休克患者中,Pv-aCO2/Ca-vO2比值是比乳酸更好地反映全身無氧代謝的指標(biāo),并且其變化速度比乳酸更快。

Zhou等[9]與龔仕金等[26]研究了膿毒性休克患者在早期復(fù)蘇中,持續(xù)的高乳酸血癥與高Pv-aCO2/Ca-vO2比值對預(yù)后的預(yù)測價值。研究表明：乳酸 (≥2 mmol/L)與Pv-aCO2/Ca-vO2比值 (＞1.4或＞1.0)均升高的試驗組其28 d死亡率更高,且早期復(fù)蘇6 h后Pv-aCO2/Ca-v O2比值是28 d死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。高雪花等[27]的研究也證明了Pcv-aCO2/Ca-cv O2比值聯(lián)合LCR 可以更好地預(yù)測膿毒性休克患者的不良預(yù)后風(fēng)險。另一些研究[14,20]將膿毒性休克患者按照最終預(yù)后分為死亡組與存活組,與存活組相比,死亡組患者入組時的常規(guī)氧代謝指標(biāo)無明顯差異,但Pv-aCO2/Ca-v O2比值較高。He 等[28]對61 例Scv O2≥80%的膿毒性休克患者進(jìn)行了研究,表明Pv-aCO2/Ca-vO2比值≥1.6時,其預(yù)測死亡的敏感度為83%,特異度為63%,且初始與復(fù)蘇24 h后的Pv-aCO2/Ca-v O2比值是獨(dú)立預(yù)測死亡率的指標(biāo)。

以上研究表明,膿毒性休克患者的Pv-aCO2/Ca-vO2比值與乳酸及LCR 有較強(qiáng)的相關(guān)性,可以預(yù)測機(jī)體無氧代謝,并作為評估液體反應(yīng)性及不良預(yù)后的指標(biāo)。當(dāng)其他早期復(fù)蘇評估指標(biāo)達(dá)標(biāo)時,Pv-aCO2/Ca-v O2比值的升高可能提示仍然存在組織缺氧。因此,目前看來將Pv-aCO2/Ca-vO2比值作為早期復(fù)蘇的終點(diǎn)目標(biāo)是一個較好的選擇,并且可能對改善組織缺氧和遠(yuǎn)期預(yù)后有更大的幫助。雖然Pv-aCO2/Ca-vO2比值可能是一個較好的生物標(biāo)志物,但目前仍存在一些問題需要討論：第一,組織缺血后血流的恢復(fù)可能會過度刺激VCO2,導(dǎo)致VCO2/VO2增加[16],此時Cv-aCO2/Ca-v O2是否能反映RQ 有待進(jìn)一步探究。第二,有學(xué)者認(rèn)為[16],在膿毒性休克超早期復(fù)蘇階段中,因為更深層組織的缺氧及酸中毒,霍爾登效應(yīng)會影響CCO2與PCO2的關(guān)系,使Cv-aCO2/Ca-v O2比值與Pv-aCO2/Ca-v O2比值之間的差異變大;血液稀釋、貧血及急性過度通氣等情況也會影響血液中CCO2與PCO2的關(guān)系[29-30]。因此,Cv-aCO2/Ca-vO2比值與Pv-aCO2/Ca-v O2比值的互換性仍有一定的爭議。第三,RQ 的研究是基于肺動脈導(dǎo)管留取的混合靜脈血,但目前也有研究使用中心靜脈血計算Pv-aCO2/Ca-vO2比值,雖然這些研究已表明中心靜脈血及混合靜脈血二氧化碳計算所得的Pv-aCO2有較好的一致性,但二者的等效性仍需要進(jìn)一步探討[31]。

綜上所述,在膿毒性休克患者診療的臨床實踐中,雖然Pv-aCO2/Ca-v O2比值應(yīng)用較少,但其作為RQ 的替代值能迅速反映機(jī)體無氧代謝,與乳酸及LCR 有較強(qiáng)相關(guān)性,可以在膿毒性休克早期的復(fù)蘇階段作為評估液體反應(yīng)性及預(yù)測不良預(yù)后的生物標(biāo)志物指導(dǎo)復(fù)蘇治療。與此同時,Pv-aCO2/Ca-v O2比值也受許多生理因素的影響,例如無氧代謝、貧血、代謝性酸中毒及霍爾登效應(yīng),因此它的價值還需要在膿毒性休克的實驗?zāi)Ｐ椭羞M(jìn)一步探討和研究。我們期待有更多的研究去證實其在膿毒性休克復(fù)蘇中的評估作用,并希望有更多的研究能得出一個普遍公認(rèn)的截斷值,從而可以更好地指導(dǎo)臨床實踐工作。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突