王令君 楊友蘋(píng)

(山東師范大學(xué)數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)院，250358，濟(jì)南)

1 引 言

自20世紀(jì)90年代起,細(xì)胞免疫治療受到科學(xué)界關(guān)注,21世紀(jì)免疫治療在腫瘤治療領(lǐng)域中取得了諸多進(jìn)展.研究表明免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并消除腫瘤細(xì)胞,因此如何利用免疫治療增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性,控制和清除腫瘤細(xì)胞意義重大.一些研究者用偏微分方程的空間模型和常微方程的非空間模型來(lái)研究腫瘤免疫系統(tǒng)的相互作用[1,2],但并未研究腫瘤免疫反應(yīng)中免疫治療的作用.目前有人提出了在腫瘤微環(huán)境下,通過(guò)免疫治療[3-6],如接種疫苗來(lái)刺激免疫系統(tǒng)或直接注射T細(xì)胞或細(xì)胞因子來(lái)增加免疫系統(tǒng)活性,從而達(dá)到治療的目的.有研究提出腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)的相互作用可看作捕食與被捕食模型,其中腫瘤細(xì)胞是被捕食者,免疫細(xì)胞是捕食者的具有常數(shù)治療效果的動(dòng)力學(xué)模型[7,8].目前的腫瘤免疫治療策略主要集中在四個(gè)方面:一是腫瘤疫苗, 如DC疫苗,DNA疫苗等；二是細(xì)胞因子,如IL-2,IL-7等；三是免疫檢查點(diǎn)抑制劑,包括CTLA-4抗體, PD-1抗體,PD-L1抗體等；四是過(guò)繼細(xì)胞輸入(ACT).但這些治療措施若持續(xù)實(shí)施不僅其療效會(huì)降低還會(huì)對(duì)宿主免疫系統(tǒng)帶來(lái)一定程度的傷害,因此需要更合理的腫瘤—免疫治療策略,來(lái)控制和清除清除腫瘤細(xì)胞.本文采取的具有Logistic[9]增長(zhǎng)和HollingⅡ增長(zhǎng)[10]的具有閾值策略的捕食與被捕食模型在免疫治療中更具有現(xiàn)實(shí)意義.本文以腫瘤細(xì)胞為控制目標(biāo),當(dāng)腫瘤細(xì)胞數(shù)量達(dá)到一定的閾值時(shí),采取免疫治療,通過(guò)直接注射免疫細(xì)胞的方式,增加免疫系統(tǒng)抗腫瘤活性的同時(shí)降低腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng),否則不采取免疫治療.本文研究了關(guān)于腫瘤免疫效應(yīng)系統(tǒng)的Filippov模型的全局動(dòng)力學(xué)行為,用Matlab對(duì)結(jié)論進(jìn)行了數(shù)值模擬分析了閾值策略的免疫療法的效用.

2 Filippov 模型

建立如下的模型：

(1)

(2)

令z=(x,y)T,σ(z)=x-xc,

則系統(tǒng)(1)和(2)可轉(zhuǎn)化為如下模型

(3)

定義1(i)∑∈M是滑動(dòng)段,當(dāng)且僅當(dāng)在∑上有〈n,f1(z)〉>0且〈n,f2(z)〉<0;(ii) ∑1∈M是逃逸區(qū),當(dāng)且僅當(dāng)在∑1上有〈n,f1(z)〉〈n,f2(z)〉>0,其中n=(1,0)T表示σ(z)在M上的梯度.

定義2(i) 如果f1(z)=0,σ(z)<0,或者f2(z)=0,σ(z)>0,則稱(chēng)z是系統(tǒng)(3)的真平衡點(diǎn);

(ii) 如果f1(z)=0,σ(z)>0,或者f2(z)=0,σ(z)<0,則稱(chēng)z是系統(tǒng)(3)的假平衡點(diǎn);

(iii) 如果αf1(z)+(1-α)f2(z)=0,σ(z)=0,其中

則稱(chēng)z是系統(tǒng)(3)的偽平衡點(diǎn).

注1設(shè)定義在區(qū)域G1上的系統(tǒng)為S1,定義在區(qū)域G2上的系統(tǒng)為S2.由定義2 可知,當(dāng)軌線穿過(guò)不連續(xù)邊界M時(shí),其系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)就會(huì)改變,所以一個(gè)假平衡點(diǎn)不會(huì)穩(wěn)定.

3 全系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)性態(tài)

3.1子系統(tǒng)S1的動(dòng)力學(xué)性態(tài)子系統(tǒng)S1的形式為

(4)

引理1系統(tǒng)(4)在G1無(wú)極限環(huán).

證(i)系統(tǒng)(4)在G1上的雅克比矩陣為

下面只討論R01>1時(shí),系統(tǒng)(4)的正平衡點(diǎn).有下式成立

(5)

方程組(5)的第二式等價(jià)于

g1(x)=mx2+(d+mc-p)x+dc=0.

(6)

定理2如果R01>1,p-d-mc>0,則Δ1>0,E12在G1是全局漸近穩(wěn)定的.

3.2子系統(tǒng)S2的動(dòng)力學(xué)性態(tài)子系統(tǒng)S2的形式為

(7)

引理2系統(tǒng)(7)在G2無(wú)極限環(huán).

R02>1時(shí),子系統(tǒng)S2有下式成立

(8)

方程組(8)的第二式等價(jià)于

g2(x)=mx2+(d+mc-p-s)x+(d-s)c=0.

(9)

同理于子系統(tǒng)S1的正平衡點(diǎn)的討論,對(duì)子系統(tǒng)S2有以下結(jié)論.

Δ2=(p-d-mc+s)2-4m(d-s)c.

定理4如果R02>1,p-d-mc+s>0,則Δ2>0,E22在G2是全局漸近穩(wěn)定的.

4 全局動(dòng)力學(xué)及數(shù)值模擬

因?yàn)镽02>R01,Δ2>Δ1,所以只需討論R01>1時(shí),系統(tǒng)(3)的動(dòng)力學(xué)行為.

由Filippov 凸方法[11],得滑動(dòng)模型為

(10)

令F(y)=0,得

同理在D2,有

=aη(1-bxc)(lnB1-lnA1)>0,

圖1 系統(tǒng)(3)極限環(huán)不存在的情況

圖全局漸進(jìn)穩(wěn)定

此時(shí)無(wú)論軌線是從G1出發(fā)還是從G2出發(fā),都將切中滑動(dòng)段趨于偽平衡點(diǎn)Es,且腫瘤細(xì)胞數(shù)量等于所給閾值水平.定理6的數(shù)值模擬圖見(jiàn)圖3.

圖3 Es全局漸進(jìn)穩(wěn)定

圖全局漸進(jìn)穩(wěn)定

5 結(jié) 語(yǔ)

本文研究了具有l(wèi)ogistic模型和HollingⅡ型函數(shù)的腫瘤免疫反應(yīng)的Filippov模型,由捕食與被捕食模型原理,得到了子系統(tǒng)正平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性以及滑動(dòng)系統(tǒng)偽平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性.研究了閾值策略下的免疫治療對(duì)腫瘤免疫反應(yīng)的作用和不同閾值下系統(tǒng)的全局穩(wěn)定性,并通過(guò)數(shù)值模擬對(duì)系統(tǒng)全局動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了分析.結(jié)果表明,基于閾值取值的不同,帶有閾值策略的免疫治療不僅可以控制腫瘤細(xì)胞數(shù)量而且增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)的活性,相同的免疫治療效應(yīng)會(huì)使系統(tǒng)有不同的平衡解,系統(tǒng)的解最終穩(wěn)定在子系統(tǒng)的真平衡點(diǎn)或者滑動(dòng)系統(tǒng)的偽平衡點(diǎn).