章 森，漆正堂，劉微娜*

（1.華東師范大學(xué)“青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200241；2.華東師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院，上海 200241）

抑郁癥是一種常見(jiàn)且易復(fù)發(fā)的情緒障礙，并伴有高的死亡率和發(fā)病率，盡管學(xué)界已提出多種假說(shuō)，但抑郁癥的潛在病理機(jī)制仍未完全揭露。有研究指出，全球有超過(guò)2.64億各個(gè)年齡層的人患有抑郁癥（James etal，2018）。研究發(fā)現(xiàn)，作為全球健康問(wèn)題之一的肥胖與抑郁癥具有共病機(jī)制（Jantaratnotai et al.，2017）。其中一個(gè)可能機(jī)制就是肥胖者的血漿內(nèi)脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平較高，使身體處于慢性炎癥狀態(tài)，進(jìn)而增加神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)（Rorato et al.，2017）。成人體內(nèi)，大約有一百萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌存在于腸道中，構(gòu)成龐大的腸道菌群生態(tài)系統(tǒng)，這些腸道菌群與宿主有著共生的關(guān)系。其中，硬壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)在腸道中占絕大多數(shù)，約90%，這些腸道菌群的穩(wěn)態(tài)與人體的健康息息相關(guān)（Qin et al.，2010）。早在1986年，就有研究發(fā)現(xiàn)了腸道微生物改變大腦物質(zhì)組成的現(xiàn)象（Hegstrand et al.，1986）。近來(lái)對(duì)抑郁癥的研究中，學(xué)界越來(lái)越關(guān)注對(duì)腸道菌群的探究，提出腸道菌群影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，并形成腸-腦軸對(duì)話機(jī)制，進(jìn)而影響腦神經(jīng)功能（Lach et al.，2018）。

腸道菌群紊亂和“腸漏”可能是抑郁行為產(chǎn)生的關(guān)鍵病理因素，腸道微生物群會(huì)影響腸道完整性和通透性，并將病菌及其產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至組織中（Slyepchenko et al.，2016）。在慢性應(yīng)激作用下，腸道功能紊亂會(huì)導(dǎo)致腸道通透性發(fā)生變化，并使得革蘭氏陰性菌表層的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）進(jìn)入血漿中，形成內(nèi)毒素血癥（endotoxemia），再由血液運(yùn)輸至大腦產(chǎn)生一系列反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生抑郁等相關(guān)情緒（Stevens et al.，2018）。慢性應(yīng)激作用下LPS的生成與移位會(huì)導(dǎo)致固有免疫系統(tǒng)的激活，通過(guò)與免疫細(xì)胞膜上 Toll樣受體 4（Toll like receptor-4，TLR4）的結(jié)合，產(chǎn)生一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并使大腦產(chǎn)生神經(jīng)炎癥和海馬神經(jīng)發(fā)生減少，最終導(dǎo)致抑郁行為的產(chǎn)生（Wang et al.，2018）。適度運(yùn)動(dòng)可以弱化由LPS誘導(dǎo)的免疫激活產(chǎn)生的抑郁性炎癥反應(yīng)，降低LPS應(yīng)激介導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生減少。因此，本文主要梳理了“腸漏”誘導(dǎo)免疫激活產(chǎn)生抑郁行為的發(fā)病機(jī)制、運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)“腸漏”下抑郁行為改善的相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)而從“腸道-免疫-大腦”的角度對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)行總結(jié)，旨在為運(yùn)動(dòng)抗抑郁機(jī)制提供新的視角和依據(jù)。

1 “腸漏”誘導(dǎo)的免疫激活與抑郁行為

1.1 “腸漏”及其形成過(guò)程

“腸漏”（leaky gut）這一概念最早于1984年在Lancet雜志上提出，起初這一概念主要是用于闡述酒精中毒者體內(nèi)有毒物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)路徑（Bjarnason et al.，1984）。后來(lái)隨著腸道菌群與抑郁行為的研究增多，學(xué)界越來(lái)越關(guān)注“腸漏”這一現(xiàn)象在抑郁行為中的作用，并提出抑郁癥的“腸漏理論”（Maes et al.，2008）。在人體消化系統(tǒng)中，腸道粘液層和單層上皮細(xì)胞共同構(gòu)成了一道“腸道屏障”，這層屏障是調(diào)控各類物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的“門(mén)戶”（Farhadi et al.，2003）。其中含有革蘭氏陰性菌和免疫球蛋白IgA、IgM（Vanuytsel et al.，2014）。而在單層上皮細(xì)胞間，跨膜蛋白zonulin是主要的調(diào)節(jié)因子，可以調(diào)節(jié)腸道和血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的通透性（Stevens et al.，2018），其他的調(diào)節(jié)因子還包括claudin和occludin等（Ivanov et al.，2010）。有研究顯示，跨膜蛋白zonulin的失調(diào)可以被細(xì)菌、應(yīng)激、飲食方式所誘導(dǎo)（Linninge et al.，2018）。因此，腸道屏障受腸道微生物及其代謝產(chǎn)物的調(diào)控，同時(shí)也可能受下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的調(diào)控（Park et al.，2013）。在小鼠慢性應(yīng)激抑郁模型中，中樞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素CRF表達(dá)升高與腸道微生物同時(shí)發(fā)生變化（Rodi?o-Janeiro et al.，2015）。急性應(yīng)激源引起腸道通透性增加、腸道屏障功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致革蘭氏陰性菌移位至腸系膜淋巴結(jié)（mensenteric lymph nodes，MLNs）產(chǎn)生免疫反應(yīng)（Maes et al.，2013），這種免疫反應(yīng)通過(guò)多種途徑對(duì)大腦產(chǎn)生影響（Stevens et al.，2018）。同時(shí)，臨床上也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血液中有較高水平的IgA和IgM，提示這作為對(duì)腸道革蘭氏陰性菌LPS的免疫應(yīng)答（Roomruangwong et al.，2017），而LPS的免疫應(yīng)答又會(huì)使腸道通透性進(jìn)一步增加（Zhao et al.，2017）。近年的一項(xiàng)臨床研究證實(shí)，增加腸道通透性標(biāo)記蛋白zonulin和FABP2的表達(dá)，對(duì)內(nèi)毒素血癥引起的抑郁焦慮狀態(tài)有明顯改善作用（Stevens et al.，2018），這在抑郁行為的病理機(jī)制中扮演著重要作用。

1.2 “腸漏”后產(chǎn)生的免疫激活劑：脂多糖

LPS是腸道革蘭氏陰性菌外膜的重要組成成分，又被稱為內(nèi)毒素，其主要結(jié)構(gòu)由3個(gè)部分組成：脂質(zhì)A、核心區(qū)域的低聚糖、O側(cè)鏈，其中脂質(zhì)A是激活宿主免疫反應(yīng)中病原體相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）的主要部位（Miller et al.，2005）。LPS在體內(nèi)的豐度對(duì)機(jī)體健康水平有重大影響，因此，宿主體內(nèi)自主免疫系統(tǒng)對(duì)LPS的反應(yīng)是機(jī)體對(duì)革蘭氏陰性菌水平監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵（Rathinam et al.，2019）。LPS作為一種免疫激活劑在抑郁癥以及帕金森綜合癥（Parkinson's disease，PD）、精神分裂癥（schizophrenia，SCH）、阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）等神經(jīng)退行性疾病發(fā)病過(guò)程中起著重要作用（Catorce et al.，2016；Rudzki et al.，2018；Zhang et al.，2018）。在“腸漏”后，由于革蘭氏陰性菌移位導(dǎo)致LPS觸發(fā)PAMPs作用，它可以引發(fā)一系列的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并作為細(xì)菌感染的早期預(yù)警信號(hào)。其傳遞過(guò)程是由血清中游離的LPS結(jié)合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜上的 CD14（Lu et al.，2008）。CD14存在于固有免疫細(xì)胞的胞膜，或以游離的形式存在于血漿中，其作用可將LBP分離成單體的LPS，從而與細(xì)胞膜上TLR4-MD2跨膜受體結(jié)合，激活下游通路，觸發(fā)核內(nèi)細(xì)胞炎癥因子的釋放（Park et al.，2013）。另有研究發(fā)現(xiàn)，嚙齒類動(dòng)物的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase-11、人體內(nèi)的Caspase-4、Caspase-5也在啟動(dòng)機(jī)體免疫過(guò)程中發(fā)揮重要作用（Shi et al.，2014）。這一啟動(dòng)方式與LPS激活TLR4不同，細(xì)胞內(nèi)Caspase引起的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)也會(huì)產(chǎn)生炎癥因子，這可能為研究LPS誘導(dǎo)免疫激活提供新的途徑（Yi，2017）。

1.3 脂多糖識(shí)別受體TLR4產(chǎn)生的免疫激活與抑郁

在LPS誘導(dǎo)的免疫激活中，TLR4作為唯一識(shí)別病原體相關(guān)分子模式的受體，在這一過(guò)程中起著“開(kāi)關(guān)”的作用，是激活固有免疫的主要受體之一（Park et al.，2017）。Toll樣受體家族最初被發(fā)現(xiàn)在果蠅體內(nèi)，共有13種，后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，人類體內(nèi)共含有Toll樣受體10種，其中對(duì)TLR4的研究最為深入（Lee et al.，2012）。當(dāng)MLNs免疫細(xì)胞膜上的TLR4識(shí)別到LPS時(shí)，TLR4通過(guò)與TIR結(jié)構(gòu)域（Toll-interleukin-1 receptor，TIR）的相互作用，激活下游兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（Rocha et al.，2016）：髓樣分化蛋白88（myeloid differentiton primary response 88，MyD88）通路，β-干擾素Toll-白介素1受體結(jié)構(gòu)域蛋白（Toll-IL-1 receptor-domain-containing adaptor inducing IFN-β，TRIF）通路（Rahimifard et al.，2017）。在 MyD88通路中，TLR-4通過(guò)其細(xì)胞質(zhì)域TIR結(jié)構(gòu)與MyD88結(jié)合，然后激活I(lǐng)L-1受體相關(guān)激酶 4（interleukin-1 receptor-associated kinase-4，IRAK4），IRAK4結(jié)合并激活TNF受體相關(guān)因子6（TNF receptor associated factor-6，TRAF6），從而使得下游的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激酶（transforming growth factor activated kinase-1，TAK1）磷酸化，以及絲裂原活化蛋白激酶MAPK的激活（Walsh et al.，2015），最終分別生成活化蛋白1（activator protein-1，AP-1），TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子（O’Neill et al.，2013；Plotnikov et al.，2011）。而在 TRIF 通路中，TRIF與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子3（TRAF3）相互作用，使得干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）和干擾素調(diào)節(jié)因子7（IRF7）的復(fù)合體轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，并釋放出干擾素 γ（interferon γ，IFNγ）（Qin et al.，2005；Yamamoto et al.，2003）。這一過(guò)程通過(guò)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)將外周炎癥轉(zhuǎn)向大腦，其路徑可能是一方面通過(guò)迷走神經(jīng)導(dǎo)致前額皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，以及MAPK的表達(dá)升高（Martín-Hernández et al.，2016），小膠質(zhì)細(xì)胞激活會(huì)在腦內(nèi)產(chǎn)生炎癥因子、破壞海馬功能、減少腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生（Lindqvist et al.，2017），將身體生理改變轉(zhuǎn)化至協(xié)調(diào)焦慮、覺(jué)醒、食欲、警覺(jué)、應(yīng)激等的腦區(qū)（Wang et al.，2019）。另一方面，隨著“腸漏”加劇，腸道粘液層的革蘭氏陰性菌LPS進(jìn)入血漿，形成內(nèi)毒素血癥（Whitfield et al.，2014），對(duì)血腦屏障產(chǎn)生破壞作用，使得外周炎癥因子影響大腦，并在抑郁相關(guān)腦區(qū)釋放氧化和亞硝化應(yīng)激信號(hào)（O&NS），以此來(lái)影響神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和功能（Lucas et al.，2013）。這提示，心理應(yīng)激作用可能是造成腸道通透性增加，有毒物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的誘因，同時(shí)腸道革蘭氏陰性菌釋放的LPS也會(huì)產(chǎn)生中樞、外周炎癥。

TLR4作為識(shí)別內(nèi)外源病菌入侵的受體，能夠產(chǎn)生中樞和外周的免疫反應(yīng)，其對(duì)抑郁行為產(chǎn)生的可能影響包括：使與抑郁相關(guān)的腦區(qū)產(chǎn)生炎癥因子，如前額皮質(zhì)、海馬、紋狀體（Mohamed et al.，2013）；炎癥因子的產(chǎn)生誘導(dǎo)了前額皮質(zhì)、海馬的吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）的表達(dá)（Zhao et al.，2017）。有研究表明，IFNγ在抑郁癥的病理過(guò)程中，也扮演著誘導(dǎo)外周巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)IDO的作用，這一過(guò)程使得色氨酸代謝至犬尿氨酸途徑（kynurenine pathway），減少了中樞神經(jīng)單胺類遞質(zhì)5-HT的產(chǎn)生，并伴有小鼠的快感缺失癥狀（O’Connor et al.，2009）；刺激HPA軸，導(dǎo)致皮質(zhì)酮濃度上升（Kanczkowski et al.，2013）。臨床研究表明，抑郁患者外周血液中TLR4 mRNA的表達(dá)是與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，在抑郁患者的外周血單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，TLR4通路的TRIF、MyD88 mRNA表達(dá)上調(diào)（Hung et al.，2014）。

外周血液中LPS升高誘發(fā)的免疫激活，還可引起腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的活化，使神經(jīng)炎癥加劇，進(jìn)一步損害神經(jīng)元，使海馬神經(jīng)發(fā)生減少（Tang et al.2016；Wang et al.，2019）。以往研究提出，海馬神經(jīng)發(fā)生的減少與抑郁行為的形成機(jī)制有密切關(guān)系。長(zhǎng)期應(yīng)激或血液LPS濃度升高會(huì)提高海馬中小膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物Iba1的表達(dá)（Wang et al.，2019）。循環(huán)LPS水平的升高會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)趨化因子2（CCL2）mRNA的表達(dá)，提示CCL2可能參加免疫細(xì)胞向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)移（Thompson et al.，2008）。在LPS作用下，發(fā)現(xiàn)CCL2基因敲除小鼠中，腦內(nèi)促炎因子的下調(diào)和腦免疫細(xì)胞激活的減少有關(guān)（Cazareth et al.，2014）。CCL2是腦部免疫細(xì)胞的整體活化、內(nèi)源性的腦炎癥、5-HT釋放減少、海馬神經(jīng)發(fā)生減少的關(guān)鍵因素（Heinisch et al.，2009）。這提示LPS刺激會(huì)導(dǎo)致海馬小膠質(zhì)細(xì)胞活化，進(jìn)而使神經(jīng)發(fā)生減少，誘發(fā)抑郁行為（Hu et al.，2012）。

針對(duì)以上研究結(jié)果，“腸漏”誘導(dǎo)的免疫激活是抑郁行為的一大誘因。最近的研究指出，LPS誘發(fā)抑郁的潛在機(jī)制可以通過(guò)“Two-hit model”來(lái)解釋，這一模型是基于免疫激活和外界應(yīng)激的雙重影響，以更好地解釋抑郁癥的病理機(jī)制（Géa et al.，2019）。基于“Two-hit model”，本文梳理了“腸漏”誘導(dǎo)的免疫激活導(dǎo)致抑郁發(fā)生的生理機(jī)制，如圖1所示。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)“腸漏”和免疫激活通路的調(diào)節(jié)作用

2.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道通透性的調(diào)節(jié)

運(yùn)動(dòng)對(duì)“腸漏”研究主要集中于不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)腸道通透性的影響。在動(dòng)物研究中，自主跑輪運(yùn)動(dòng)能夠降低腸道淋巴細(xì)胞中炎癥介質(zhì)和凋亡標(biāo)記物的表達(dá)，提示運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道有保護(hù)作用（Hoffman-Goetz et al.，2009）。中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可改善反復(fù)應(yīng)激所致的腸道通透性的紊亂（Campbell et al.，2016）。適度運(yùn)動(dòng)可減少氧化應(yīng)激，增加熱休克蛋白，使血液流向腸道，這對(duì)腸道通透性有間接的益處（Karper，2011）。運(yùn)動(dòng)過(guò)程中血液重新分配，使得消化系統(tǒng)血液灌注量減少，腸道處于低氧環(huán)境，其中低氧誘導(dǎo)因子 1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）參與調(diào)節(jié)腸黏膜免疫穩(wěn)態(tài)。中小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道屏障通透性和腸黏膜免疫穩(wěn)態(tài)可能有改善作用，這些現(xiàn)象與運(yùn)動(dòng)過(guò)程中HIF-1α表達(dá)的上調(diào)有著密切聯(lián)系，腸道HIF-1α穩(wěn)定表達(dá)可改善腸道屏障通透性（吳嵽等，2018）。自主跑輪運(yùn)動(dòng)通過(guò)抑制小鼠環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）的表達(dá)，阻止高脂飲食誘導(dǎo)的腸道通透性的改變，提示規(guī)律運(yùn)動(dòng)可降低高脂飲食引起的腸道菌群轉(zhuǎn)移作用，以及腸道炎癥反應(yīng)。中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可限制小鼠的腸道通透性上升，改善小鼠的厭食行為（Campbell et al.，2016）。也有研究表明，每天30 min的游泳運(yùn)動(dòng)可以顯著提高小鼠腸道的抗菌肽的表達(dá)，進(jìn)而限制小鼠菌群移位，保護(hù)腸道通透性（Luo et al.，2014）。中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)和高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)（HIIT）都可顯著上調(diào)腸道通透性調(diào)節(jié)蛋白ZO-1（zonula occludens-1，ZO-1）和結(jié)連蛋白Occludin的表達(dá)，尤其是HIIT，并且兩種運(yùn)動(dòng)方式都能降低大約50%左右的內(nèi)毒素水平和LBP的表達(dá)（Maillard et al.，2019）。

同時(shí)，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)尤其是力竭運(yùn)動(dòng)作為一種應(yīng)激源，會(huì)造成腸道上皮細(xì)胞損傷，并增大腸道通透性，產(chǎn)生菌群的移位（Karhu et al.，2017）。通過(guò)9周的力竭性運(yùn)動(dòng)研究發(fā)現(xiàn)，力竭運(yùn)動(dòng)組的大鼠小腸絨毛數(shù)目明顯減少，小腸粘膜上皮細(xì)胞出現(xiàn)腫脹、變性，腸道清除自由基的能力下降，氧化自由基生成增加，從而使得小腸粘膜屏障被破壞，引起小腸粘膜通透性增加，引起“內(nèi)毒素移位”（楊加玲等，2011）。長(zhǎng)時(shí)間劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)血液重新分配，胃腸道的血流量減少，長(zhǎng)時(shí)間腸低灌注損傷腸黏膜穩(wěn)態(tài)及上皮細(xì)胞，使得腸道通透性增加（Pugh et al.，2017）。近來(lái)研究指出，血漿中腸道脂肪酸聯(lián)結(jié)蛋白（intestinal fatty acidbinding protein，I-FABP）是運(yùn)動(dòng)后腸道通透性改變的標(biāo)記物，20 min 80%最大攝氧量的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致受試者小腸道上皮細(xì)胞損傷，I-FABP表達(dá)上調(diào)，腸道通透性增加（March et al.，2017）。另外，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練以及低氧環(huán)境導(dǎo)致腸道粘膜功能受損，這可能是通過(guò)增加小腸內(nèi)TNF-α、NF-κB 的含量，從而降低結(jié)連蛋白 occludin的表達(dá)，最終導(dǎo)致小腸通透性增加，腸道粘膜受損（劉霞等，2017）。其分子機(jī)制尚未闡明，但可以肯定的是，適度運(yùn)動(dòng)對(duì)于腸道菌群的穩(wěn)態(tài)有著明顯的改善作用，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)可以提高擬桿菌門(mén)的豐度和降低硬壁菌門(mén)的豐度（Evans et al.，2014），從而改善由腸道菌群誘發(fā)的抑郁行為。

圖1 “腸漏”誘導(dǎo)免疫激活導(dǎo)致抑郁的“Two-hit model”Figure 1.The“Two-hit Model”of Depression Induced by Immune System Activation Following“Leaky Gut”

2.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)脂多糖識(shí)別受體TLR4的調(diào)節(jié)

運(yùn)動(dòng)與LPS誘導(dǎo)的免疫激活通路研究主要集中于LPS的識(shí)別受體TLR4的表達(dá)。規(guī)律的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以誘發(fā)胰島素樣生長(zhǎng)因子 1（insulin-like growth factor，IGF-1）水平的升高（Derezendegomes et al.，2004）。IGF-1是TLR4的調(diào)節(jié)因子，IGF-1會(huì)抑制TLR4的表達(dá)，并產(chǎn)生抑炎因子IL-10（Lee，2011），而抑炎因子IL-10 的釋放可以抑制TNF-α水平、NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（Schottelius et al.，1999）。規(guī)律運(yùn)動(dòng)的抗炎作用可能與內(nèi)臟脂肪的減少有關(guān)，并因此減少促炎脂肪因子的釋放，產(chǎn)生細(xì)胞的抗炎環(huán)境，這一環(huán)境的形成與中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)TLR4的抑制有關(guān)（Gleeson et al.，2011）。在高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，不管是急性運(yùn)動(dòng)還是慢性有氧運(yùn)動(dòng)，都可以對(duì)肌肉、脂肪組織的TLR4表達(dá)進(jìn)行抑制，降低血液LPS水平（Oliveira et al.，2011）。運(yùn)動(dòng)時(shí)抑制TLR4而產(chǎn)生的抑炎因子IL-10可能與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路激活有關(guān)（Li et al.，2013）。持續(xù)8周的中低強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可顯著降低小鼠海馬TLR4的表達(dá)，激活TLR4/miR223/NLRP3通路軸，促進(jìn)海馬組織修復(fù)，并改善海馬功能（屈紅林等，2019）。

在急性運(yùn)動(dòng)或者大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)TLR4的表達(dá)研究中發(fā)現(xiàn)，力竭運(yùn)動(dòng)使小鼠體內(nèi)活性氧增加（ROS）（Lee et al.，2015），導(dǎo)致TLR4的表達(dá)上調(diào)，促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1表達(dá)增加，產(chǎn)生一系列的炎癥因子（Lira et al.，2010；Rodriguez-Miguelez et al.，2015），這一影響是否會(huì)對(duì)神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生負(fù)面影響，尚未有研究表明。同時(shí)，也有研究指出，急性運(yùn)動(dòng)時(shí)，肌肉收縮產(chǎn)生熱休克蛋白HSP可能在運(yùn)動(dòng)調(diào)控腸道通透性以及TLR4表達(dá)中起重要作用，但此方面文獻(xiàn)有限，未能闡明其分子調(diào)控機(jī)制（Matsuo et al.，2009）?？傊梢钥隙ǖ氖?，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)或有規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道通透性和LPS識(shí)別受體TLR4的表達(dá)均有良性的調(diào)節(jié)作用，關(guān)于這方面的研究主要集中于對(duì)AD、PD、SCH等神經(jīng)退行性疾病，以及一些代謝疾病，對(duì)抑郁癥的研究較少，但這可為抑郁癥的運(yùn)動(dòng)干預(yù)提供一個(gè)潛在靶點(diǎn)（圖2），仍需更多的運(yùn)動(dòng)相關(guān)研究來(lái)證明。

圖2 不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)“腸漏”下免疫激活的影響Figure 2.Effects of Different Exercise Intensity on Leaky Gut Induced Immune Activation

3 “腸漏-免疫激活-神經(jīng)炎癥”介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)抗抑郁機(jī)制

3.1 運(yùn)動(dòng)調(diào)控脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子改善抑郁

以往研究表明，LPS水平升高會(huì)有快感缺失、厭食、對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)反應(yīng)性降低、糖水消耗顯著降低等抑郁行為（Henry et al.，2008；Lawson et al.，2013）。內(nèi)毒素血癥會(huì)激活外周免疫，產(chǎn)生炎癥因子TNF-α和IL-6，并對(duì)血腦屏障進(jìn)行破壞（Stevens et al.，2018）。TNF-α mRNA 在血腦屏障的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中選擇性的表達(dá)增加，提示TNF-α可能在血腦屏障中過(guò)度表達(dá)，從而增加其通透性（Cazareth et al.，2014），進(jìn)而使促炎因子經(jīng)過(guò)血液運(yùn)輸通過(guò)血腦屏障至顱內(nèi)，這可以解釋外周免疫激活導(dǎo)致的腦神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生，從而誘發(fā)抑郁行為（Mayerhofer et al.，2017）。進(jìn)入腦內(nèi)的LPS會(huì)使腦內(nèi)海馬、前額皮質(zhì)等區(qū)域免疫激活，產(chǎn)生炎癥因子，包括 IL-1β、IL-6、TNF-α、NLRP3、CRP 等，誘發(fā)抑郁行為的發(fā)生（Tang et al.，2016；Wu et al.，2016；Zhu et al.，2017）。雖然已有不少研究證明，LPS誘發(fā)的神經(jīng)炎癥與抑郁行為的關(guān)系，但其具體的分子病理機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索。

對(duì)運(yùn)動(dòng)與LPS誘導(dǎo)的抑郁行為研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)會(huì)降低LPS造成的抑郁性神經(jīng)炎癥表達(dá)，進(jìn)而對(duì)抑郁行為產(chǎn)生改善作用。運(yùn)動(dòng)能顯著抑制由LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞炎癥表達(dá)、提高抑炎因子的表達(dá)（表1）。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)炎性因子IL-1β及NF-kB轉(zhuǎn)錄子的低表達(dá)，調(diào)控miR-223的高表達(dá)，激活TLR4/imRNA-223/NLRP3通路，靶向抑制NLRP3蛋白活性，抑制炎性因子的釋放，減弱抑郁小鼠海馬組織炎癥，調(diào)控其抗炎效果（屈紅林等，2019）。運(yùn)動(dòng)在對(duì)LPS誘導(dǎo)的免疫激活中起著重要的調(diào)節(jié)作用，降低炎癥因子的表達(dá)，緩解抑郁行為的發(fā)生。但也有少數(shù)研究表明，小鼠的自主跑輪運(yùn)動(dòng)不會(huì)對(duì)LPS誘導(dǎo)的炎癥水平產(chǎn)生影響（Martin et al.，2013-2014）。這一結(jié)果差異可能受小鼠品系、基因差異、運(yùn)動(dòng)方案、實(shí)驗(yàn)條件的影響。

3.2 運(yùn)動(dòng)改善脂多糖誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生減少

前面指出，外周LPS水平的升高會(huì)導(dǎo)致海馬小膠質(zhì)細(xì)胞、星狀膠質(zhì)細(xì)胞的活化，從而誘發(fā)神經(jīng)炎癥，降低BDNF mRNA的表達(dá)，而這些因素均是抑郁發(fā)生的誘因（Hritcu et al.，2014）。運(yùn)動(dòng)對(duì)LPS誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)減少研究主要集中于對(duì)腦內(nèi)BDNF的調(diào)節(jié)，以及改變海馬膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，調(diào)控海馬相關(guān)蛋白的表達(dá)。

近期研究發(fā)現(xiàn)，LPS的注射使得小鼠神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA水平下降，腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，導(dǎo)致腦內(nèi)BDNF和GDNF水平下降，這一變化存在抑郁風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)小鼠進(jìn)行中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可緩解這一癥狀（Scheffer et al.，2019）。自主跑輪運(yùn)動(dòng)使小鼠前額皮質(zhì)的CCL2顯著降低，對(duì)其表達(dá)有阻斷作用。CCL2作為腦內(nèi)LPS誘發(fā)5-HT減少、海馬神經(jīng)發(fā)生減少的重要因素，其表達(dá)降低可對(duì)抑郁起緩解作用（Heinisch et al.，2009）。6周的自主跑輪運(yùn)動(dòng)后，對(duì)小鼠海馬進(jìn)行單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平、線粒體活性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分析得出，運(yùn)動(dòng)刺激了大腦線粒體活性、神經(jīng)可塑性，從而改善抑郁樣行為，提示中等強(qiáng)度水平運(yùn)動(dòng)會(huì)對(duì)LPS引起的抑郁、焦慮行為起到改善作用（Aguiar et al.，2014）。這種改善作用的分子機(jī)制目前仍缺乏研究，但可能與前文提到的運(yùn)動(dòng)對(duì)腦內(nèi)免疫細(xì)胞的炎癥通路調(diào)控有關(guān)。

表1 運(yùn)動(dòng)對(duì)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的免疫激活的干預(yù)機(jī)制Table 1 The Intervention Mechanism of Exercise on LPS Induced Immune Activation

此外，阻力跑輪運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)齒狀回神經(jīng)發(fā)生和新生細(xì)胞成熟，表現(xiàn)為神經(jīng)發(fā)生標(biāo)記物BrdU蛋白的陽(yáng)性表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)阻力跑輪運(yùn)動(dòng)比自主跑輪運(yùn)動(dòng)的效果要好，30%體重的阻力跑輪運(yùn)動(dòng)不會(huì)引起血漿皮質(zhì)酮和腎上腺素的變化，這說(shuō)明阻力跑輪運(yùn)動(dòng)沒(méi)有負(fù)面應(yīng)激影響（Lee et al.，2013）。12周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)能降低海馬中促凋亡蛋白Bax的水平和上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的水平（Um et al.，2011）。自主運(yùn)動(dòng)具有促海馬神經(jīng)發(fā)生的作用，提高了BDNF水平，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)小鼠海馬BDNF受體突觸相關(guān)激酶B（TrkB）和突觸蛋白的水平，對(duì)LPS引起的海馬神經(jīng)發(fā)生減少有改善作用（Yau et al.，2014）。運(yùn)動(dòng)后海馬齒狀回 BDNF mRNA 表 達(dá) 上 調(diào) ，IGF-1增 加（Maass et al.，2016）。大多數(shù)臨床研究顯示，急性有氧運(yùn)動(dòng)后外周BDNF水平會(huì)短暫升高，但沒(méi)有臨床研究顯示，外周BDNF對(duì)運(yùn)動(dòng)有長(zhǎng)期的適應(yīng)（Yau et al.，2014）。在一項(xiàng)針對(duì)老年人的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)使海馬前區(qū)體積增加約2%，這間接說(shuō)明中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)會(huì)引起人腦的神經(jīng)發(fā)生（Erickson et al.，2011）。LPS引起的海馬神經(jīng)減少誘導(dǎo)抑郁行為已被證實(shí)，但不同運(yùn)動(dòng)通過(guò)抑制LPS引起的海馬神經(jīng)減少，從而改善抑郁的分子機(jī)制，仍需進(jìn)一步研究。

3.3 運(yùn)動(dòng)弱化“腸漏-免疫激活-抑郁性神經(jīng)炎癥”

“腸漏”后腸道內(nèi)革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的LPS進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，產(chǎn)生一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這些反應(yīng)包括中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的降低、HPA軸的過(guò)度激活、神經(jīng)炎癥產(chǎn)生、海馬神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子下降、神經(jīng)毒害物質(zhì)產(chǎn)生，并外顯為快感缺失、食欲下降、嗜睡等抑郁行為。關(guān)于運(yùn)動(dòng)弱化“腸漏-免疫激活-抑郁性神經(jīng)炎癥”，動(dòng)物研究和臨床研究均有證實(shí)。這些研究集中表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)對(duì)“腸漏-免疫激活”介導(dǎo)的抑郁性神經(jīng)炎癥的弱化，或?qū)ο嚓P(guān)腦區(qū)的靶向作用。

在動(dòng)物研究中，LPS常用于模擬“腸漏”后的免疫激活，LPS水平的持續(xù)升高會(huì)使腦內(nèi)DA及其代謝物3，4二羥基苯乙酸（DOPAC）水平下降，基底神經(jīng)節(jié)的DA分泌功能可能是LPS誘發(fā)的外周炎癥靶點(diǎn)，這一作用與抑郁行為密切相關(guān)。中等強(qiáng)度的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)使DA神經(jīng)功能修復(fù)，使不同腦區(qū)的BDNF和GDNF水平升高，提示對(duì)神經(jīng)退行性疾病以及中度抑郁有緩解作用（Scheffer et al.，2019）。另有研究證明，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)減少LPS誘發(fā)的海馬、腦皮質(zhì)的OS水平和NO代謝物濃度的聚集，同時(shí)使海馬的炎癥因子水平下降，這些炎癥因子的升高對(duì)負(fù)責(zé)情感、記憶的海馬區(qū)神經(jīng)元功能、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)、突觸可塑性起損害作用（Jahangiri et al.，2019）。有趣的是，在一項(xiàng)抗阻訓(xùn)練的研究中發(fā)現(xiàn)，LPS誘發(fā)的認(rèn)知損害可由抗阻訓(xùn)練改善，表現(xiàn)為抗阻訓(xùn)練使海馬齒狀回的IGF-1、蛋白激酶B、GSK-3β磷酸化，同時(shí)也增加了突觸蛋白SYN1的表達(dá)，提示力量練習(xí)可能通過(guò)海馬齒狀回的IGF-1信號(hào)通路改善認(rèn)知功能和情緒狀態(tài)（Kelty et al.，2019）。臨床上，關(guān)于運(yùn)動(dòng)減弱LPS誘導(dǎo)的免疫激活進(jìn)而改善抑郁的研究較少，其主要限制在于，對(duì)“腸漏”的檢驗(yàn)只能通過(guò)幾種標(biāo)記物判斷，而這些標(biāo)記物的升高也依賴于其他因素（Simeonova et al.，2018）。因此，更多的臨床研究?jī)A向于運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)炎癥水平，但在一項(xiàng)認(rèn)知行為療法聯(lián)合運(yùn)動(dòng)的抑郁干預(yù)效果研究中發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以降低抑郁患者血清的CRP水平和增加抗炎因子IL-10水平，但對(duì)LPS注射誘導(dǎo)的IL-6水平?jīng)]有顯著影響，這提示運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁患者的炎癥因子表達(dá)影響具有靶向性（Euteneuer et al.，2017）。有研究假設(shè)認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)激活肌肉的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptorγ，PPARγ）輔助激活因子-1α（PPARγ coactivator-1α，PGC-1α）的表達(dá)，使外周促炎因子表達(dá)和OS水平下降，進(jìn)而調(diào)節(jié)腦內(nèi)色氨酸代謝，使5-HT水平上升，神經(jīng)炎癥減弱（Ignacio et al.，2019）。

綜上，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)“腸漏”后LPS誘發(fā)的免疫反應(yīng)起調(diào)控作用，這一作用在不同程度上緩解抑郁性神經(jīng)炎癥。本文探究了“腸漏”誘導(dǎo)的免疫激活與抑郁癥之間的相關(guān)性，以及“腸漏-免疫激活”介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)改善抑郁性神經(jīng)炎癥的潛在生物學(xué)機(jī)制（圖3）。這一潛在機(jī)制包括不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)應(yīng)激后“腸漏”的調(diào)控，運(yùn)動(dòng)對(duì)LPS受體TLR4的表達(dá)的調(diào)節(jié)，以及運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦的保護(hù)和改善作用以應(yīng)對(duì)“腸漏-免疫激活”誘發(fā)的抑郁性神經(jīng)炎癥。然而，尚未有關(guān)運(yùn)動(dòng)調(diào)控“腸漏-免疫激活-抑郁性神經(jīng)炎癥”的完整通路研究，對(duì)這一通路的深入研究對(duì)正確認(rèn)識(shí)“腸-腦”對(duì)話機(jī)制，以及尋找運(yùn)動(dòng)干預(yù)的靶點(diǎn)具有重要意義。

4 研究展望

近年來(lái)，對(duì)于腸道功能及菌群與抑郁癥的研究逐漸增多，“腸漏”誘導(dǎo)的免疫激活也被證明與抑郁行為的發(fā)生具有密切關(guān)系。運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁行為的改善作用已得到認(rèn)可，但其相關(guān)機(jī)制研究主要集中于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)性變化，忽視了機(jī)體不同系統(tǒng)、不同組織的相互影響。因此，運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道功能及菌群移位的作用為改善抑郁行為的研究提供了新的思路。

圖3 適度運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)控“腸漏-免疫激活”改善抑郁行為的潛在機(jī)制Figure 3.The Potential Mechanism of Moderate Exercise in Attenuating Depression-like Behaviors Via Regulating Leaky Gut-Induced Immune Activation

運(yùn)動(dòng)改善“腸漏-免疫激活-抑郁性神經(jīng)炎癥”的通路仍需更多的機(jī)制研究予以完善，這一過(guò)程存在如下需要明確的問(wèn)題：1）當(dāng)前的研究?jī)H顯示，運(yùn)動(dòng)對(duì)“腸漏”產(chǎn)生的炎癥因子以及海馬神經(jīng)發(fā)生等的影響，是否存在運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)節(jié)血腦屏障、前額皮質(zhì)、杏仁核等部位的細(xì)胞因子表達(dá)來(lái)改善抑郁癥？2）關(guān)于運(yùn)動(dòng)通過(guò)影響LPS/TLR4來(lái)緩解抑郁癥的研究，目前均在現(xiàn)象層面進(jìn)行闡述，其系統(tǒng)的分子調(diào)節(jié)研究仍不足。3）LPS產(chǎn)生的外周免疫反應(yīng)情緒相關(guān)腦區(qū)的作用機(jī)制是怎么樣的，LPS產(chǎn)生的炎癥因子種類較多，運(yùn)動(dòng)是否對(duì)其具有靶向性和運(yùn)動(dòng)方式的相關(guān)性？4）過(guò)度運(yùn)動(dòng)是否作為一種應(yīng)激誘發(fā)腸道菌群移位，進(jìn)而使大腦產(chǎn)生抑郁性神經(jīng)炎癥？對(duì)于上述問(wèn)題的闡明將有助于進(jìn)一步明確腸道功能改變?cè)谝钟舭Y中的角色，以及運(yùn)動(dòng)在此過(guò)程中調(diào)控的分子機(jī)制，同時(shí)為治療抑郁癥提供新的靶點(diǎn)。