陳 靜 田茂強 李 娟 束曉梅

遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院小兒內(nèi)一科（貴州遵義 563003）

2q31.1微缺失綜合征（2q31.1 microdeletion syndrome）最早于2011年報道，以肢端畸形、神經(jīng)系統(tǒng)受累及其他內(nèi)臟器官畸形為臨床特點[1]。目前已經(jīng)證實HOXD基因簇及其調(diào)控序列的單倍體劑量不足可導致肢端畸形發(fā)生[2]。本文回顧分析近期確診的1例2q31.1微缺失綜合征患兒的相關資料。

1 臨床資料

患兒，女性，11月齡，因發(fā)育落后伴驚厥2次就診。患兒系G2P2，足月順產(chǎn)；父母均體健，非近親結(jié)婚，母孕期無特殊；有一8歲姐姐，體健?；純撼錾w質(zhì)量2.5 kg，生后哭聲低，吸吮無力；生后體質(zhì)量增長緩慢，2月齡時體質(zhì)量3.2 kg（＜-3SD）；運動及智力發(fā)育均較同齡兒落后，5月齡抬頭，11月齡扶坐；認知發(fā)育亦較同齡兒落后，5月齡逗笑，7月齡追物，11月齡無意識發(fā)聲。6月齡時出現(xiàn)無熱抽搐，表現(xiàn)為全面性發(fā)作，1個月內(nèi)發(fā)作2次。入院體格檢查：體質(zhì)量7.0 kg（-2 SD～ -3SD），頭圍40.5 cm，身長65cm（＜-3SD）；神清，反應可，前囟平軟，全身皮膚無異常，眼間距稍寬，鼻梁塌陷，雙眼裂稍小，眼裂外側(cè)向下傾斜，雙眼活動無異常，水平注視時雙眼內(nèi)斜（圖1A）；心、肺、腹無異常；雙側(cè)手指呈梭形改變，左手食指指尖彎曲，右手食指先天性側(cè)彎，食指與中指指間距增寬呈V字型（圖1B、D）；雙足第2、3趾呈不完全并趾（先天性并趾I型），第4足趾呈短趾，騎跨于第3足趾上（圖1F、G）；外生殖器未見異常；四肢肌力IV級，肌張力減低，病理征陰性。實驗室檢查：血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶、血糖、血氨、乳酸、同型半胱氨酸無異常。心電圖、腹部彩色超聲、腦電圖均未見異常。雙手、雙足X線示左手第2指屈曲，雙側(cè)2、3趾并趾畸形（圖1C、E、H）。頭顱MRI示胼胝體發(fā)育不良（圖1I、J）。染色體核型示46，XX。經(jīng)遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準，患兒監(jiān)護人簽署知情同意書，采集患兒及父母外周血送至北京康旭醫(yī)學檢驗所，采用染色體芯片檢測技術、比較基因組雜交技術（array-CGH）檢測發(fā)現(xiàn)患兒2號染色體存在缺失：arr 2q31.1q31.3（174570453-181849708）×1，片段大小約7.279 Mb（圖2）。

圖1 患兒外觀及影像表現(xiàn)

圖2 患兒Chr2的染色體示意圖

2 討論

2q31.1微缺失綜合征是涉及2q31.1缺失的一組罕見的基因綜合征，其臨床有一定特征性，包括肢端畸形、神經(jīng)系統(tǒng)受累、特殊面容、心臟畸形、眼睛異常、生殖器畸形。目前2 q 31.1 微缺失綜合征的致病基因仍不明確，近年來對其基因型及表型的研究并未發(fā)現(xiàn)可能的共同基因斷點及重排機制[1-2]。研究者分析12例涉及2q31.1缺失患兒的臨床表現(xiàn)及染色體缺失片段，12例患兒缺失片段的最小重疊缺失片段（the smallest region of deletion overlap，SRO）大約88 kb，僅包含WIPF 1一個致病基因，但該基因單倍體劑量不足的致病性并未被提及且不能解釋此類患兒的臨床表現(xiàn)，推測2q31.1微缺失綜合征的臨床表現(xiàn)并不是某一單一基因?qū)е?，可能分別由于多個關鍵基因?qū)е拢壳皟H肢端畸形的病因已明確[3]。

以“2q31.1 deletion”為檢索詞在PubMed中檢索發(fā)現(xiàn)僅2010年至今涉及2q31.1缺失的文獻13篇，總例數(shù)47例。2q31.1微缺失綜合征的臨床表現(xiàn)為肢端畸形、神經(jīng)系統(tǒng)受累、特殊面容及其他臟器（心臟、泌尿外生殖系統(tǒng)、眼睛及脊柱）受累，其中HOXD基因簇及其調(diào)控序列的單倍體劑量不足導致引起肢端畸形。以“2q31.1微缺失”為檢索詞在中文數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫）中并未檢索到有關2q31.1缺失的文獻報道。以“2:174570453-181849708”為關鍵詞在DECIPHER的Genome Browser中檢索，該片段大小7.297 Mb，包含有40 個結(jié)構基因，含已知致病基因12個：WIPF1、CHRNA1、CHN1、LNPK、HOXD13、HOXD 10、NFE 2 L 2、AGPS、PDE 11 A、PRKRA、DFNB59、TTN。分別以基因名稱為檢索詞在OMIM網(wǎng)站進行檢索并對相關文獻進行復習，其中LNPK功能缺失性突變（loss-of-function mutations）導致驚厥并胼胝體發(fā)育不良的神經(jīng)發(fā)育性疾?。╪eurodevelopmental disorder with epilepsy and hypoplasia of the corpus callosum，NEDEHCC）。本例患兒的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)與NEDEHCC 表型相似，均表現(xiàn)為全面發(fā)育落后、驚厥發(fā)作及胼胝體發(fā)育不良，推測可能與LNPK的單倍體劑量不足有關。

肢端畸形是2q31.1微缺失綜合征的主要臨床表現(xiàn)之一，其表現(xiàn)形式多樣，可為多趾或?qū)挻笾骸挻竽粗?、錐形指、小指屈曲、指間關節(jié)黏連、并指（趾）、短指（趾）癥、蜘蛛樣指、缺指（趾）、單指（趾）、裂指（趾）、足趾重疊、指甲發(fā)育不全等[4-5]。目前研究表明，2q31.1微缺失綜合征的肢端畸形由HOXD基因簇及其調(diào)控序列的單倍體劑量不足導致[3-5]。HOXD基因簇則位于2q31.1，包括HOXD1、HOXD3、HOXD4、HOXD8-13，其中HOXD13對肢端的發(fā)生發(fā)育尤為重要。肢端畸形的關鍵區(qū)域包含HOXD基因簇以及其上游1.5 Mb和下游1.0 Mb的調(diào)控序列，約2.5 Mb[1]。本例患兒肢端畸形表現(xiàn)為雙側(cè)手指呈梭形改變，左手食指指尖彎曲，右手示指先天性側(cè)彎，食指與中指指間距增寬呈V字型；雙足第2、3趾呈皮膚并趾，第4足趾呈短趾，騎跨于第3足趾上。本例患兒2號染色體缺失片段包含肢端畸形的整個關鍵致病區(qū)，最重的肢端畸形表現(xiàn)為并趾，與文獻報道的表型與基因型一致，即缺失整個HOXD基因簇患兒肢端畸形的臨床表現(xiàn)更為嚴重，可表現(xiàn)為并趾（指）、短趾（指）或少趾（指）[1-3]。

2q31.1微缺失綜合征除肢端畸形外，均伴不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)全面發(fā)育落后、驚厥發(fā)作、肌張力減低、精神發(fā)育遲滯、自閉癥、失語癥、睡眠障礙及智力障礙[2、6-8]。頭顱影像學可表現(xiàn)為髓鞘化延遲、基底節(jié)低信號、腦萎縮、胼胝體發(fā)育不良、腦積水、垂體發(fā)育不良、丘腦囊性病變及神經(jīng)垂體易位[9]。有研究者提出，2 q 31.1 微缺失綜合征神經(jīng)系統(tǒng)受累可能與多個致病基因有關[2]。先后有文獻報道RAPGEF4、DLX1/2、CHN1、ZNF385可能與該綜合征神經(jīng)系統(tǒng)受累有關[2-3、9]。本例患兒自幼全面發(fā)育落后，伴驚厥發(fā)作、四肢肌張力減低，頭顱MRI 表現(xiàn)胼胝體發(fā)育不良，缺失片段中包含CHN1、ZNF385。CHN1基因編碼的蛋白在軸突導向發(fā)育中具有重要作用，其變異導致Duane眼球后退綜合征，為常染色體顯性遺傳性疾病。本例患兒的臨床表現(xiàn)與之并不相符，且目前亦暫無其單倍體劑量不足的致病性報道。ZNF385B編碼一種表達在大腦的鋅指蛋白，但該蛋白在大腦內(nèi)的功能尚不明確，且目前暫無由該基因變異致病的報道[9]，其單倍體計量不足的致病性有待探討。因此本例患兒神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可能與CHN1、ZNF385B致病性的關系均不大。文獻復習發(fā)現(xiàn)，本例患兒缺失片段中的致病基因LNPK（亦稱KIAA1715）與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育密切相關，LNPK編碼一種叫l(wèi)unapark protein（LNP）的表達于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的跨膜蛋白，通過維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜曲度和穩(wěn)定管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜“三向通道（three-way junction）”結(jié)構在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜動態(tài)性中起作用[10-11]。LNP在神經(jīng)系統(tǒng)中主要表達在胚胎干細胞起源的神經(jīng)祖細胞（neural precursor cells，NPCs）中，通過調(diào)節(jié)突觸囊泡的定位和轉(zhuǎn)運在調(diào)節(jié)突觸的功能起重要作用，在LNP缺失動物模型中表現(xiàn)為運動缺陷，同時表現(xiàn)為突觸前囊泡的缺陷，可能與驚厥發(fā)作有關[12]。文獻報道，2個近親家系中3例由LNPK功能缺失純合變異導致的NEDEHCC 患兒，其主要表現(xiàn)為精神運動發(fā)育遲滯、智力障礙、肌張力減低、驚厥發(fā)作和胼胝體發(fā)育不全，其中2例患兒還表現(xiàn)為小腦發(fā)育不全和腦萎縮，為常染色體隱性遺傳病[13]。本例患兒神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)與此相似，因此推測本例患兒神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)可能由LNPK的單倍體劑量不足導致。

2 q 31.1 微缺失綜合征可累及其他內(nèi)臟器官，如心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)及眼睛，但目前仍不能明確其致病基因。心血管系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為房缺、室缺、動脈導管未閉、肺動脈狹窄、雙心室，動物模型中發(fā)現(xiàn)SP3是心肌增殖和分化、心臟發(fā)育必需的，推測SP3基因可能與心血管畸形有關。泌尿生殖系統(tǒng)受累可表現(xiàn)尿道下裂、小陰唇粘連、小陰莖，HOXD基因簇可能與之相關[3]；眼睛受累可表現(xiàn)為角膜渾濁、虹膜缺損、小眼畸形，甚至視網(wǎng)膜缺失，CHN1基因可能與視網(wǎng)膜缺失和小眼畸形有關[4]。本例患兒缺失片段中均包含這些可能致病基因，但目前并未表現(xiàn)出心血管、泌尿系及眼部畸形，除了需要進一步研究致病基因外，本例患兒的臨床表現(xiàn)也需要隨訪。此外2q31.1微缺失綜合征還可引起脊柱側(cè)凸、脊柱裂[4]，其可能致病基因目前暫無相關報道。

綜上，2 q 31.1 微缺失綜合征是臨床較容易識別的綜合征，對于有神經(jīng)系統(tǒng)受累同時伴肢端畸形的患兒，臨床醫(yī)師應警惕。目前僅肢端畸形的致病基因明確，其他臟器損害雖然并不少見，但致病基因均不確定。因此仍然需要更多有關2q31.1微缺失綜合征基因型、表型、動物模型及相關分子機制的研究，提高2q31.1微缺失綜合征基因型及表現(xiàn)的認識。