李佳霖 徐淼 陳艷曙 勵(lì)麗

膽紅素是衰老紅細(xì)胞被分解和破壞的代謝終產(chǎn)物。膽紅素過量對人體有害，但適宜水平的膽紅素是一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑和抗炎因子[1-2]。膽紅素水平升高不僅能降低2型糖尿病的發(fā)病率[3]，而且能減少相關(guān)血管并發(fā)癥的發(fā)生[4-6]。另一方面，甲狀腺功能減低被公認(rèn)與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，即使甲狀腺功能在正常范圍，促甲狀腺激素（TSH）水平處于下三分之一的人因冠心病而死亡的風(fēng)險(xiǎn)要低于TSH在中和上三分之一水平的人，而正常范圍內(nèi)的游離甲狀腺素（FT4）水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈負(fù)相關(guān)[8]。有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素可以影響膽紅素合成與轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)酶的活性[9]，因此推測即使甲狀腺激素處于正常低值水平也可能影響血清膽紅素水平，進(jìn)而降低機(jī)體抗氧化能力。本研究擬通過回顧住院2型糖尿病患者的資料，分析在正常范圍內(nèi)甲狀腺激素與膽紅素水平的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2013年1月1日至2017年12月31日在我院內(nèi)分泌科住院的4 185例成年（年齡≥18周歲）2型糖尿病患者作為研究對象。2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國2型糖尿病防治指南（2013版）》的標(biāo)準(zhǔn)[10]。甲狀腺功能指標(biāo)界值參考本院中心實(shí)驗(yàn)室建立的參考值范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺功能、肝功能等主要研究指標(biāo)缺失；既往患有甲狀腺疾病，或正在使用抗甲狀腺藥物或左甲狀腺素片，以及本次住院期間發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常者 [TSH＜0.34mIU/L 或＞5.60mIU/L，F(xiàn)T4＜6.1ng/L或＞11.2ng/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）＜2.5pg/ml或＞3.9pg/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）＞9IU/ml，抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）＞4IU/ml，符合上述任何一項(xiàng)者即予排除]；既往患有膽道疾病或本次住院期間發(fā)現(xiàn)中重度肝功能異常者 [丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞100IU/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）＞120IU/L，總膽紅素（TB）＞34.2μmol/L，符合上述任何一項(xiàng)者即予排除]；近3個(gè)月有華法林、各類糖皮質(zhì)激素、胺碘酮服藥史者；患有嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病者，如自身免疫性溶血、鐮刀型細(xì)胞貧血癥等；嚴(yán)重腎功能異常者[血肌酐（Scr）＞176μmol/L]；伴有糖尿病急性并發(fā)癥、嚴(yán)重感染等情況，合并妊娠者，伴有轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤者。共排除2 889例患者，最終納入1 296例患者。

1.2 方法 本研究所有患者信息來源于住院電子病歷系統(tǒng)。收集患者一般信息，包括年齡、性別、2型糖尿病病程、吸煙史、飲酒史、既往甲狀腺疾病、肝膽疾病史，體格檢查主要記錄身高、體重、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。體重指數(shù)（BMI）根據(jù)體重（kg）除以身高的平方（m2）計(jì)算；吸煙指吸煙持續(xù)1年以上且本次入院前未戒煙；飲酒指飲酒持續(xù)1年以上且本次入院前未戒酒。采集入院后次日清晨空腹靜脈血標(biāo)本，測定血紅蛋白（Hb）、空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、ALT、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、GGT、TB、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）、Scr、TSH、FT4、FT3、TPOAb、TGAb。采用高效液相色譜法測定HbA1C（D-10HbA1C測試系統(tǒng)，美國伯樂公司），采用酶法測定血清TB水平（AU5400自動(dòng)生化分析儀，美國貝克曼庫爾特公司），采用化學(xué)發(fā)光法測定甲狀腺激素（DXI-800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀，美國貝克曼

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，并行對數(shù)、平方根等轉(zhuǎn)換呈正態(tài)分布后進(jìn)行分析。多組間線性趨勢檢驗(yàn)，連續(xù)性變量采用單因素方差分析中多項(xiàng)式比較過程，分類變量采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析評(píng)價(jià)TB與各指標(biāo)的關(guān)系，采用多元線性回歸分析甲狀腺激素和TB之間的獨(dú)立關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同血清TB水平2型糖尿病患者臨床資料和生化指標(biāo)的比較 根據(jù)血清TB水平三分位數(shù)分成3組，T1 組≤9.60μmol/L，T2 組＞9.60～13.61μmol/L，T3 組＞13.61μmol/L。從 T1 組到 T3 組，男性比例、飲酒、DBP、Hb、FBG、PBG、ALT、AST、GGT、FT3、FT4均呈升高趨勢（均 P＜0.05），年齡、病程呈下降趨勢（P＜0.01）。吸煙、BMI、SBP、HbA1C、TG、HDL-c、Scr及 TSH 無顯著變化趨勢，見表1。

2.2 血清TB與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析 血清TB與DBP、Hb、FBG、PBG、ALT、AST、GGT、FT3、FT4均呈正相關(guān)（均 P＜0.05），與年齡、病程均呈負(fù)相關(guān)（均 P＜0.05），與 BMI、SBP、HbA1C、TG、TC、HDL-c 和 TSH 均無關(guān)（均P ＞0.05），見表 2。

2.3 血清FT3、FT4與TB的多元線性回歸分析 在校正年齡、性別、吸煙、飲酒、病程、DBP、HbA1C、Hb、FBG、PBG、TC、ALT、AST、GGT 后，血清 TB 與 FT4、FT3均呈正相關(guān)（均 P＜0.05）。見表 3。

2.4 不同F(xiàn)T4、FT3水平血清TB的比較 按 FT3、FT4的三分位數(shù)分成 3 組，F(xiàn)T3：Q1 組≤2.95pg/ml，Q2 組＞2.95～3.28pg/ml，Q3 組＞3.28pg/ml；FT4：Q1 組≤8.60ng/L，Q2 組＞8.60～9.80ng/L，Q3 組＞9.80ng/L，血清 TB 隨 FT3、FT4水平升高均呈上升趨勢（均P＜0.05）。見表4。

3 討論

本研究通過對1 296例住院甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，血清FT4和FT3均與TB水平呈正相關(guān)。相較于甲狀腺激素處于正常高值者，F(xiàn)T4和FT3偏低的2型糖尿病患者TB可分別下降13.7%和12.2%，相關(guān)研究國內(nèi)未見報(bào)道。Deetman等[11]通過對甲狀腺功能正常的74例荷蘭2型糖尿病患者和82例非糖尿病對照人群的分析發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者低FT4與TB水平降低有關(guān)，與TSH無關(guān)，而非糖尿病對照庫爾特公司）。則未發(fā)現(xiàn)類似關(guān)系，本研究結(jié)果與之一致。但在該研究中并未報(bào)告FT3與血清TB的關(guān)系。眾所周知，在生理狀態(tài)下FT3活性明顯強(qiáng)于FT4。而在一些研究中也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4、FT3與代謝異常及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系也并不完全一致[12-13]。因此在本研究中也同時(shí)分析了FT3與血清TB之間的關(guān)系。

表1 不同血清TB水平2型糖尿病患者臨床資料和生化指標(biāo)的比較

表2 血清TB與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

表3 血清F4、FT3與TB的多元線性回歸分析

血清TB水平與諸多因素關(guān)系密切。王茹等[14]對979例住院2型糖尿病患者研究顯示，正常范圍內(nèi)血清直接膽紅素是血脂異常的獨(dú)立保護(hù)因素。一項(xiàng)對高血壓人群的研究發(fā)現(xiàn)，隨著個(gè)體BMI增加，TB水平呈下降趨勢[15]。其它可能相關(guān)的因素尚包括吸煙[16]、糖尿病病程[17]、Hb[18]及患者年齡[19]等。在單因素相關(guān)分析中，筆者也發(fā)現(xiàn)血清TB水平與患者年齡、病程、血壓、Hb等相關(guān)，這與既往研究相一致。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)其與同屬于肝功能指標(biāo)的轉(zhuǎn)氨酶之間關(guān)系密切。在本研究中發(fā)現(xiàn)TB與FBG及PBG均呈正相關(guān)，與HbA1C無關(guān)。既往有研究顯示2型糖尿病患者HbA1C與TB呈負(fù)相關(guān)[19]。但也有研究未發(fā)現(xiàn)HbA1C及FBG與TB存在線性相關(guān)[11，20]。馮靜等[21]報(bào)道HbA1C和空腹血糖僅在合并視網(wǎng)膜病變的2型糖尿病患者中與TB呈負(fù)相關(guān)，但在無并發(fā)癥患者中未發(fā)現(xiàn)類似關(guān)系?？紤]不同的研究所針對的研究對象不同，本研究中僅納入甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者。而相比于其它指標(biāo)，血糖又更容易受到飲食，藥物乃至胰島功能的影響，這就可能造成TB和血糖之間的關(guān)系在不同研究中呈現(xiàn)出不一致性。從HbA1C生成過程看，氧化應(yīng)激可增強(qiáng)葡萄糖自身氧化成為二羰基中間體，同時(shí)也可促進(jìn)脂質(zhì)氧化產(chǎn)生丙二醛，進(jìn)而促進(jìn)血紅蛋白糖基化過程[22]。TB作為抗氧化劑就有可能影響血紅蛋白糖基化，從而使HAb1C、血漿葡萄糖與TB之間的關(guān)系并不完全一致。但重要的是，在校正上述諸多可能影響TB水平的因素后，F(xiàn)T4及FT3與TB的相關(guān)性仍然都存在，即這些已知的因素沒有顯著影響2型糖尿病患者甲狀腺功能與TB之間的關(guān)系。

表4 不同血清FT4、FT3水平與TB水平的比較

2型糖尿病患者血清TB在正常的甲狀腺功能范圍內(nèi)隨甲狀腺激素變化的確切機(jī)制不明。甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)下病理性甲狀腺激素升高可引起肝細(xì)胞變性，缺氧和膽汁淤積等從而引起TB升高。但本研究納入的均是甲狀腺功能正常的糖尿病患者，因此無法通過上述機(jī)制解釋甲狀腺激素和TB之間的關(guān)系。在生理情況下，體內(nèi)血紅素在血紅素氧化酶（HO-1）的催化下轉(zhuǎn)化為膽綠素，然后進(jìn)一步還原為間接TB，是TB生成的關(guān)鍵酶[23]。體外研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3可以誘導(dǎo)體內(nèi)HO-1的表達(dá)[24]，從理論上推測FT3可由此增加TB的生成。而也有研究發(fā)現(xiàn)，在新診斷的2型糖尿病患者中循環(huán)HO-1水平明顯升高，并與空腹血糖存在顯著正相關(guān)[25]。這提示高糖與甲狀腺激素存在共同的通路對TB生成代謝產(chǎn)生影響。因此，推測高糖背景下相對升高的甲狀腺激素更容易促進(jìn)TB的生成。其次，進(jìn)入肝細(xì)胞的間接TB在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDP-GT）作用下成為結(jié)合TB，使其親水性增加而利于排泄。Chen等[26]研究顯示，甲狀腺激素，尤其是T4可抑制UDP-GT的活性，從而減少TB排泄。甲狀腺激素通過上述兩條途徑，最終升高血清TB水平。

本研究尚存在一些不足之處。盡管現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究結(jié)果并不支持TB能對垂體-甲狀腺軸產(chǎn)生影響[27]，但作為一項(xiàng)回顧性橫斷面研究，仍是不能明確甲狀腺激素與TB之間的因果關(guān)系。其次，這是一項(xiàng)單中心、面向住院2型糖尿病患者的研究，人群的代表性有限。第三，仍存在其它可能影響TB的因素。例如，研究發(fā)現(xiàn)正常低限的甲狀腺功能可能升高TC和TG[8]，這就有可能增加這類糖尿病患者使用他汀的機(jī)會(huì)，而研究發(fā)現(xiàn)他汀可影響體內(nèi)TB水平[28-29]，但在本研究中未對其作校正。第四，本文僅納入2型糖尿病患者，并未對正常人群的甲狀腺功能和TB水平進(jìn)行同步對比分析，因此，要更全面了解正常范圍內(nèi)的甲狀腺激素與TB之間的關(guān)系，以及是否能對糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生影響，尚需進(jìn)一步大樣本、前瞻性的研究來闡明。

總之，本研究顯示甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者，隨著血清FT4、FT3水平的升高，TB水平伴隨升高。這為進(jìn)一步探討甲狀腺激素對糖尿病并發(fā)癥的影響機(jī)制研究提供了一種可能性。