上海市醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病?？品謺?huì)心血管病代謝學(xué)組(籌)

改革開放以來(lái)，隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的騰飛，人民生活水平日益提高，居民生活方式發(fā)生了很大的變化，含糖飲料消費(fèi)額明顯增加，加工肉類、紅肉攝入量增多，以車代步的交通方式使體力活動(dòng)明顯減少。與此對(duì)應(yīng)，居民平均BMI和收縮壓(SBP)水平明顯升高[1]。近20年，中國(guó)血脂異常、高血壓、糖尿病患者人數(shù)增加1.5 ～ 5倍[1-3]。肥胖人數(shù)也在40年間增加45倍，現(xiàn)已接近9 000萬(wàn)人，高居全球首位[4]。

研究表明，“三高”(即高血脂、高血壓、高血糖)和肥胖等代謝異常是心血管疾病的重要高危因素；糖、脂代謝紊亂，高血壓和體脂量異常是心血管事件的發(fā)生及其高病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。代謝紊亂因素的疊加亦與心血管事件的發(fā)生呈正相關(guān)[5]。中國(guó)心血管疾病相關(guān)病死例數(shù)約占居民總死亡例數(shù)的45%，遠(yuǎn)超惡性腫瘤等其他疾病而高居首位[1]。其中，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)所致病死例數(shù)約占總心血管疾病病死例數(shù)的61%，占全因死亡的25%[1]。并且，ASCVD患病率仍持續(xù)上升，未得到有效控制。據(jù)推算，中國(guó)心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)達(dá)2.9億人，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)了巨大負(fù)擔(dān)。

為了更好地開展心血管疾病的預(yù)防和治療，加深臨床醫(yī)師對(duì)心血管代謝性疾病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)組織上海市醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病?？品謺?huì)心血管病代謝學(xué)組(籌)相關(guān)專家，結(jié)合在心血管代謝性疾病的基礎(chǔ)和臨床研究中的發(fā)現(xiàn)、體會(huì)，并匯集近期學(xué)術(shù)信息，形成中國(guó)成人代謝異常與心血管疾病防治的專家共識(shí), 供廣大醫(yī)務(wù)工作者在基礎(chǔ)研究和臨床工作中參考。

1 高血壓與心血管疾病

1.1 概述 高血壓與冠狀動(dòng)脈性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)、心力衰竭、腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)生顯著相關(guān)。長(zhǎng)期的血壓水平升高會(huì)引起左心室、左心房和冠狀動(dòng)脈的一系列病理、生理改變。高血壓引起心臟后負(fù)荷增加，繼發(fā)心肌結(jié)構(gòu)和功能改變，出現(xiàn)心室肥大等心肌重構(gòu)表現(xiàn)，可能進(jìn)一步發(fā)展為心室收縮和(或)舒張功能不全，甚至心力衰竭。高血壓還可能破壞血管內(nèi)皮系統(tǒng)，從而增加人群冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，高血壓是ASCVD發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。此外，高血壓還可能與某些心律失常疾病有關(guān)。與115/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的基線血壓水平相比，SBP每升高20 mmHg或舒張壓(DBP)每升高10 mmHg，人群心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[6]。這些心腦血管疾病與血壓的相關(guān)性在診室血壓、家庭血壓和動(dòng)態(tài)血壓的監(jiān)測(cè)和研究中均得到證實(shí)。因此，有效控制血壓對(duì)心腦血管疾病的防控具有重要意義。

1.2 高血壓與心血管疾病的關(guān)系及其流行病學(xué)特點(diǎn) 中國(guó)2012—2015年高血壓調(diào)查研究[7-8]顯示，成年人高血壓患病率約為27.9%(標(biāo)準(zhǔn)化患病率為23.2%)，血壓正常高值(即SBP為120～139 mmHg，DBP為80～89 mmHg)的檢出率為39.1%(標(biāo)準(zhǔn)化患病率為41.3%)；高血壓知曉率、治療率、控制率分別為51.6%、45.8%和16.8%。國(guó)外報(bào)道[9]顯示，約有1/4的心力衰竭的發(fā)生與高血壓性心臟病相關(guān)；高血壓患者發(fā)生心力衰竭的時(shí)間比血壓正常者平均提前14.1年[10]；高血壓使男性和女性的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)分別增加2倍和3倍[9]，適當(dāng)?shù)亟祲褐委熌軌蚴剐牧λソ甙l(fā)生率降低[11]。SBP每升高10 mmHg，亞洲人群腦卒中和致死性心肌梗死患病率分別增加53%和31%[7]。此外，高血壓也與終末期腎臟病的發(fā)生有關(guān)，重度高血壓患者終末期腎臟病發(fā)生率是血壓正常者的11倍以上[7]。

1.2.1 高血壓與心力衰竭 在弗雷明漢心臟研究(Framingham heart study, FHS)中，男性和女性高血壓患者發(fā)展為心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)分別是血壓正常者的2倍和3倍[10]。多因素分析顯示，高血壓具有很高的人群歸因心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，分別占男性心力衰竭患者的39%和女性心力衰竭患者的59%[10]。可見，高血壓與心力衰竭關(guān)系密切。在多數(shù)高血壓患者中，左心室舒張功能不全是首先出現(xiàn)的心臟疾病表現(xiàn)。高血壓引起的心臟后負(fù)荷(壓力負(fù)荷)增加導(dǎo)致心臟出現(xiàn)向心性重構(gòu)，若壓力超負(fù)荷持續(xù)存在，則舒張功能障礙可進(jìn)展為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)。但是，高血壓性心臟病終末期通常是長(zhǎng)期壓力和容量超負(fù)荷共同作用的結(jié)果，既存在舒張功能障礙，又呈現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)降低。高血壓性心臟病在臨床上可分為4期：第1期為單純的左心室舒張功能不全不伴有左心室肥大；第2期為左心室舒張功能不全伴有左心室向心性肥大；第3期為臨床心力衰竭(有呼吸困難、肺水腫，但射血分?jǐn)?shù)正?；騼H輕微下降)；第4期為左心室離心性肥大，演變?yōu)閿U(kuò)張型心肌病伴射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)[12]。

1.2.2 高血壓與缺血性心臟病 缺血性心臟病是高血壓靶器官損害的常見表現(xiàn)之一[13]。高血壓已經(jīng)成為公認(rèn)的缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素，而有效控制血壓被認(rèn)為是美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家缺血性心臟病病死率下降的重要原因[14]。高血壓常合并血管收縮激素水平升高，以及細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的激活釋放，這些都可能成為缺血性心臟病的觸發(fā)因素[15]。上述因素對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生一系列不良作用，包括促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)氧化低密度脂蛋白膽固醇(ox-LDL-C)的吞噬，最終加速了富含脂質(zhì)斑塊的形成，使冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)固定性狹窄；同時(shí)，這些病理性斑塊可能會(huì)突然破裂導(dǎo)致血栓快速形成，引發(fā)ACS[15-16]。此外，高血壓還使心臟后負(fù)荷增高，導(dǎo)致心臟需氧量、耗氧量增加，進(jìn)一步加重心肌缺血和缺氧。

1.2.3 高血壓與心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫) 房顫已經(jīng)在全球范圍內(nèi)成為嚴(yán)重疾病，估計(jì)其世界范圍內(nèi)患病率為1%～2%[17]；而高血壓是最常見的房顫危險(xiǎn)因素[18]，高血壓患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)是血壓正常者的2倍[19]。高血壓與房顫存在密切的內(nèi)在聯(lián)系，血壓升高不僅是房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素，也是房顫持續(xù)和進(jìn)展的重要原因；同時(shí)，房顫也是高血壓患者常見的心律失常[18]。作為一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，可能有14%的房顫歸因于高血壓[20]。高血壓患者發(fā)生房顫的機(jī)制包含心臟結(jié)構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌方面的多重病理、生理改變[21]。高血壓通常導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)甚至發(fā)生心房心肌病，隨之產(chǎn)生心房收縮功能異常和心臟電生理學(xué)的病理改變，觸發(fā)心房異位局灶性放電，并形成折返，從而導(dǎo)致房顫發(fā)生[22]。從血流動(dòng)力學(xué)角度，長(zhǎng)期高血壓造成心臟后負(fù)荷持續(xù)增加，繼發(fā)左心室肥厚和重構(gòu)，左心室僵硬度增加、順應(yīng)性降低，繼而左心室收縮和舒張功能受到影響，導(dǎo)致左心房壓力升高，最終引起心房重構(gòu)，出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和電學(xué)方面易觸發(fā)房顫的病理改變[18]。此外，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)也被認(rèn)為是高血壓患者發(fā)生房顫的機(jī)制之一[18]。

1.3 高血壓分類

1.3.1 原發(fā)性高血壓 原發(fā)性高血壓病例數(shù)占高血壓罹患人群的90%～95%。原發(fā)性高血壓由遺傳和環(huán)境因素綜合造成，可導(dǎo)致心臟和血管功能、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。原發(fā)性高血壓發(fā)病的危險(xiǎn)因素主要包括攝入高鈉和(或)低鉀膳食、超重和肥胖、過(guò)量飲酒、長(zhǎng)期精神緊張等，其他危險(xiǎn)因素還包括高齡、高血壓家族史、缺乏體力活動(dòng)、糖尿病史、血脂異常等[7]。

1.3.2 繼發(fā)性高血壓 繼發(fā)性高血壓是繼發(fā)于某些疾病的高血壓，當(dāng)原發(fā)病治愈后血壓也會(huì)隨之下降或恢復(fù)正常。繼發(fā)性高血壓除了血壓升高本身造成的危害以外，通常還可能伴有原發(fā)疾病導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂、內(nèi)分泌失衡、低氧血癥等，容易造成額外的心血管損害。對(duì)于新診斷的高血壓患者，尤其年輕患者應(yīng)該進(jìn)行繼發(fā)性高血壓的病因篩查。

1.4 高血壓的診斷與評(píng)估

1.4.1 高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 目前，中國(guó)采用的高血壓診斷界值為診室SBP≥140 mmHg和(或)DBP≥90 mmHg；同時(shí)，將SBP<120 mmHg和DBP<80 mmHg定義為正常血壓，SBP處于120～139 mmHg 和(或)DBP處于80～89 mmHg范圍定義為正常高值[7]。有條件的情況下，應(yīng)積極開展家庭血壓監(jiān)測(cè)和24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，排除白大衣性高血壓，盡早發(fā)現(xiàn)隱蔽性高血壓，明確高血壓的診斷。但是，高血壓的診斷遠(yuǎn)不止血壓值的測(cè)量，完整的高血壓診斷和評(píng)估內(nèi)容應(yīng)包括：①明確高血壓診斷，確定血壓水平分級(jí); ②判斷高血壓病因，排除繼發(fā)性高血壓; ③評(píng)估心腦血管危險(xiǎn)因素、靶器官損害和相關(guān)臨床情況。

高血壓患者的診斷和治療應(yīng)在分析血壓水平基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)心血管危險(xiǎn)因素、靶器官損害和伴發(fā)的臨床疾病等對(duì)患者進(jìn)行心血管綜合風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和分層，這有利于確定降壓治療的起始時(shí)機(jī)，優(yōu)化降壓治療方案，確立合適的血壓控制目標(biāo)，并對(duì)患者進(jìn)行綜合管理。依據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》[7]，可按心血管風(fēng)險(xiǎn)水平將高血壓患者分為低危、中危、高危和很高危4個(gè)層次(表1)。表1提及的影響高血壓患者心血管預(yù)后的“其他心血管危險(xiǎn)因素”，包括心血管危險(xiǎn)因素、靶器官損害和伴發(fā)臨床疾病(表2)[7]。

表1 血壓升高患者心血管風(fēng)險(xiǎn)水平分層[7]

“-”為無(wú)分層

表2 影響高血壓患者心血管預(yù)后的重要因素[7]

1.4.2 高血壓的鑒別診斷 診斷原發(fā)性高血壓之前需要注意與常見的繼發(fā)性高血壓相鑒別，尤其是對(duì)于年輕患者和難治性高血壓患者。以下是常見的繼發(fā)性高血壓[7]。

1.4.2.1 腎實(shí)質(zhì)性高血壓 各種原發(fā)性腎小球疾病、腎小管-間質(zhì)疾病、多囊腎、代謝性疾病腎損害、系統(tǒng)性疾病腎損害、遺傳性腎病等均可導(dǎo)致高血壓。診斷主要依據(jù)病史、尿液檢查、腎功能檢查，以及超聲等影像學(xué)檢查的結(jié)果，必要時(shí)可行腎臟穿刺活組織病理學(xué)檢查。

1.4.2.2 腎血管性高血壓 腎動(dòng)脈狹窄也是繼發(fā)性高血壓的常見原因，動(dòng)脈粥樣硬化、大動(dòng)脈炎、纖維肌性發(fā)育不良等是中國(guó)患者腎動(dòng)脈狹窄的主要病因。主要特征是腎動(dòng)脈主干或分支狹窄，導(dǎo)致腎臟缺血， RAS活性增高。聽診可在腎動(dòng)脈狹窄處聞及血管雜音，輔助檢查主要為腎動(dòng)脈影像學(xué)檢查(如腹部超聲、CT、MRI等檢查)。

1.4.2.3 主動(dòng)脈狹窄 主動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致循環(huán)血流再分布和腎組織缺血，并引發(fā)水鈉潴留和RAS激活，從而導(dǎo)致高血壓。主要表現(xiàn)為上肢高血壓，而下肢動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或無(wú)搏動(dòng)，雙下肢血壓明顯低于上肢(踝臂指數(shù)<0.9)，聽診在狹窄血管周圍可聞及明顯的血管雜音。超聲心動(dòng)圖、CTA和MRA等有助于明確診斷。

1.4.2.4 原發(fā)性醛固酮增多癥 原發(fā)性醛固酮增多癥是由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌過(guò)多醛固酮導(dǎo)致高血壓、低血鉀、腎素活性受抑制等癥狀的疾病，以特發(fā)性醛固酮增多癥和醛固酮瘤較為常見。臨床上建議對(duì)早發(fā)高血壓(年齡<40歲)或伴有心血管事件家族史、難治性高血壓、高血壓伴自發(fā)性或利尿劑誘發(fā)性低血鉀、高血壓伴腎上腺意外瘤、高血壓伴一級(jí)親屬患有原發(fā)性醛固酮增多癥、高血壓合并睡眠呼吸暫停綜合征等患者進(jìn)行原發(fā)性醛固酮增多癥篩查，篩查采用血醛固酮/腎素比值。確診試驗(yàn)包括高鈉飲食試驗(yàn)、靜脈0.9%氯化鈉溶液輸注試驗(yàn)、氟氫可的松抑制試驗(yàn)和卡托普利激發(fā)試驗(yàn)等。最終的分型診斷主要依靠腎上腺影像學(xué)檢查和分側(cè)腎上腺靜脈取血檢查結(jié)果。

1.4.2.5 嗜鉻細(xì)胞瘤 嗜鉻細(xì)胞瘤是位于腎上腺髓質(zhì)或腎上腺外神經(jīng)鏈?zhǔn)茹t細(xì)胞的腫瘤，通過(guò)分泌過(guò)多的兒茶酚胺引起持續(xù)性或陣發(fā)性血壓升高。高血壓發(fā)作時(shí)常伴有頭痛、心悸、多汗三聯(lián)征。定性診斷主要依據(jù)兒茶酚胺及其代謝物的測(cè)定結(jié)果，定位診斷主要依據(jù)腹部CT、MRI和PET-CT等影像學(xué)檢查結(jié)果。

1.4.2.6 庫(kù)欣綜合征 本病主要是由血皮質(zhì)醇過(guò)高導(dǎo)致，也稱為皮質(zhì)醇增多癥。典型的臨床表現(xiàn)為滿月臉、向心性肥胖、多血質(zhì)、皮膚紫紋等，除高血壓外還常伴有糖脂代謝異常、低鉀血癥、骨質(zhì)疏松等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血、尿皮質(zhì)醇檢測(cè)，皮質(zhì)醇節(jié)律監(jiān)測(cè)和較為復(fù)雜的地塞米松抑制試驗(yàn)等，建議積極與內(nèi)分泌科或高血壓?？漆t(yī)師協(xié)同完成診療。

1.4.2.7 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征 該類疾病患者中，約35%～80%合并高血壓。多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)儀的檢測(cè)結(jié)果是其診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

1.5 高血壓的治療

1.5.1 治療目標(biāo) 高血壓治療的根本目標(biāo)是降低高血壓患者心、腦、腎、血管相關(guān)并發(fā)癥和死亡事件發(fā)生的總體風(fēng)險(xiǎn)。一般來(lái)說(shuō)，高血壓患者血壓應(yīng)降至<140/90 mmHg；在可耐受的情況下，伴有糖尿病、蛋白尿等多個(gè)高危因素的患者應(yīng)進(jìn)一步降至<130/80 mmHg。

1.5.2 治療策略 降壓治療的策略主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①治療目的。通過(guò)降低血壓，減少或延緩心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。②達(dá)標(biāo)方式。大多數(shù)高血壓患者應(yīng)在1～3個(gè)月內(nèi)將血壓逐漸降至目標(biāo)水平，同時(shí)也應(yīng)根據(jù)年齡、病程、血壓升高的速度和程度，行個(gè)體化治療。③啟動(dòng)藥物治療的時(shí)機(jī)。在改善生活方式的基礎(chǔ)上，血壓仍超過(guò)140/90 mmHg和(或)目標(biāo)水平的患者應(yīng)給予藥物治療。對(duì)于高危和很高危的患者，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)降壓藥物治療；中?；颊?，可觀察數(shù)周，評(píng)估靶器官損害情況，改善生活方式，如血壓仍不達(dá)標(biāo)，則應(yīng)啟動(dòng)藥物治療； 低?；颊?，可觀察1～3個(gè)月，密切隨訪，盡可能進(jìn)行診室外血壓監(jiān)測(cè)，評(píng)估靶器官損害情況，改善生活方式，如血壓仍不達(dá)標(biāo)可啟動(dòng)降壓藥物治療[7]。

1.5.3 生活方式干預(yù) 除藥物治療外，生活方式干預(yù)對(duì)于預(yù)防或延遲高血壓的發(fā)生、降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)也有重要作用。主要措施包括[7]：①減少鈉鹽攝入，增加鉀離子攝入；②合理、平衡膳食；③控制體重，使BMI控制在18.5～23.9 kg/m2，男性腰圍<90 cm，女性腰圍<85 cm；④徹底戒煙，避免被動(dòng)吸煙；⑤不飲酒或限制飲酒；⑥增加運(yùn)動(dòng)；⑦減輕精神壓力，保持心理平衡；⑧保證良好、充足的睡眠。

此外，有“亞洲紅臉癥”基因之稱的編碼乙醇代謝關(guān)鍵酶的基因——乙醛脫氫酶2(ALDH2)基因突變也是高血壓發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。多項(xiàng)臨床研究[23-26]證實(shí)，攜帶突變型ALDH2基因的人群更易罹患高血壓，考慮其機(jī)制可能為：突變型人群體內(nèi)ALDH2酶活性降低，影響內(nèi)源性NO水平，增加體內(nèi)氧化應(yīng)激發(fā)生率，產(chǎn)生自由基損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。因此，對(duì)于ALDH2基因突變型人群，尤其是有高血壓家族史者，建議提前合理預(yù)防；同樣，對(duì)于飲酒的高血壓患者，建議檢測(cè)ALDH2基因型，若為ALDH2基因突變型，建議戒酒。

1.5.4 高血壓藥物治療 目前推薦優(yōu)先使用長(zhǎng)效降壓藥物，以有效控制24 h血壓為目標(biāo)。一般采用常規(guī)劑量開始治療，但老年患者初始可以嘗試小劑量。對(duì)血壓≥160/100 mmHg、高于目標(biāo)血壓20/10 mmHg的高?；颊撸騿嗡幹委熚催_(dá)標(biāo)的患者，應(yīng)進(jìn)行聯(lián)合降壓治療。

1.5.4.1 常用降壓藥物的種類和作用特點(diǎn) 常用降壓藥物包括CCB、ACEI、ARB、利尿劑和β受體阻滯劑5類，以及由上述藥物組成的固定配比復(fù)方制劑。臨床上建議根據(jù)患者個(gè)體狀況，如心血管危險(xiǎn)因素、亞臨床靶器官損害，以及合并的臨床疾病等，合理選用藥物。

1.5.4.1.2 ACEI ACEI主要是通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，使血管緊張素Ⅱ的生成減少，同時(shí)還能通過(guò)抑制激肽酶，減少緩激肽降解，綜合以上機(jī)制達(dá)到擴(kuò)張血管、降低外周阻力而發(fā)揮降血壓的作用。臨床常用的ACEI類藥物包括卡托普利、依那普利、貝那普利、賴諾普利、雷米普利、福辛普利、培哚普利等。ACEI尤其適用于高血壓伴慢性心力衰竭、有心肌梗死病史、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、蛋白尿或微量白蛋白尿和代謝綜合征的患者，以及房顫的預(yù)防。此外，ACEI類藥物對(duì)糖脂代謝無(wú)不良影響。常見不良反應(yīng)為干咳，癥狀輕者多不影響用藥，若一直不能耐受可更換為ARB；長(zhǎng)期應(yīng)用需要注意定期監(jiān)測(cè)血鉀和血肌酐水平，避免發(fā)生高鉀血癥；其嚴(yán)重不良反應(yīng)為血管性水腫，但較為少見。雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、高鉀血癥患者和妊娠期女性禁用[7]。

1.5.4.1.3 ARB ARB類藥物主要通過(guò)阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體而發(fā)揮擴(kuò)張血管和降血壓作用。常用的ARB類藥物包括氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、阿利沙坦酯等。ARB尤其適用于高血壓伴左心室肥厚、心力衰竭、糖尿病腎病、冠狀動(dòng)脈性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)、代謝綜合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI不良反應(yīng)的患者，也適用于房顫的預(yù)防[7]。與ACEI不同，ARB類藥物較少引起干咳，但長(zhǎng)期應(yīng)用也需注意預(yù)防高鉀血癥。禁忌證與ACEI相同。

1.5.4.1.4 利尿劑 利尿劑主要通過(guò)利鈉排尿、降低容量負(fù)荷而發(fā)揮降壓作用。利尿劑可分為袢利尿劑和噻嗪類利尿劑等，臨床上常用于高血壓治療的是后者，包括氫氯噻嗪和吲達(dá)帕胺等。利尿劑適用于老年高血壓患者、單純收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是治療難治性高血壓的基礎(chǔ)藥物之一。噻嗪類利尿劑可能會(huì)影響血糖、血脂、血尿酸的代謝，但不良反應(yīng)多與劑量密切相關(guān)，故通常采用小劑量治療，但痛風(fēng)者禁用。噻嗪類利尿劑還可引起低血鉀，長(zhǎng)期應(yīng)用者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鉀水平，必要時(shí)給予適量補(bǔ)鉀。此外，保鉀利尿劑(如阿米洛利)和醛固酮受體拮抗劑(如螺內(nèi)酯等)也可用于難治性高血壓的治療。

1.5.4.1.5 β受體阻滯劑 β 受體阻滯劑主要通過(guò)抑制過(guò)度激活的交感神經(jīng)活性、抑制心肌收縮力、減慢心率發(fā)揮降壓作用。常用的β受體阻滯劑包括比索洛爾、美托洛爾、卡維地洛、阿羅洛爾、拉貝洛爾等，其中后三者兼有α和β受體阻滯作用。β受體阻滯劑尤其適用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、交感神經(jīng)活性增高(心率增快)和高動(dòng)力狀態(tài)的高血壓患者[7]。嚴(yán)重的COPD患者、運(yùn)動(dòng)員、周圍血管疾病或IGT患者慎用。

1.5.4.1.6 其他藥物 α 受體阻滯劑如多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪等可用于難治性高血壓或高血壓伴前列腺增生患者，體位性低血壓者禁用，心力衰竭患者慎用。腎素抑制劑阿利吉侖為新型藥物，其對(duì)心腦血管事件的影響尚需進(jìn)一步評(píng)估。近兩年，在HFrEF患者中開始廣泛使用的新藥血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲纈沙坦[27]，其具有腦啡肽酶抑制劑和ARB類藥物的雙重作用，故也具有顯著的降血壓作用。此外，國(guó)內(nèi)進(jìn)行的meta分析[7]和中國(guó)腦卒中一級(jí)預(yù)防研究(CSPPT)[28]顯示，補(bǔ)充葉酸可降低血漿同型半胱氨酸濃度，從而降低腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但高血壓伴高同型半胱氨酸血癥的患者補(bǔ)充葉酸可否預(yù)防腦卒中，仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

1.5.4.2 降壓藥物的聯(lián)合使用 臨床實(shí)踐中，大部分高血壓患者需要使用2種或以上降壓藥物以達(dá)到理想的血壓控制效果。血壓≥160/100 mmHg或高于目標(biāo)血壓20/10 mmHg的高?；颊?，初始治療即需要應(yīng)用2種降壓藥物。對(duì)于單藥治療不能達(dá)標(biāo)的患者，可在原藥基礎(chǔ)上加量，或聯(lián)合使用其他藥物，有時(shí)甚至需要3種或以上降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用。降壓藥物聯(lián)合使用最好選擇作用機(jī)制互補(bǔ)，且不良反應(yīng)可互相抵消或減輕的組合。常用的聯(lián)合方案包括：ACEI或ARB+噻嗪類利尿劑、二氫吡啶類CCB+ACEI或ARB、二氫吡啶類CCB+噻嗪類利尿劑、二氫吡啶類CCB+β受體阻滯劑等。單片復(fù)方制劑使用方便，患者依從性相對(duì)較好，是降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用的新趨勢(shì)[7]。

1.5.5 高血壓的器械治療 近年來(lái)出現(xiàn)的去腎交感神經(jīng)術(shù)(RDN)為難治性高血壓的治療提供了一種新的選擇，SPYRAL HTN-OFF MED研究和SPYRAL HTN-ON MED研究[7]結(jié)果已經(jīng)表明，RDN能夠安全有效地治療未用藥的高血壓和輕、中度高血壓，但在難治性高血壓治療的有效性方面仍需要更充足的證據(jù)。鑒于此，雖然國(guó)內(nèi)外研究都認(rèn)為RDN具有良好的安全性，但對(duì)其療效仍存在爭(zhēng)議，故目前其仍處在臨床研究階段。其他一些器械治療方法如壓力感受性反射激活療法、頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器消融、深部腦刺激術(shù)、減慢呼吸治療等也在研究和探索中[7]。

2 血脂異常與心血管疾病

2.1 概述 血脂是血清中的膽固醇、TG和類脂(如磷脂)等的總稱，與臨床密切相關(guān)的血脂主要是膽固醇和TG。血脂不溶于水，必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白才能溶于血液，被運(yùn)輸至組織進(jìn)行代謝。以LDL-C或TC水平升高為特點(diǎn)的血脂異常是ASCVD重要的危險(xiǎn)因素；降低LDL-C水平，可顯著降低ASCVD的發(fā)病率并減少相關(guān)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[29]。其他類型的血脂異常，如TG水平升高或HDL-C水平降低與ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加也有一定的關(guān)聯(lián)[30-31]。

2.2 血脂異常與心血管疾病的關(guān)系

2.2.1 血脂異常在ASCVD發(fā)生、發(fā)展中的作用

2.2.1.1 高LDL-C血癥 動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過(guò)程非常復(fù)雜，已知有多種危險(xiǎn)因素參與其病理、生理過(guò)程，其中血清LDL-C水平升高占據(jù)較突出的位置。高LDL-C血癥可使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，LDL-C隨之進(jìn)入內(nèi)皮下并被氧化修飾，單核細(xì)胞和(或)巨噬細(xì)胞過(guò)量吞噬被氧化修飾、富含膽固醇的低密度脂蛋白(LDL)后形成泡沫細(xì)胞；與此同時(shí)，也可能觸發(fā)了炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞間相互作用，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移、增殖和細(xì)胞外基質(zhì)分泌增多，最終壞死的泡沫細(xì)胞和組織形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心[32]。LDL-C水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，降低血LDL-C水平能夠明顯降低冠心病的患病率和患者病死率[33]；因此，LDL-C已成為目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的冠心病防控的主要干預(yù)靶點(diǎn)。

2.2.1.2 低HDL-C血癥 血HDL-C因其能將周圍組織如動(dòng)脈壁內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行分解代謝(即膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn))，減少膽固醇在血管壁的沉積，而被視為與LDL-C相反的、能夠拮抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)性因素。此外，HDL還具有抗LDL氧化、促進(jìn)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)、穩(wěn)定前列環(huán)素活性等有益作用[32]。既往流行病學(xué)研究[34]證明，血清HDL-C水平與ASCVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。

2.2.1.3 高TG血癥 某些富含TG的脂蛋白，如中間密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和乳糜微粒殘?bào)w等可通過(guò)直接(觸發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化)或間接[改變LDL、高密度脂蛋白(HDL)的結(jié)構(gòu)]作用參與或引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，因此高TG血癥也是ASCVD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。此外，空腹血清TG水平往往與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，高TG和(或)低HDL又常與胰島素抵抗、高血壓和向心性肥胖等相關(guān)[33]。

2.2.1.4 高脂蛋白(a)[Lp(a)]血癥 Lp(a)的致病作用主要與其脂質(zhì)成分和載脂蛋白a [Apo(a)]成分相關(guān)，前者可增加膽固醇在動(dòng)脈管壁的沉積和LDL-C的氧化易感性，后者可競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原的作用而加速血栓形成[32]。既往研究[33]發(fā)現(xiàn)，Lp(a)水平增高與冠心病發(fā)病率和不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，在排除各種應(yīng)激性升高的情況下，高Lp(a)血癥被認(rèn)為是ASCVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2.2 血脂異常與房顫 血脂異常與房顫的關(guān)系目前并不十分確定。曾有研究[34]發(fā)現(xiàn)，低HDL-C水平可能會(huì)增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究[35]發(fā)現(xiàn)校正混雜因素后這種關(guān)系不再成立。TC和LDL-C也曾在多項(xiàng)研究[34-36]中被發(fā)現(xiàn)與房顫的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。近期，國(guó)內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)meta分析[37]提示，血清TC、LDL-C和HDL-C均與房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，而TG水平與房顫的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性。對(duì)于血脂異常與房顫發(fā)病之間的關(guān)系，目前尚無(wú)確切的機(jī)制能夠完整解釋，可能與以下幾個(gè)因素相關(guān)：①血脂異常能夠增加冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而后者被認(rèn)為是房顫的危險(xiǎn)因素[35]；②HDL-C本身具有抗炎、抗氧化的特性，可能有助于阻斷房顫發(fā)生的病理、生理途徑[38]；③與亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)(簡(jiǎn)稱甲亢)有關(guān)。亞臨床甲亢與房顫風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)，而且通常伴有TC和LDL-C水平降低[34]。此外，也有體外研究[39]顯示，膽固醇參與調(diào)節(jié)一系列與房顫發(fā)病相關(guān)的離子通道的分布和功能，但這是否為血脂異常與房顫相關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵原因，還需要更多的研究去探索。

2.2.3 血脂異常與心力衰竭 FHS[40]顯示，高非HDL-C水平和低HDL-C水平均與心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而且，這種風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于血脂異常與心肌梗死的關(guān)系之外。此外，他汀類藥物在一定程度上有助于延緩心力衰竭的進(jìn)展[41]，從側(cè)面反映了血脂與心力衰竭之間存在關(guān)聯(lián)(雖然，其中可能包含他汀類藥物血脂調(diào)節(jié)以外的作用)。心臟能量代謝失調(diào)可能是心力衰竭患者出現(xiàn)心肌能量耗竭的原因之一[42]。心臟能量代謝中能量的產(chǎn)生主要(可多達(dá)70%)依賴于游離脂肪酸，但是在產(chǎn)生定量ATP的情況下，脂肪酸氧化所需要的耗氧量比糖類多11%，這也是能量代謝紊亂被認(rèn)為參與心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的原因之一[42]，同時(shí)也將血脂與心力衰竭關(guān)聯(lián)起來(lái)。有研究[42-43]發(fā)現(xiàn)，脂肪累積可能加速心肌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制包括：游離脂肪酸有毒代謝中間體的累積、對(duì)葡萄糖利用的抑制和氧化代謝的解偶聯(lián)等。對(duì)于血脂異常與心力衰竭的關(guān)系，一方面需要更多的臨床研究進(jìn)一步明確和證實(shí)，另一方面也需要進(jìn)行更多的機(jī)制探索。

2.3 血脂異常的病因分類

2.3.1 原發(fā)性高脂血癥 大部分原發(fā)性高脂血癥是由于單一或多個(gè)基因突變所致?；蛲蛔兯碌母咧Y多具有家族聚集性，有明顯的遺傳傾向，特別是單一基因突變，故臨床上通常稱為家族性高脂血癥。80%以上的家族性高膽固醇血癥(FH)是由單一基因突變所致，但高膽固醇血癥具有多個(gè)基因突變的特性。家族性高TG血癥通常也是由單一基因突變所致，輕、中度高TG血癥通常具有多個(gè)基因突變特性[44-45]。

2.3.2 繼發(fā)性高脂血癥 繼發(fā)性高脂血癥是指由其他疾病引起的血脂異常，例如繼發(fā)于肥胖、糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退(簡(jiǎn)稱甲減)、肝臟疾病等。某些藥物如糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂異常[33]。此外，不良生活方式(如高能量、高脂和高糖飲食，過(guò)度飲酒等)也與血脂異常有關(guān)。

2.4 血脂異常的診斷 根據(jù)《中國(guó)血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[33]，從ASCVD一級(jí)預(yù)防的角度看，血脂水平可以分為理想水平、合適水平、邊緣升高、升高、降低5個(gè)層次(表3)。

表3 中國(guó)ASCVD一級(jí)預(yù)防人群血脂合適水平和異常分層標(biāo)準(zhǔn)[33] [mmol/L (mg/dL)]

“-”為此數(shù)據(jù)不計(jì)

2.5 以血脂水平為基礎(chǔ)評(píng)估總體心血管風(fēng)險(xiǎn) 治療和干預(yù)血脂異常的目的，是降低ASCVD患病率或不良預(yù)后的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；因此，在干預(yù)血脂前有必要進(jìn)行ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，依據(jù)ASCVD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)采取不同強(qiáng)度干預(yù)措施是血脂異常防治的核心策略。但是，鑒于ASCVD的發(fā)生、發(fā)展是血脂與其他危險(xiǎn)因素交互作用的結(jié)果，故其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)以血脂水平為基礎(chǔ)，兼顧其他危險(xiǎn)因素。根據(jù)血脂異常防治指南，總體心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可按照其推薦的相應(yīng)流程進(jìn)行(圖1)[33]。

2.6 血脂異常的治療

2.6.1 血脂異常的總體治療原則 血脂異常的治療包括治療性生活方式的改變和藥物干預(yù)。是否啟動(dòng)、何時(shí)啟動(dòng)藥物治療主要取決于對(duì)個(gè)體ASCVD風(fēng)險(xiǎn)程度的評(píng)估。推薦將降低LDL-C水平作為ASCVD防控的首要干預(yù)靶點(diǎn)，非HDL-C可作為次要干預(yù)靶點(diǎn)[33]。同時(shí)，調(diào)脂治療需要設(shè)定目標(biāo)值，根據(jù)不同危險(xiǎn)人群所需要達(dá)到的目標(biāo)值進(jìn)行個(gè)體化治療(表4)[33]。特殊情況，如LDL-C基線水平較高，藥物治療3個(gè)月后難以降至目標(biāo)值，可考慮將LDL-C降低至少50%作為替代目標(biāo)。對(duì)于極高?；颊?，即使基線LDL-C水平已在目標(biāo)值以內(nèi)，也應(yīng)將其繼續(xù)降低30%。此外，Ge等[46]早在2016年即提出將LDL-C盡可能降至嬰兒水平(即30 mg/dL，1 mg/dL=0.026 mmol/L)，以有效預(yù)防或降低ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)；這一觀點(diǎn)也得到了越來(lái)越多的研究和2019年歐洲血脂管理指南的支持[47]，未來(lái)可能需要更多的研究進(jìn)行更深入的探索。

圖1 ASCVD危險(xiǎn)評(píng)估流程圖[33]

表4 不同ASCVD 危險(xiǎn)人群降低LDL-C、非HDL-C水平的治療目標(biāo)值[33] [mmol/L (mg/dL)]

調(diào)脂治療首選他汀類藥物。臨床上多以中等強(qiáng)度的他汀類藥物開始治療，但不同種類的他汀類藥物降脂療效不同，應(yīng)根據(jù)血脂水平、藥物的療效、個(gè)體的合并癥和耐受情況，選擇合適的藥物起始劑量。對(duì)于經(jīng)中等強(qiáng)度他汀類藥物治療，膽固醇水平不達(dá)標(biāo)或不耐受的患者，可考慮中、低強(qiáng)度他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合治療[33]。更強(qiáng)效的降脂藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑的上市為解決傳統(tǒng)藥物難以控制的高膽固醇血癥問(wèn)題，以及為實(shí)現(xiàn)達(dá)到更低血LDL-C水平的降脂目標(biāo)提供了新的手段。根據(jù)2019年歐洲血脂管理指南內(nèi)容，對(duì)于極高危個(gè)體的二級(jí)預(yù)防，如果使用最大耐受劑量的他汀類藥物聯(lián)合依折麥布后仍未能達(dá)到目標(biāo)血脂水平，建議聯(lián)合使用PCSK9抑制劑進(jìn)一步治療[47]。

無(wú)論是否進(jìn)行藥物治療，血脂異常的患者都應(yīng)該堅(jiān)持控制飲食和改善生活方式，包括控制膽固醇的攝入量(<300 mg/d)，由飽和脂肪酸提供的攝入能量應(yīng)小于總能量的10%，脂肪酸優(yōu)先選擇富含n-3 多不飽和脂肪酸的食物(如深海魚、魚油、植物油)，選擇使用富含膳食纖維和血糖生成指數(shù)低的糖類食物(以谷類、薯類和全谷物為主)替代飽和脂肪酸等[33]。同時(shí)，也應(yīng)控制體重，維持BMI處于20.0～23.9 kg/m2的范圍；戒煙且避免吸入二手煙。此外，在中國(guó)和日本人群的研究中都發(fā)現(xiàn)ALDH2野生型人群的HDL-C水平顯著高于攜帶ALDH2突變基因人群的水平，這種現(xiàn)象在適量飲酒的情況下尤為明顯[48-49]，提示適量飲酒對(duì)于血脂的影響可能因ALDH2基因型不同而有差異。對(duì)于大多數(shù)個(gè)體，仍應(yīng)建議限制飲酒。

2.6.2 血脂異常的治療藥物[33]

2.6.2.1 主要降低膽固醇的藥物

2.6.2.1.1 他汀類藥物 他汀類藥物主要通過(guò)抑制3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A(HMG-CoA)還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血清LDL分解代謝。此外，他汀類藥物也可降低血清TG水平和輕度升高HDL-C水平。他汀類藥物主要適用于高膽固醇血癥、混合性高脂血癥和ASCVD患者，臨床常用藥物包括：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。失代償性肝硬化和急性肝功能衰竭是他汀類藥物應(yīng)用的禁忌證。該類藥物的主要不良反應(yīng)包括:①肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率約0.5%～3.0%，呈劑量依賴性， ALT和(或)AST升高達(dá)正常值上限3倍以上，以及合并總膽紅素升高者應(yīng)減量或停藥。對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限3倍以內(nèi)者，可在原劑量或減量的基礎(chǔ)上進(jìn)行觀察；②肌肉不良反應(yīng)，表現(xiàn)為肌痛、肌炎，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)橫紋肌溶解，患者有肌肉不適和(或)無(wú)力，且連續(xù)檢測(cè)肌酸激酶，其水平呈進(jìn)行性升高時(shí)，應(yīng)減少他汀類藥物的劑量或停藥。

2.6.2.1.2 膽固醇吸收抑制劑 目前常用的為依折麥布，能有效抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收。其安全性和耐受性較好，與他汀類藥物聯(lián)用有發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和肌痛等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期和哺乳期女性禁用。

2.6.2.1.3 普羅布考 普羅布考使LDL容易通過(guò)非受體途徑被清除。主要適用于高膽固醇血癥，尤其是純合子型FH和黃色瘤患者。

2.6.2.1.4 膽酸螯合劑 膽酸螯合劑如考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊等為堿性陰離子交換樹脂，可阻斷腸道內(nèi)膽汁酸中膽固醇的重吸收。

2.6.2.1.5 其他藥物 血脂康膠囊具有與他汀類藥物相似的調(diào)脂機(jī)制，能夠降低膽固醇水平和心血管不良事件的發(fā)生概率。中成藥脂必泰膠囊也具有輕、中度降低膽固醇水平的作用。

2.6.2.2 主要降低TG 的藥物

2.6.2.2.1 貝特類藥物 貝特類通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)和激活脂蛋白脂酶(LPL)而達(dá)到降低TG 和升高HDL-C水平的作用。臨床常用藥物包括：非諾貝特、吉非貝齊、苯扎貝特等。常見不良反應(yīng)與他汀類藥物相似。

2.6.2.2.2 煙酸類藥物 煙酸即維生素B3，大劑量應(yīng)用時(shí)具有降低TC、LDL-C 和TG 水平，以及升高HDL-C水平的作用。該類藥物目前較少在臨床上使用，主要原因?yàn)槠渑c他汀類藥物聯(lián)用不能帶來(lái)更多的心血管獲益。

2.6.2.2.3 高純度魚油制劑 魚油主要成分為n-3脂肪酸，可用于治療高TG血癥。

2.6.2.3 新型調(diào)脂藥物

2.6.2.3.1 PCSK9抑制劑 PCSK9抑制劑通過(guò)抑制PCSK9水平，阻止LDL受體的降解，促進(jìn)LDL-C的清除，從而降低血LDL-C水平。該類藥物中的依洛尤單抗目前已在中國(guó)上市，可通過(guò)皮下注射給藥，主要用于成人或12歲以上青少年的純合子型FH，以及成人ASCVD的治療。

2.6.2.3.2 其他新型藥物 微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑主要用于治療純合子型FH。另外載脂蛋白B100合成抑制劑也可以降低LDL-C水平。

2.6.2.4 調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用 調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用方案：①他汀類藥物與依折麥布的聯(lián)合應(yīng)用，主要用于已接受最大耐受劑量的他汀類藥物的治療，但膽固醇水平仍不達(dá)標(biāo)的患者[47]。②他汀類與貝特類藥物的聯(lián)合應(yīng)用，主要治療混合型高脂血癥患者；但是，這兩類藥物聯(lián)用時(shí)需要注意安全性和不良反應(yīng)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肌酶和肝酶水平；開始聯(lián)用時(shí)宜采用小劑量，可采用晨服貝特類藥物，晚服他汀類藥物的用藥方式。③他汀類藥物和依折麥布與PCSK9抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，按照近期歐洲指南[47]對(duì)于極高?；颊叩亩?jí)預(yù)防的要求，若使用最大耐受劑量的他汀類藥物和依折麥布治療后，患者LDL-C水平仍不達(dá)標(biāo)，建議聯(lián)合使用PCSK9抑制劑(Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù))；若為合并FH的極高危患者，在最大耐受劑量的他汀類藥物和依折麥布治療后，LDL-C水平仍不達(dá)標(biāo)，也建議加用PCSK9抑制劑(Ⅰ類推薦，C級(jí)證據(jù))。④他汀類藥物與n-3脂肪酸的聯(lián)合應(yīng)用，可用于治療混合型高脂血癥。

2.6.3 血脂異常其他治療措施 除藥物治療外，脂蛋白血漿置換、肝移植手術(shù)等也可用于FH的治療，但目前在臨床應(yīng)用較少。

3 糖代謝與心血管疾病

3.1 概述 糖尿病是一種代謝性疾病，其主要表現(xiàn)為患者血糖水平長(zhǎng)期高于設(shè)定的臨床標(biāo)準(zhǔn)值。血糖水平升高，會(huì)造成臨床常見的“三多一少”的癥狀：即多飲、多食、多尿和體重下降。不論1型還是2型糖尿病，如果不積極進(jìn)行血糖管理和治療，都會(huì)產(chǎn)生諸多嚴(yán)重并發(fā)癥；其急性并發(fā)癥包括酮癥酸中毒與高血糖的高滲狀態(tài)；嚴(yán)重的長(zhǎng)期并發(fā)癥包括心血管疾病、腦卒中、CKD、糖尿病足和糖尿病視網(wǎng)膜病變等。由于近10年來(lái)，糖尿病患病人數(shù)增加，其并發(fā)癥種類日益增多，故自2006年起，聯(lián)合國(guó)將每年的11月14日設(shè)定為“聯(lián)合國(guó)糖尿病日”。

3.2 流行病學(xué) 據(jù)悉，全球糖尿病患病人數(shù)由1997年的1.24億人上升到2014年的4.22億人。隨著中國(guó)人口老齡化和居民生活方式的變化，糖尿病的患病率在近40年也進(jìn)入快速增長(zhǎng)階段。1980年，中國(guó)14個(gè)省、直轄市、自治區(qū)約30萬(wàn)人的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，糖尿病的患病率為0.67%。2007-2008年，14個(gè)省、直轄市、自治區(qū)開展了糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)≥20歲人群的糖尿病患病率升至9.7%。截至2013年，中國(guó)的慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)顯示，≥18歲人群的糖尿病患病率為10.4%。

目前，中國(guó)糖尿病的流行特點(diǎn)如下[50]：①以2型糖尿病為主，1型糖尿病和其他類型糖尿病相對(duì)少見，男性罹患率(11.1%)稍高于女性(9.6%)；②各民族間的糖尿病患病率存在較大差異，其中，滿族高達(dá)15.0%，漢族為14.7%，藏族僅4.3%；③經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的糖尿病患病率高于不發(fā)達(dá)地區(qū)，城市高于農(nóng)村；④未診斷糖尿病的人群比例較高，在2013年的全國(guó)調(diào)查中，未診斷的糖尿病患者數(shù)量占總數(shù)的63%；⑤肥胖和超重的人群，其糖尿病患病率顯著增加，肥胖人群患病率升高了2倍。2013年，按BMI分層顯示：BMI<25 kg/m2人群的糖尿病患病率為7.8%，BMI為25～30 kg/m2人群的患病率為15.4%，BMI≥30 kg/m2人群的患病率為21.2%。

3.3 糖尿病的臨床表現(xiàn)與病因?qū)W分型[50]

3.3.1 1型糖尿病 其為各種原因?qū)е碌囊葝uβ細(xì)胞功能衰竭，胰島素分泌絕對(duì)不足，導(dǎo)致血糖升高的疾病，包括免疫介導(dǎo)性和特發(fā)性兩種類型。好發(fā)于兒童和青少年時(shí)期，起病急，口渴、多飲、多尿、多食、乏力和消瘦等癥狀明顯，易發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，且需要胰島素治療。

3.3.2 2型糖尿病 其由胰島素分泌相對(duì)不足或者胰島素抵抗引起，是一種以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝疾病群。常見成人發(fā)病，起病緩慢，“三多一少”癥狀較輕，無(wú)自發(fā)性糖尿病酮癥酸中毒傾向?？诜堤撬幬镉行?，但隨著病情進(jìn)展，相當(dāng)一部分患者亦需要胰島素治療。

3.3.3 特殊類型糖尿病

3.3.3.1 胰島β細(xì)胞功能遺傳性缺陷 在各型青少年發(fā)病的成人型糖尿病(MODY)中， MODY3為第12號(hào)染色體，肝細(xì)胞核因子(HNF)-1α的基因突變所致；MODY2為第7號(hào)染色體，葡萄糖激酶(GCK)的基因突變所致；MODY1為第20號(hào)染色體，HNF-4α的基因突變所致。該類疾病還包括線粒體DNA突變，以及其他相關(guān)疾病。

3.3.3.2 胰島素作用的遺傳性缺陷 包括A型胰島素抵抗、矮妖精貌綜合征(Donohue syndrome)、Rabson-Mendenhall綜合征、脂肪萎縮性糖尿病，以及其他相關(guān)疾病。

3.3.3.3 胰腺外分泌疾病 包括胰腺炎、創(chuàng)傷或胰腺切除術(shù)后、胰腺腫瘤、胰腺囊性纖維化、血色病、纖維鈣化性胰腺病和其他相關(guān)疾病。

3.3.3.4 內(nèi)分泌疾病 肢端肥大癥、庫(kù)欣綜合征、胰高血糖素瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲亢、生長(zhǎng)抑素瘤、醛固酮瘤和其他相關(guān)疾病。

3.3.3.5 藥物或化學(xué)品所致的糖尿病 包括N-3吡啶甲基N-P硝基苯尿素(Vacor)、噴他脒、煙酸、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、二氮嗪、β腎上腺素能激動(dòng)劑、噻嗪類利尿劑、苯妥英鈉、γ干擾素和其他一些藥物。

3.3.3.6 感染 包括先天性風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒感染和其他相關(guān)感染。

3.3.3.7 不常見的免疫介導(dǎo)性糖尿病 僵人綜合征(stiffman syndrome)、胰島素自身免疫綜合征、胰島素受體抗體疾病和其他相關(guān)疾病。

3.3.3.8 其他與糖尿病相關(guān)的遺傳病 唐氏綜合征、克蘭費(fèi)爾特(Klinefelter)綜合征、特納(Turner)綜合征、沃爾弗拉姆(Wolfram)綜合征、弗里德賴希(Friedreich)共濟(jì)失調(diào)、亨廷頓(Huntington)病、勞-穆-比(Laurence-Moon-Biedel)綜合征、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、卟啉病、普拉德-威利(Prader-Willi)綜合征和其他相關(guān)疾病。

3.3.4 妊娠期糖尿病 妊娠前已確診糖尿病的，稱為“糖尿病合并妊娠”；妊娠前糖代謝正常，或有潛在IGT，妊娠期才出現(xiàn)或被確診的糖尿病，稱為“妊娠期糖尿病”。

3.4 糖尿病的診斷

3.4.1 糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和糖代謝狀態(tài)分類 中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)[50]列出糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表5)、糖代謝狀態(tài)分類(表6)。

表5 糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[50]

空腹?fàn)顟B(tài)指至少8 h沒有進(jìn)食熱量；隨機(jī)血糖指不考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間的血糖，不能用于診斷IFG或IGT

表6 糖代謝狀態(tài)分類(WHO 1999年標(biāo)準(zhǔn))[50]

IFG和IGT統(tǒng)稱為糖調(diào)節(jié)受損，也稱糖尿病前期

3.4.2 在無(wú)癥狀患者中篩查糖尿病的指征 根據(jù)糖尿病早發(fā)現(xiàn)、早治療的原則，需在高?；颊咧蟹e極篩查糖尿病。因此BMI≥23 kg/m2的成年人若伴有以下危險(xiǎn)因素，需篩查糖尿?。孩僦毕涤H屬患有糖尿?。虎谟行难芗膊〔∈?；③有高血壓病史；④HDL-C<35 mg/dL (0.91 mmol/L)和(或)TG>250 mg/dL (2.82 mmol/L)；⑤患有多囊卵巢綜合征的女性；⑥有妊娠期糖尿病史的女性；⑦缺乏運(yùn)動(dòng)的人群；⑧有胰島素抵抗的表現(xiàn)；⑨長(zhǎng)期接受抗精神病藥物和(或)抗抑郁藥物治療的患者。45歲以上人群需開始接受篩查；如結(jié)果正常，建議每3年復(fù)查1次；糖尿病前期建議至少每年檢測(cè)1次。

3.5 糖尿病與心血管疾病

3.5.1 糖尿病與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化 糖尿病與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病之間有密切的聯(lián)系。糖尿病有“冠心病的等危疾病”和“血管癌癥”之稱。糖尿病也是罹患或加劇心腦血管等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍[51]。空腹血糖和餐后血糖升高，即使未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加[52]。臨床研究顯示，糖尿病合并冠心病患者冠狀動(dòng)脈多支病變和復(fù)雜病變的比例較高。糖尿病患者心肌梗死的發(fā)病率較非糖尿病者高1～4倍，在女性患者中更為顯著。一般認(rèn)為，糖尿病患者無(wú)痛型心肌梗死的比例較高。在糖尿病患者中，心肌梗死發(fā)病率高，且病情嚴(yán)重，急性期并發(fā)癥多、病死率高，急性期后再梗死率也較高。研究[53-55]發(fā)現(xiàn)，糖基化終末產(chǎn)物(AGE)增加是上述疾病特點(diǎn)的重要致病機(jī)制。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸种艫GE的合成能夠預(yù)防或者減輕動(dòng)脈粥樣硬化。自發(fā)熒光反應(yīng)檢測(cè)顯示，糖尿病患者皮膚AGE含量可為患者危險(xiǎn)分級(jí)提供重要信息。其他導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制包括：加重脂代謝紊亂的發(fā)生、胰島素抵抗加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷、各種炎癥因子或炎性反應(yīng)的鏈?zhǔn)郊せ畹?。其中，涉及的具體炎性反應(yīng)機(jī)制包括：巨噬細(xì)胞極化、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子途徑啟動(dòng)、清道夫受體上調(diào)、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)激活、血小板源性生長(zhǎng)因子激活途徑啟動(dòng)等[56-60]。

3.5.2 糖尿病與心肌病 糖尿病性心肌病是指發(fā)生于糖尿病患者，但無(wú)法用高血壓性心臟病、冠心病和其他心臟病變來(lái)解釋的心肌疾病。該疾病在代謝紊亂和微血管病變基礎(chǔ)上，引發(fā)心肌肥厚和纖維化，逐步出現(xiàn)心臟舒張功能和收縮功能的下降，并進(jìn)展為心力衰竭、心律失常甚至猝死。糖尿病性心肌病的主要機(jī)制包括[61-62]：①心肌細(xì)胞代謝紊亂，心肌細(xì)胞收縮蛋白或鈣調(diào)節(jié)蛋白發(fā)生糖基化，導(dǎo)致其功能異常；②心肌細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，心肌細(xì)胞外葡萄糖水平的升高直接引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的改變，鈣離子超負(fù)荷可使心肌肌漿網(wǎng)增加自發(fā)性鈣離子釋放，心肌舒張時(shí)張力增高，心臟的順應(yīng)性下降；③冠狀動(dòng)脈的微血管病變；④氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生；⑤炎性反應(yīng)機(jī)制；⑥線粒體自噬機(jī)制等。

3.5.3 糖尿病與心力衰竭 臨床研究[63]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者出現(xiàn)心力衰竭的比例為19%～26%。Kannel等[64]的研究結(jié)果顯示，在45～74歲年齡組患者中，男性糖尿病患者出現(xiàn)心力衰竭的人數(shù)是非糖尿病者的2倍，女性則是非糖尿病者的5倍。既往研究[65]提示，糖尿病是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。合并糖尿病的心力衰竭臨床預(yù)后較差。在瑞典心力衰竭登記研究[66]的35 000例患者中，糖尿病使心力衰竭患者病死率上升37%，此現(xiàn)象可出現(xiàn)在所有年齡組患者中。糖尿病加重心力衰竭的機(jī)制包括：高血糖和糖代謝效能異常導(dǎo)致的線粒體功能障礙、能量合成障礙；糖尿病導(dǎo)致的冠心病或心肌梗死；糖尿病相關(guān)性心肌病；活性氧(ROS)合成增加導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷；NF-κB p65的持續(xù)上調(diào)和炎癥性黏附分子表達(dá)的增加；胰島素抵抗和血管過(guò)早老化等[67]。因此，除規(guī)范治療心力衰竭外，血糖管理也非常重要。近年研究[68-70]還發(fā)現(xiàn)，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑是一類新型的抗糖尿病藥物，其通過(guò)抑制葡萄糖在腎臟近曲小管內(nèi)重吸收而起到降血糖的作用，應(yīng)用于具有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者的治療，可顯著減少主要心血管不良事件的發(fā)生，并降低腎臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示了高血糖與心血管事件之間的重要聯(lián)系。

3.5.4 糖尿病與房顫 糖尿病是房顫風(fēng)險(xiǎn)增加的一項(xiàng)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具體機(jī)制與心肌重構(gòu)、電重構(gòu)和自主神經(jīng)重構(gòu)相關(guān)。其他相關(guān)機(jī)制還包括氧化應(yīng)激、心肌炎性反應(yīng)等[71-72]。同時(shí)，糖尿病的一些常見臨床并發(fā)癥，如肥胖、高血壓、心力衰竭和CKD也顯著增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[73-75]。研究[76]顯示，糖尿病使房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約34%。SGLT-2抑制劑在降血糖的同時(shí)，可降低心房撲動(dòng)、房顫的發(fā)生率，也提示了糖尿病與房顫之間存在相互聯(lián)系[77]。

3.5.5 糖尿病與ALDH2基因 中國(guó)一項(xiàng)關(guān)于冠心病患者的研究[78]顯示，對(duì)于女性冠心病患者，ALDH2基因型是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。日本一項(xiàng)對(duì)2型糖尿病患病人群的研究[79]表明，對(duì)于有少量飲酒習(xí)慣的人群而言，ALDH2基因突變?nèi)巳旱腍bA1c水平顯著高于基因未突變?nèi)巳?，提示ALDH2基因的突變可能是血糖升高的危險(xiǎn)因素之一。另有研究發(fā)現(xiàn)，ALDH2基因多態(tài)性對(duì)糖尿病小鼠的能量代謝和心臟舒張功能有顯著影響。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ALDH2基因突變可通過(guò)降低心肌能量代謝儲(chǔ)備，廣泛影響以磷脂代謝為代表的心肌糖脂代謝譜，使糖尿病小鼠心臟舒張功能受損，加重糖尿病引起的代謝紊亂；這揭示了ALDH2基因突變與糖尿病患者的心臟舒張功能相關(guān)，或者由于ALDH2基因突變使患者更容易受到糖尿病引發(fā)的心肌損害的影響[80]。

3.6 糖尿病的治療

3.6.1 糖尿病的教育和管理 ①糖尿病患者均應(yīng)接受糖尿病自我管理教育，掌握自我管理的知識(shí)和技能；②糖尿病自我管理教育應(yīng)以患者為中心，尊重患者的個(gè)人愛好、需求和價(jià)值觀，并以此指導(dǎo)臨床決策；③糖尿病自我管理教育和支持可改善患者臨床結(jié)局，減少醫(yī)療費(fèi)用；④醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在最佳時(shí)機(jī)為糖尿病患者盡可能提供個(gè)體化的糖尿病自我管理教育；⑤由接受過(guò)規(guī)范化培訓(xùn)的施教人員對(duì)患者進(jìn)行糖尿病自我管理教育。

3.6.2 控制目標(biāo)和治療路徑 ①對(duì)大多數(shù)非妊娠期的成年2型糖尿病患者，建議HbA1c控制目標(biāo)為<7%，血壓<130/80 mmHg；若未合并ASCVD，建議控制LDL-C<2.6 mmol/L；若合并ASCVD，建議控制LDL-C<1.8 mmol/L；且控制BMI<24.0 kg/m2。②更嚴(yán)格的HbA1c的控制目標(biāo)(如<6.5%，或盡可能接近正常)適合于病程較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)、無(wú)并發(fā)癥、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者，該目標(biāo)的前提是無(wú)低血糖或其他不良反應(yīng)。③相對(duì)寬松的HbA1c目標(biāo)(如<8.0%)更適合于有嚴(yán)重低血糖史、預(yù)期壽命較短、有顯著微血管或大血管并發(fā)癥的患者。④生活方式干預(yù)是2型糖尿病的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)貫穿于糖尿病治療的始終；單純生活方式干預(yù)不能使血糖水平控制達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)開始藥物治療。⑤若無(wú)禁忌，2型糖尿病的首選治療藥物為二甲雙胍；若單藥治療未達(dá)標(biāo)，可行二聯(lián)藥物治療，建議加用胰高血糖素肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑、SGLT-2抑制劑、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、胰島素促泌劑、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物(TZD)或胰島素；對(duì)有ASCVD的患者或高患病風(fēng)險(xiǎn)的人群，建議首先選用GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT-2抑制劑。⑥單藥口服治療血糖不達(dá)標(biāo)者，可采用2種或以上不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療；如血糖仍不達(dá)標(biāo)，則應(yīng)將治療方案調(diào)整為多次胰島素治療。

3.6.3 糖尿病治療藥物的選擇 2型糖尿病藥物治療原則：①若無(wú)禁忌，二甲雙胍可作為所有2型糖尿病患者的首選治療藥物；②在初發(fā)2型糖尿病患者中，若HbA1c高于目標(biāo)值的1.5%，可以考慮初始即行聯(lián)合治療；③聯(lián)合治療推薦個(gè)體化治療方案，注重患者的合并癥(冠心病、心力衰竭、慢性腎功能不全)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、體重、不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)費(fèi)用和患者的個(gè)人喜好；④在2型糖尿病合并冠心病的患者中， SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑有確切的心血管獲益，推薦使用；⑤在2型糖尿病合并心力衰竭，或心力衰竭高?；颊咧?，推薦使用SGLT-2抑制劑；⑥在2型糖尿病合并慢性腎功能不全的患者中，考慮使用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑，以延緩腎功能不全的進(jìn)展并減少心血管事件的發(fā)生；⑦在考慮注射劑治療的需要大幅度降糖的患者中，GLP-1受體激動(dòng)劑優(yōu)于胰島素；⑧建議患者每3～6個(gè)月隨訪，隨時(shí)調(diào)整治療方案；⑨在二甲雙胍和其他口服降糖藥聯(lián)合治療的前提下，若血糖仍控制不佳，需考慮采用基礎(chǔ)胰島素[劑量為10 U/d或0.1～0.2 U/(kg·d)]治療。

3.6.4 糖尿病的三級(jí)預(yù)防策略 糖尿病治療的關(guān)鍵是根據(jù)患者不同的合并癥，給出個(gè)體化的治療方案。口服降糖藥的臨床特征如下，其中SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑有較好的心血管獲益的臨床證據(jù)：①二甲雙胍主要的藥理作用是通過(guò)減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)證實(shí)二甲雙胍可以降低肥胖的2型糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率，并降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)。②磺脲類主要通過(guò)刺激β細(xì)胞分泌胰島素而降低血糖水平，研究結(jié)果顯示磺脲類的使用與糖尿病微血管病變和大血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的下降相關(guān)。③TZD主要通過(guò)增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素作用的敏感性而降低血糖。體重增加是TZD的常見不良反應(yīng)，TZD的使用也與骨折和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)，因此，有心力衰竭病史的患者應(yīng)禁用相關(guān)藥物。④格列奈類藥物為非磺脲類促分泌劑，與二甲雙胍聯(lián)用可顯著地降低HbA1c水平，但低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增加，常見不良反應(yīng)還包括體重增加等。⑤α糖苷酶抑制劑通過(guò)抑制小腸上段吸收糖類而降低餐后血糖水平。研究顯示α糖苷酶抑制劑能減少IGT向糖尿病轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)。⑥D(zhuǎn)PP-4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4而減少體內(nèi)GLP-1的失活，使內(nèi)源性GLP-1增多。GLP-1以葡萄糖依賴的方式增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。DPP-4抑制劑可中度或輕度增加患者體重。在使用沙格列汀治療的2型糖尿病患者的心血管結(jié)果評(píng)估研究中發(fā)現(xiàn)，沙格列汀的使用與心力衰竭患者住院風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。⑦SGLT-2抑制劑通過(guò)抑制腎臟腎小管中負(fù)責(zé)重吸收葡萄糖的SGLT-2功能以降低腎糖閾，促進(jìn)葡萄糖的排泄。SGLT2抑制劑在降低血糖的同時(shí)，可使體重減輕，血壓下降。在具有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中應(yīng)用SGLT-2抑制劑，可使主要心血管事件和腎臟事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。其常見的不良反應(yīng)為泌尿生殖道感染。⑧GLP-1受體激動(dòng)劑是通過(guò)激動(dòng)GLP-1受體而發(fā)揮降血糖的作用，以葡萄糖依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌。GLP-1受體激動(dòng)劑可有效降低血糖，改善血壓，顯著減輕體重和降低TG水平，用于治療有心血管疾病史或心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者可達(dá)預(yù)期效果，且不良反應(yīng)較少。

4 乙醇代謝與心血管疾病

4.1 概述 酒精性心臟病(AHD)是指由于長(zhǎng)時(shí)間、大劑量飲酒導(dǎo)致的急性或慢性心肌損害，進(jìn)而引起心臟功能或結(jié)構(gòu)的改變[81]。隨著飲酒時(shí)間延長(zhǎng)、心臟損傷加重，出現(xiàn)心臟儲(chǔ)備功能下降，具體表現(xiàn)：①輕度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致呼吸困難；②出現(xiàn)胸痛、胸悶癥狀；③心律失常，特別是房顫或心動(dòng)過(guò)緩；④心房擴(kuò)大、HFpEF；⑤中晚期表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病樣改變，甚至發(fā)展為心源性猝死。

4.2 流行病學(xué)和病因 飲酒對(duì)心血管系統(tǒng)的損害程度與乙醇攝入量和個(gè)體基因型有關(guān)。乙醇攝入量與心血管疾病發(fā)生率之間呈“J”型曲線關(guān)系：即在較低攝入量時(shí)，心血管疾病發(fā)生率隨著攝入量增加而下降，達(dá)到平臺(tái)水平后，其發(fā)生率隨著攝入量的增加逐漸升高。

長(zhǎng)期過(guò)量飲酒造成心臟損傷的機(jī)制是過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)。乙醇代謝導(dǎo)致心臟中ROS增多，從而使線粒體受損，最終導(dǎo)致心臟能量代謝紊亂。但是，乙醇攝入對(duì)心肌氧化應(yīng)激和心肌組織中代謝標(biāo)志物的影響仍然未知。

少量飲酒時(shí)，攝入的乙醇和其他成分通過(guò)多種途徑參與人體生理、生化反應(yīng)。少量飲酒已證實(shí)可增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，酒類中的白藜蘆醇成分被證實(shí)具有抗氧化的作用，可抑制IL、CRP等炎癥因子的釋放和ROS的產(chǎn)生；也有研究發(fā)現(xiàn)低劑量乙醇攝入可抑制血栓素A2的形成，降低血小板活性，提高體內(nèi)脂聯(lián)素水平，從而發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，以降低心肌梗死和卒中等急性血栓事件的發(fā)生率；也有小樣本研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果[82]顯示，少量飲酒在一定程度上可降低RAS興奮性，以及降低TG和膽固醇等血脂水平。但以上保護(hù)作用的前提均為少量飲酒且乙醇代謝通路正常。ALDH2作為乙醇代謝通路中的關(guān)鍵酶，將毒性產(chǎn)物乙醛代謝為乙酸，可能是避免乙醇毒性損傷機(jī)體和發(fā)揮生理保護(hù)作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院(上海市心血管病研究所)團(tuán)隊(duì)的前期研究[83]發(fā)現(xiàn)，低劑量飲酒可以顯著提高ALDH2突變型小鼠的心肌細(xì)胞凋亡水平。因此，推測(cè)ALDH2酶是少量、中等量飲酒發(fā)揮心肌保護(hù)作用的前提條件，一旦該酶缺失，少量、中等量飲酒可引起嚴(yán)重的心肌損傷。

4.3 臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn) 乙醇對(duì)心血管的影響主要通過(guò)直接損害機(jī)體或加快原有心血管疾病的進(jìn)程引起，涉及各種相關(guān)的常見疾病，如高血壓、糖尿病、肝硬化、心力衰竭、心律失常等。乙醇造成心血管損害的病理、生理基礎(chǔ)各異，主要包括線粒體代謝損害、氧化應(yīng)激、凋亡等[84]；其相關(guān)的基礎(chǔ)心血管疾病種類可有不同；患者的飲酒量和飲酒持續(xù)時(shí)間也有差異。乙醇代謝引發(fā)的心血管疾病的臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

AHD是一個(gè)漸進(jìn)發(fā)展的病程，從早期功能異常但結(jié)構(gòu)正常，到中晚期心臟結(jié)構(gòu)功能異常。AHD常見的臨床表現(xiàn)包括：氣短、心悸、胸悶；各類心律失常；夜間陣發(fā)性呼吸困難；發(fā)作性左心衰竭，端坐呼吸；心臟結(jié)構(gòu)異常，心腔擴(kuò)大。因此，AHD常被誤診為高血壓性心臟病、冠心病或其他心臟疾病。

考慮到AHD臨床表現(xiàn)多樣，目前以長(zhǎng)期飲酒史作為其診斷的必備條件，同時(shí)參考WHO關(guān)于乙醇對(duì)健康損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)和擴(kuò)張型心肌病診斷治療指南，AHD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[85]為具備長(zhǎng)期過(guò)量飲酒史(WHO標(biāo)準(zhǔn)，女性>40 g/d、男性>80 g/d，飲酒時(shí)間達(dá)5年以上)且出現(xiàn)下列情況的患者：①無(wú)明顯誘因的相關(guān)臨床表現(xiàn)，如活動(dòng)后胸悶、呼吸困難等；②出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，早期心臟結(jié)構(gòu)正?；蛐姆繑U(kuò)大、心室肥厚，舒張功能障礙；③中、晚期出現(xiàn)收縮功能減退，左心室擴(kuò)大或全心擴(kuò)大；④發(fā)生不明原因的各類心律失常，特別是房顫；⑤戒酒后短期內(nèi)癥狀緩解，或6～12個(gè)月內(nèi)心臟結(jié)構(gòu)、功能改善或逆轉(zhuǎn)。

4.4 治療和預(yù)后 對(duì)于絕大多數(shù)乙醇代謝相關(guān)心血管疾病的患者，一旦臨床確診后應(yīng)給予患者以控制乙醇攝入量為核心的生活方式干預(yù)措施。早期戒酒聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化心血管疾病治療可以顯著改善乙醇代謝相關(guān)心血管疾病患者的心臟功能，延緩其心肌重塑；相反，未及時(shí)戒酒或戒酒行為不充分的患者5年內(nèi)心源性相關(guān)病死率可達(dá)50%。因此，在常規(guī)心血管疾病治療方案的基礎(chǔ)上，乙醇代謝相關(guān)心血管疾病的治療重點(diǎn)為預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)乙醇造成的心臟損害，從而改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[86]。

4.4.1 合理控制乙醇攝入量，干預(yù)并改善生活方式 限制乙醇攝入量不僅可以改善乙醇代謝相關(guān)心血管疾病患者的預(yù)后，而且對(duì)于其他人群也大有裨益，包括非乙醇相關(guān)心血管疾病患者和健康人群。具體生活方式的干預(yù)建議如下[87]。

4.4.1.1 明確診斷的乙醇代謝相關(guān)心血管疾病患者 若其長(zhǎng)期飲酒或酗酒，需嚴(yán)格控酒或戒酒。對(duì)于此類患者，絕大多數(shù)心血管疾病癥狀在控制乙醇攝入后的數(shù)日或數(shù)周后可明顯緩解，數(shù)月后心臟功能得到明顯改善；對(duì)于需要絕對(duì)戒酒的患者，醫(yī)護(hù)人員通過(guò)醫(yī)療宣教、生活干預(yù)和必要的強(qiáng)制措施，使患者完全斷絕飲酒是治療該疾病的首要原則。除了杜絕日常飲酒或飲用含乙醇的飲料外，控制日常食物中的乙醇攝入量亦是此類患者生活方式干預(yù)的注意點(diǎn)。若患者飲酒量較少或適度，需考慮患者存在基因突變所致乙醇代謝紊亂的可能，具體干預(yù)措施可參見“4.4.6根據(jù)基因型的個(gè)性化治療”。

4.4.1.2 明確診斷的非乙醇相關(guān)心血管疾病患者 在確定患者心血管疾病與乙醇攝入無(wú)確鑿因果關(guān)系的基礎(chǔ)上，建議患者適度控制乙醇攝入量。無(wú)論此類患者既往飲酒史如何，均應(yīng)首先評(píng)估患者的乙醇代謝能力(具體案例見“4.4.6根據(jù)基因型的個(gè)性化治療”)，若患者乙醇代謝能力正常，建議少量、中等量飲酒可獲得一定的心血管保護(hù)效益，反之，需絕對(duì)禁酒。

4.4.1.3 未罹患心血管疾病的人群 基本干預(yù)策略同已經(jīng)明確診斷的非乙醇相關(guān)心血管疾病患者。但需注意評(píng)估乙醇是否導(dǎo)致其他重要器官的器質(zhì)性疾病，適度調(diào)整乙醇攝入量。

4.4.2 補(bǔ)充能量代謝相關(guān)輔酶等改善心肌代謝，以解決心肌能量供應(yīng)不足的問(wèn)題 目前，應(yīng)用較為廣泛的藥物為曲美他嗪，除此之外，臨床上目前常用的能量代謝相關(guān)藥物有ATP、輔酶A(CoA)、二磷酸果糖和輔酶Q10(如泛癸利酮)，但此類藥物起效較慢，作為常規(guī)治療，需長(zhǎng)期應(yīng)用。硫辛酸等輔酶可以特異性激活A(yù)LDH2等乙醇相關(guān)的關(guān)鍵代謝酶活性，具有潛在防治乙醇相關(guān)心肌損傷的作用。

4.4.3 補(bǔ)充維生素維持心肌正常功能 目前，維生素B族是乙醇代謝相關(guān)心血管疾病領(lǐng)域應(yīng)用較廣泛的維生素[88]。每日給予維生素B1150 mg可有效降低患者遠(yuǎn)期心腦血管事件發(fā)生率，改善患者心血管疾病的預(yù)后。有研究顯示，肌內(nèi)注射維生素B12100 μg能夠治療AHD患者心力衰竭后相關(guān)的貧血癥狀；短期內(nèi)補(bǔ)充大劑量維生素C可改善心力衰竭患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能，而長(zhǎng)期以維持量補(bǔ)充維生素C可在一定程度上減少心血管疾病患者并發(fā)癥的發(fā)生。除使用上述維生素外，葉酸、煙酸和維生素D均在小規(guī)模臨床研究中被證實(shí)具有心臟保護(hù)作用。對(duì)于乙醇代謝相關(guān)心力衰竭患者，維生素E并不能為其帶來(lái)遠(yuǎn)期獲益。

4.4.4 改善心功能、控制心律失常等對(duì)癥治療 對(duì)于慢性心力衰竭患者，仍采用指南推薦的常規(guī)治療方案。此類患者存在形成附壁血栓的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期飲酒會(huì)影響肝臟凝血因子的合成和血栓素A2的生成，易引發(fā)出血；因此，需評(píng)估此類患者的出凝血情況，制訂個(gè)性化抗凝治療方案，并及時(shí)隨訪，計(jì)算抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)(HAS-BLED)、血栓風(fēng)險(xiǎn)(CHA2DS2-VASc)評(píng)分，以調(diào)整用藥。

4.4.5 防治可能出現(xiàn)的心血管和非心血管疾病 多數(shù)乙醇代謝相關(guān)心血管疾病患者由于長(zhǎng)期飲酒或酗酒，會(huì)伴有中、重度肝功能受損，故建議適度進(jìn)行保肝治療，定期隨訪肝功能；對(duì)于乙醇導(dǎo)致的神經(jīng)肌肉功能紊亂亦需對(duì)癥處理。部分患者由于戒酒或發(fā)生酒精戒斷綜合征，表現(xiàn)為突然戒酒后出現(xiàn)血壓升高、心率和呼吸頻率加快、體溫升高、肌肉震顫，部分患者出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐和幻覺、譫妄等癥狀。急性期處理方案為對(duì)癥處理，慢性期管理則以心理疏導(dǎo)為主，必要時(shí)配合藥物治療。

4.4.6 根據(jù)基因型的個(gè)性化治療 大量研究結(jié)果顯示，乙醇代謝相關(guān)酶的基因型突變不僅影響攜帶者的飲酒量，還影響其相關(guān)心血管疾病的預(yù)后。因此，對(duì)于乙醇代謝相關(guān)心血管疾病的患者，個(gè)性化治療需考慮患者乙醇代謝相關(guān)酶的基因型。以下以研究證據(jù)較多的ALDH2基因?yàn)槔?/p>

4.4.6.1ALDH2基因型未突變?nèi)巳?少量、中等量飲酒對(duì)心肌起保護(hù)作用，但應(yīng)避免過(guò)度飲酒?！吨袊?guó)居民膳食指南》建議，成年男性飲酒的乙醇攝入量≤25 g/d、成年女性飲酒的乙醇攝入量≤15 g/d為適量飲酒。中國(guó)人過(guò)度飲酒的標(biāo)準(zhǔn)是男性平均飲酒的乙醇攝入量>40 g/d，女性平均飲酒的乙醇攝入量>20 g/d。

4.4.6.2 ALDH2酶活性缺失型人群 應(yīng)避免攝入乙醇，少量、中等量飲酒無(wú)心肌保護(hù)作用，反而易導(dǎo)致心肌損傷，所以少量、中等量飲酒也不推薦。

4.4.6.3 ALDH2酶活性部分缺失人群 少量、中等量飲酒能否發(fā)揮心血管保護(hù)作用尚需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

雖然，長(zhǎng)期飲酒會(huì)增加心臟猝死發(fā)生率，但只要早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)戒酒，患者一般預(yù)后較好。多數(shù)患者在停止飲酒數(shù)日至2年內(nèi)癥狀逐漸緩解；部分患者甚至在減少每日乙醇攝入量或每周飲酒的次數(shù)后，心功能得到改善，心腔顯著縮小。但是，仍有較多患者可能會(huì)遺留心律失常，特別是永久性房顫。部分病情發(fā)現(xiàn)較晚或不能徹底戒酒的患者，預(yù)后通常欠佳。

5 尿酸代謝與心血管疾病

5.1 概述 成年男性正常血清尿酸水平為150～380 μmol/L(2.5～6.4 mg/dL)，更年期前女性為100～300 μmol/L(1.7～5.1 mg/dL)，更年期后女性與男性水平相當(dāng)。根據(jù)2017年中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)和2019年高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南，高尿酸血癥(HU)是指無(wú)論男性還是女性，非同日2次血清尿酸水平>420 μmol/L(7.1 mg/dL)。HU的患病率取決于患者的性別、年齡、生活地區(qū)和種族，近年來(lái)數(shù)量逐漸上升且呈年輕化趨勢(shì)。美國(guó)HU總患病率約為11.9%，中國(guó)大陸約為13.3%；男性比例顯著高于女性；隨著年齡的增長(zhǎng)，男性HU患病率逐漸下降，女性則逐漸升高[89-91]。

尿酸是一種弱酸(pKa為5.8)，生理?xiàng)l件下以尿酸鹽的形式存在于機(jī)體。尿酸的來(lái)源主要有兩個(gè)途徑：一是外源性途徑，由富含嘌呤食物的核苷酸分解形成，約占人體尿酸來(lái)源的70%；二是內(nèi)源性途徑，由體內(nèi)的氨基酸、磷酸核糖和其他小分子化合物和嘌呤核酸分解形成，約占人體尿酸來(lái)源的30%。嘌呤核苷酸分解代謝的限速酶為黃嘌呤氧化還原酶(XOR)，XOR以氧化型和還原型兩種形式存在于體內(nèi)，黃嘌呤氧化酶(XO)催化次黃嘌呤生成黃嘌呤，最終生成尿酸。在大部分哺乳動(dòng)物中，尿酸酶可催化尿酸生成水溶性更強(qiáng)的尿囊素排出體外，而人類、猴和鳥類缺乏尿酸酶，尿酸即嘌呤代謝的終產(chǎn)物。在正常情況下，人體每天生成的尿酸約有2/3隨尿液排出，1/3通過(guò)腸道微生物代謝分解。大約90%的HU由腎臟排泄尿酸減少造成；另外10%由尿酸生成過(guò)多，或由排泄減少和生成過(guò)多兩種情況并存所致[92-93]。

5.2 HU與心血管疾病 約有10%的HU患者可能發(fā)生痛風(fēng)。19世紀(jì)末，已有研究顯示痛風(fēng)與高血壓、糖尿病、腎臟疾病和心血管疾病相關(guān)；20世紀(jì)五六十年代的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平與高血壓、冠心病和代謝綜合征等相關(guān)。美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(NHANES)對(duì)≥20歲的5 707名人群的分析研究[94]結(jié)果顯示，血清尿酸水平>590 μmol/L(10 mg/dL)的人群發(fā)生高血壓、CKD、肥胖、糖尿病、心肌梗死、心力衰竭和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)比例高于血清尿酸水平<236 μmol/L(4 mg/dL)的人群。

5.2.1 尿酸在心血管疾病中的病理作用 血尿酸水平升高對(duì)心血管系統(tǒng)的影響主要通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)、炎性反應(yīng)的增加、RAS的激活和胰島素抵抗等機(jī)制發(fā)揮作用[95]。尿酸在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外發(fā)揮完全相反的氧化應(yīng)激作用，循環(huán)中的尿酸可以與多種氧化物發(fā)生反應(yīng)，并且能運(yùn)載NO，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加局部血流。然而，尿酸一旦穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞，或在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)嘌呤代謝原位生成，即隨之轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)效促氧化應(yīng)激物。尿酸生成的最后兩步反應(yīng)均由XO催化，而每步反應(yīng)都會(huì)伴隨分子過(guò)氧化物形成。在由擴(kuò)張型心肌病引起的心力衰竭患者[96]和心力衰竭動(dòng)物模型[97-98]中，心臟XO的表達(dá)升高，活性增強(qiáng)；XO活性增強(qiáng)可導(dǎo)致過(guò)氧化物大量生成，引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙和心肌能量供需失衡；使用別嘌醇可抑制XOR活性，降低心肌耗氧量[98-99]。HU可刺激平滑肌細(xì)胞增殖，引發(fā)炎性反應(yīng)，促使內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞發(fā)生異常，進(jìn)一步促進(jìn)RAS的激活，導(dǎo)致血管收縮[99-100]。持續(xù)的血管收縮能夠?qū)е聞?dòng)脈硬化和高血壓的發(fā)生。

5.2.2 HU與高血壓 血清尿酸水平的升高增加了高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)。血清尿酸每升高59 μmol/L(1 mg/dL)，高血壓患病率平均增加15%，且其水平越高，高血壓患病率越高[101]。HU導(dǎo)致高血壓發(fā)生的機(jī)制主要是通過(guò)激活RAS和減少NO的生成。高血尿酸水平還能通過(guò)增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少NO對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并通過(guò)進(jìn)入平滑肌細(xì)胞促進(jìn)炎性反應(yīng)和增生，使血管發(fā)生向心性的重構(gòu)，導(dǎo)致中膜增厚和管腔變窄。尿酸還可使白細(xì)胞在腎小球入球小動(dòng)脈周圍發(fā)生聚集并生成氧化產(chǎn)物，從而激活RAS，導(dǎo)致尿鈉排泄受阻、機(jī)體鹽敏感性增高，最終參與高血壓的發(fā)生[102-103]。

5.2.3 HU與冠心病 HU是否為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚待明確。ACS患者的血清尿酸水平升高與發(fā)生不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)上升相關(guān)。ACS之后，血清尿酸水平>472 μmol/L(8 mg/dL)的患者發(fā)生心源性休克和斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)更高[104]；血清尿酸水平升高與30 d內(nèi)和長(zhǎng)期的心源性死亡事件發(fā)生率顯著相關(guān)，并且與心肌梗死后心力衰竭患者的Killip分級(jí)相關(guān)[104-106]。應(yīng)用別嘌醇的降尿酸治療方案可顯著增加冠心病患者的運(yùn)動(dòng)耐量，改善血管內(nèi)皮的舒張功能，逆轉(zhuǎn)左心室的重構(gòu)，降低左心室收縮末期容量[107-109]。

5.2.4 HU與心力衰竭 HU可增加心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，兩者間存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。對(duì)于已發(fā)生的心力衰竭，HU可增加不良結(jié)局的發(fā)生，導(dǎo)致全因死亡、心血管死亡和心血管事件的發(fā)生率增高。血清尿酸水平每升高59 μmol/L(1 mg/dL)，心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加19%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4%，復(fù)合終點(diǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加28%[110]。

5.2.5 HU與代謝綜合征 血清尿酸水平與代謝綜合征、BMI增高、腰圍增加、空腹血糖水平升高和血脂異常有關(guān)。高水平的血清尿酸導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂的機(jī)制是其可誘發(fā)細(xì)胞和線粒體氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激增加脂肪合成，導(dǎo)致脂肪酸β氧化受損。血清尿酸水平升高還會(huì)導(dǎo)致脂肪組織的炎性反應(yīng)水平升高。HU可增加高LDL-C血癥和高TG血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血清尿酸水平升高是肥胖和脂肪肝發(fā)生、發(fā)展的有效預(yù)測(cè)因子。研究[111-113]證實(shí)，降低血清尿酸水平可減少人群代謝綜合征的發(fā)生；在脂肪肝動(dòng)物疾病模型中，降低動(dòng)物血清尿酸水平可減少其肝臟脂肪的蓄積。

5.3 HU的治療

5.3.1 治療目標(biāo) 對(duì)于血清尿酸水平升高的心血管疾病患者，其治療的主要目標(biāo)是將血清尿酸水平控制在理想范圍內(nèi)，以減少高水平的血清尿酸對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生損害。結(jié)合2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)痛風(fēng)管理建議和2019年中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南，現(xiàn)推薦：對(duì)合并心血管疾病危險(xiǎn)因素或合并心血管疾病但無(wú)臨床癥狀的HU患者，血清尿酸水平≥480 μmol/L(8.1 mg/dL)時(shí)，開始行降尿酸治療，應(yīng)盡量控制血清尿酸水平<360 μmol/L(6.1 mg/dL)；對(duì)合并心血管疾病危險(xiǎn)因素或合并心血管疾病的痛風(fēng)患者，血清尿酸水平≥420 μmol/L(7.1 mg/dL)時(shí)，開始行降尿酸治療，盡量控制血清尿酸水平<300 μmol/L(5.1 mg/dL)。

5.3.2 生活方式的改善 HU患者應(yīng)保持良好的生活方式；將體重控制在理想范圍，避免過(guò)多攝入高嘌呤食物，如動(dòng)物內(nèi)臟、部分海鮮產(chǎn)品、紅肉(如豬、牛、羊肉)，減少攝入果糖和富含果糖的飲料(如橙汁、蘋果汁)；戒酒；鼓勵(lì)攝入低脂、脫脂牛奶和谷類纖維、蔬菜。meta分析[114-115]結(jié)果顯示，豆制品的攝入可減少HU和痛風(fēng)的發(fā)生，故對(duì)豆制品攝入可不做嚴(yán)格限制。

5.3.3 避免或減少服用可致血清尿酸水平升高的藥物 胰島素可導(dǎo)致尿酸生成增加，噻嗪類利尿劑、袢利尿劑、小劑量阿司匹林、β受體阻滯劑、縮血管類藥物、磺酰胺類和雙胍類降血糖藥物等心內(nèi)科常用藥物都可影響尿酸在腎臟的排泄，應(yīng)盡量避免使用，或與其他不同作用機(jī)制、不影響尿酸代謝等的藥物聯(lián)用，以達(dá)到減少用量的目的。若臨床必需應(yīng)用小劑量阿司匹林，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下服用。

5.3.4 降尿酸藥物選擇

5.3.4.1 XO抑制劑

5.3.4.1.1 別嘌醇 別嘌醇的活性代謝產(chǎn)物羥嘌呤醇可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合XOR，但其只對(duì)還原型XOR有結(jié)合作用，從而抑制尿酸的生成。羥嘌呤醇通過(guò)腎臟排泄，腎功能減退患者使用可出現(xiàn)藥物蓄積，導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，使用別嘌醇時(shí)，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的腎功能。對(duì)于eGFR>60 mL/(1.73 m2·min)的患者，別嘌醇的初始推薦劑量為50～100 mg/d，每2～4周根據(jù)血清尿酸水平增加50～100 mg/d，最大劑量為600 mg/d；對(duì)于eGFR 15～60 mL/(1.73 m2· min)的患者，起始劑量為50 mg/d，每4周根據(jù)血清尿酸水平增加50 mg/d，總劑量為100～200 mg/d； 對(duì)于eGFR<15 mL/(1.73 m2· min)的患者禁用別嘌醇。使用前應(yīng)進(jìn)行HLA-B*5801基因的檢測(cè)，陽(yáng)性患者禁用。腎功能不全和應(yīng)用噻嗪類利尿劑的患者，服用別嘌醇可導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

5.3.4.1.2 非布司他 非布司他通過(guò)與XOR非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，同時(shí)抑制氧化型和還原型XOR。非布司他主要通過(guò)肝臟清除，腎功能不全和腎移植患者使用具有較高的安全性。與別嘌醇相比，非布司他對(duì)XOR的抑制作用更強(qiáng)、作用時(shí)間更久，可用于別嘌醇治療效果不佳或HLA-B*5801基因呈陽(yáng)性的患者。起始劑量為20 mg/d，每2～4周根據(jù)血清尿酸水平增加20 mg/d，最大劑量為80 mg/d。eGFR≥30 mL/(1.73 m2· min)的患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量，而eGFR<30 mL/(1.73 m2· min)的患者，最大劑量為40 mg/d。在非布司他和別嘌醇治療痛風(fēng)和心血管疾病患者的心血管安全性研究(CARES)中(6 190例患者)，伴有心血管風(fēng)險(xiǎn)的痛風(fēng)患者服用非布司他治療后的全因死亡率和心血管病死率均高于服用別嘌醇治療的患者。鑒于心血管疾病患者服用非布司他的安全性欠佳，其在該人群中的使用仍有待考量。

服用非布司他期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能，血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高在正常參考值上限的2倍以內(nèi)者可隨訪觀察；升高至正常參考值上限的2～3倍者應(yīng)予保肝治療，可繼續(xù)服用非布司他；升高超過(guò)參考值上限的3倍者，應(yīng)減量或停藥，同時(shí)予保肝治療。

5.3.4.2 促尿酸排泄藥物

5.3.4.2.1 苯溴馬隆 該藥為尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(GLUT9)的非選擇性抑制劑，可抑制尿酸鹽在腎小管的重吸收，增加尿酸鹽的排泄。該藥的起始劑量為25 mg/d，每2～4周可根據(jù)血清尿酸水平增加25 mg/d，最大劑量為100 mg/d。eGFR<20 mL/(1.73 m2· min)的患者禁用此藥。使用此藥期間，需大量飲水或堿化尿液，伴有尿酸性腎結(jié)石的患者禁用。

5.3.4.2.2 雷西納德 雷西納德是URAT1和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體4(OAT4)的口服選擇性抑制劑，通過(guò)抑制腎臟尿酸重吸收來(lái)降低血清尿酸水平。與XO抑制劑聯(lián)合服用可以提高降尿酸治療效果，并減少XO抑制劑的用量。在雷西納德與別嘌醇對(duì)反應(yīng)不足患者的聯(lián)合治療研究中，與單用別嘌醇組相比，200 mg/d或400 mg/d的雷西納德與別嘌醇聯(lián)用可顯著增加血清尿酸水平達(dá)標(biāo)患者的比例。該藥目前尚未在中國(guó)上市。

5.3.4.3 重組尿酸酶制劑 培格洛替酶可將尿酸降解為水溶性更強(qiáng)的尿囊素排出體外而降低血清尿酸水平；培格洛替酶具有較強(qiáng)的降尿酸效果。一項(xiàng)針對(duì)難治性痛風(fēng)患者的研究[116]結(jié)果表明，每2周靜脈注射8 mg培格洛替酶，可使42%的患者血清尿酸水平降至正常(血清尿酸水平<354 μmol/L，即6 mg/dL)，但同時(shí)約有25%的受試者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。因此，2016年EULAR的痛風(fēng)管理建議和2019年中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南推薦，該藥用于傳統(tǒng)降尿酸藥物治療無(wú)效的難治性痛風(fēng)患者。但該藥目前尚未在中國(guó)上市。

5.3.5 抗炎性反應(yīng)藥物 秋水仙堿是一種有效的抗炎性反應(yīng)和抗細(xì)胞增殖的藥物。秋水仙堿可抑制微管形成，抑制細(xì)胞因子的釋放并調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移。此外，秋水仙堿可在中性粒細(xì)胞內(nèi)蓄積，防止其趨化、黏附、動(dòng)員和募集的發(fā)生。多項(xiàng)研究[117-118]結(jié)果顯示，使用秋水仙堿治療的痛風(fēng)患者較未使用組患者的心肌梗死發(fā)生率顯著降低。秋水仙堿最理想的用藥時(shí)間為痛風(fēng)急性發(fā)作的24 h內(nèi)，首劑量1.2 mg口服，1 h后0.6 mg再次口服，其后0.6 mg/d口服，1次/d或2次/d，直至急性發(fā)作期結(jié)束后的48 h[119]。治療時(shí)應(yīng)注意其與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐和骨髓抑制，腎功能不全患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。

5.3.6 基于遺傳學(xué)的個(gè)體化治療 遺傳因素在HU的發(fā)展中不容忽視。全基因組相關(guān)性分析闡明了HU的疾病基因基礎(chǔ)，其產(chǎn)生受到代謝途徑相關(guān)作用蛋白[如葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(GCKR)、Apobec-1互補(bǔ)因子(A1CF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF1R)]和與尿酸分泌途徑相關(guān)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)和作用蛋白(SLC2A9、SLC22A11、SLC17A1、SLC17A4、ABCG2和PDZK1)的調(diào)控?；蚨鄻有耘c后天環(huán)境因素共同導(dǎo)致了患者HU的發(fā)生，針對(duì)遺傳學(xué)的研究有利于對(duì)患者實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化管理，遺傳信息分析可協(xié)助臨床醫(yī)師為目標(biāo)患者選擇更加合適的降尿酸藥物，并給予改變生活方式的正確建議。

6 甲狀腺激素代謝與心血管疾病

6.1 概述 甲狀腺激素代謝與心血管系統(tǒng)關(guān)系密切，甲狀腺疾病常伴有心血管系統(tǒng)的表現(xiàn)。甲狀腺激素主要包括T4和T3，外周血液循環(huán)中T3含量?jī)H約為T4的3%。甲狀腺激素水平的動(dòng)態(tài)變化對(duì)心臟舒縮功能和電生理活動(dòng)都會(huì)產(chǎn)生顯著影響。造成甲狀腺激素分泌過(guò)多的主要原因[120]：①自身免疫性病因，如毒性彌漫性甲狀腺腫(又稱Graves病)，由于血清中存在能與甲狀腺組織起反應(yīng)或具有刺激作用的自身抗體，從而導(dǎo)致甲狀腺組織增生、激素過(guò)度分泌；②自主高功能甲狀腺結(jié)節(jié)或腺瘤；③碘源性，與長(zhǎng)期大量攝碘或服用胺碘酮等藥物相關(guān)；④垂體性甲亢，由于垂體腫瘤分泌過(guò)多TSH導(dǎo)致的甲亢；⑤藥源性甲亢，由于攝入過(guò)多甲狀腺激素，或者長(zhǎng)期服用胺碘酮等藥物引起；⑥其他原因所致的甲亢，某些腫瘤性疾病如絨毛膜癌、葡萄胎、支氣管癌等可分泌TSH樣物質(zhì)而引起甲亢。甲減由多種原因引起，其中絕大多數(shù)由自身免疫性疾病引起(如慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎)，或由于患者接受甲狀腺放射性碘治療或甲狀腺手術(shù)導(dǎo)致[120]。

6.2 甲狀腺激素對(duì)心血管系統(tǒng)的作用 甲狀腺激素對(duì)心臟產(chǎn)生作用主要依賴于T3，其生理效應(yīng)為正性的心室-動(dòng)脈偶聯(lián)效應(yīng)，使心臟在不增加左心室耗氧量的情況下達(dá)到最大的做功。

甲狀腺激素對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響還體現(xiàn)在可通過(guò)組織產(chǎn)熱和直接作用于血管平滑肌細(xì)胞使外周血管擴(kuò)張，降低外周阻力，但同時(shí)可降低腎臟灌注壓，激活RAS，引起水鈉潴留[121]。甲狀腺激素能刺激促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，使血容量增加，激素水平過(guò)高可能導(dǎo)致高心輸出量狀態(tài)[121]。體內(nèi)甲狀腺激素長(zhǎng)期處于高水平可能導(dǎo)致動(dòng)脈血壓升高、左心室肥厚、舒張功能降低、左心房擴(kuò)大、肺動(dòng)脈高壓等病理改變。此外，高甲狀腺激素水平還可能引發(fā)高凝和高血栓風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究[122]發(fā)現(xiàn)，低甲狀腺激素水平可導(dǎo)致心腔擴(kuò)大、心臟血流灌注減少、收縮功能嚴(yán)重減退等，提示甲減可能與心力衰竭、心肌缺血等臨床綜合征相關(guān)。

6.3 甲狀腺激素相關(guān)心血管疾病的流行病學(xué) 甲狀腺疾病較常見。據(jù)國(guó)外相關(guān)研究[123]統(tǒng)計(jì)，成年女性甲狀腺疾病患病率約為9%～15%，男性患病率略低；隨著年齡的增長(zhǎng)，男性患病率逐漸增至與女性同等水平。甲亢、甲減，甚至亞臨床甲狀腺疾病都可能與心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)。

甲亢患者中，甲亢性心臟病患病率為10%～22%，而在60歲以上甲亢患者中，甲亢性心臟病的患病率高達(dá)28.6%[124]。甲亢性心臟病臨床表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速、房顫、心臟擴(kuò)大、心力衰竭等；其中，房顫最為常見，患病率約占所有顯性甲亢患者的10%～25%[125]。約有5.8%的甲亢患者有心力衰竭的癥狀和體征，其中47%存在明確的左心室收縮功能異常[126]。

甲減往往伴隨左心室舒張末壓升高和血TC、血肌酐、血同型半胱氨酸水平升高。研究[127]顯示，大約13%～30%的心力衰竭患者血T3水平降低，即低T3綜合征，并且T3水平的降低與 NYHA心功能分級(jí)評(píng)估的心功能惡化程度有關(guān)。在ACS患者中，低T3綜合征與其病死率增高有關(guān)[128]。此外，亞臨床甲減和亞臨床甲亢也與心血管疾病的發(fā)病或死亡事件相關(guān)。

6.4 甲狀腺激素相關(guān)心血管疾病的診斷

6.4.1 甲亢性心臟病

6.4.1.1 癥狀與體征 可有心悸、氣促，重癥者常有心律不齊、心臟擴(kuò)大、心力衰竭等表現(xiàn)，因心搏出量增加，心尖區(qū)第一心音亢進(jìn)，可聞及收縮期雜音，類似于二尖瓣關(guān)閉不全的雜音。因甲亢患者心臟每搏輸出量和心輸出量增加，SBP稍低或正常，故其脈壓差常增大。

6.4.1.1.1 心律失常 甲亢患者常可發(fā)生心律失常，以房性期前收縮和房顫較多見，呈陣發(fā)性或持續(xù)性，也可表現(xiàn)為房性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)，少數(shù)表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯。

6.4.1.1.2 心臟擴(kuò)大 病程較長(zhǎng)的甲亢患者，因甲狀腺激素作用可引起心臟擴(kuò)大，待甲亢有效控制后，心臟多可恢復(fù)至正常，但也有少數(shù)患者存在永久性的心臟擴(kuò)大。

6.4.1.1.3 心力衰竭 甲亢可使原有的心臟疾病加重或惡化，導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生，也可單獨(dú)引起心室擴(kuò)大、心力衰竭甚至猝死。部分老年患者可能以心力衰竭為首發(fā)或主要表現(xiàn)，常掩蓋甲亢的癥狀。

6.4.1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 甲狀腺生物學(xué)標(biāo)志物檢查包括FT4、FT3、T3、T4、反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)、TSH、自身抗體等測(cè)定，其中FT4和FT3較T4和T3更能準(zhǔn)確地反映甲狀腺功能的狀態(tài)。測(cè)定TSH水平可初步判斷疾病病因(如甲狀腺性甲亢和垂體性甲亢)。測(cè)定甲狀腺相關(guān)自身抗體可判斷是否為毒性彌漫性甲狀腺腫。另外還可進(jìn)行甲狀腺攝碘率檢查。

心臟方面，建議檢測(cè)心肌標(biāo)志物，如心肌肌鈣蛋白、N末端腦鈉肽前體(NT-pro BNP)水平，對(duì)于評(píng)估患者是否存在心功能不全、心肌損傷等具有較高的臨床價(jià)值。心電圖和24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查可明確是否存在心律失常，尤其可對(duì)房顫進(jìn)行診斷和評(píng)估，同時(shí)可輔助評(píng)估心肌缺血的嚴(yán)重程度。此外，還應(yīng)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，可評(píng)估心房和心室的大小、左心室射血分?jǐn)?shù)和瓣膜功能等，以綜合評(píng)價(jià)患者心功能情況。

6.4.1.3 甲亢性心臟病的診斷依據(jù)[129]目前臨床上對(duì)于甲亢性心臟病的診斷主要依據(jù)：①已確診甲亢或亞臨床型甲亢；②存在心律失常、心臟增大或心力衰竭的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查證據(jù)；③甲亢改善后心臟情況好轉(zhuǎn)或明顯改善；④排除由其他原因引起的心臟病變。

6.4.2 甲減性心臟病

6.4.2.1 癥狀與體征 甲減性心臟病由于起病和表現(xiàn)隱匿，心臟損害程度不同，其臨床表現(xiàn)多樣，可有胸悶、心悸、氣促，常伴疲乏、厭食、頭暈、懶言、表情淡漠等。甲減可引起心肌收縮力減退、心率減慢、心輸出量下降，亦可引起心包積液，故可有心動(dòng)過(guò)緩、心音低弱、心界擴(kuò)大等表現(xiàn)。

6.4.2.1.1 心律失常 甲減性心臟病患者的心律失常以竇性心動(dòng)過(guò)緩為主，少數(shù)患者可因合并貧血出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速。甲減時(shí)常伴QT間期延長(zhǎng)，嚴(yán)重者可能引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速[120]。

6.4.2.1.2 心力衰竭 甲減可引起左心室收縮功能下降，導(dǎo)致心輸出量減少，心室順應(yīng)性下降，心臟舒張充盈受損；但是，甲減患者因組織耗氧量和心輸出量減少相平行，故心肌耗氧量減少，不易導(dǎo)致嚴(yán)重的心力衰竭。

6.4.2.1.3 心包積液 甲減性心臟病患者可伴有心包積液，以少量、中量心包積液多見，少數(shù)嚴(yán)重者可出現(xiàn)大量心包積液，但甲減患者心包積液發(fā)展多緩慢，故急性心包填塞者罕見。

6.4.2.1.4 動(dòng)脈粥樣硬化 甲減可引起高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、血管內(nèi)皮功能障礙等加速動(dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)程，嚴(yán)重者可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈顯著狹窄。

6.4.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 檢查內(nèi)容基本同甲亢性心臟病，主要包括甲狀腺激素(FT3、FT4、TSH)及其相關(guān)抗體的評(píng)估，以及心肌缺血，心律失常和心功能(包括心肌標(biāo)志物、心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖等)評(píng)估等。此外，由于甲減常并發(fā)血脂異常，故應(yīng)評(píng)估血脂水平，必要時(shí)予以調(diào)脂治療。對(duì)于不明原因的大量心包積液合并甲減，應(yīng)行心包積液穿刺引流，根據(jù)心包積液的常規(guī)檢查、生物化學(xué)檢查、免疫學(xué)檢查和病原學(xué)檢查等結(jié)果，明確其性質(zhì)。

6.4.2.3 甲減性心臟病的診斷依據(jù)[129]目前臨床診斷甲減性心臟病的主要依據(jù)：①已確診甲減或亞臨床型甲減；②心臟病變存在以下3項(xiàng)中的1項(xiàng)，心臟擴(kuò)大(包括左心室或右心室增大或全心擴(kuò)大)、心包積液、心電圖改變(表現(xiàn)為多導(dǎo)聯(lián)T波平坦或倒置、心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯或完全性束支傳導(dǎo)阻滯等)；③甲狀腺激素替代治療有效；④排除由其他原因引起的心臟病變。

6.5 治療

6.5.1 甲亢性心臟病 甲亢性心臟病一旦確診，應(yīng)及早、有效地給予抗甲狀腺藥物治療，必要時(shí)行甲狀腺次全切除術(shù)或131I治療。若治療及時(shí)，患者的心臟病變可逆轉(zhuǎn)。在積極控制甲亢的同時(shí)，給予強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管和抗心律失常等治療。

6.5.1.1 控制甲亢 控制甲亢應(yīng)以藥物治療為主，但藥物治愈率低，持久緩解率僅為40%左右。待甲狀腺功能控制在輕度或中度異常水平，心功能基本恢復(fù)時(shí)可采用131I治療，使甲狀腺激素水平降低，甲亢高代謝綜合征緩解。在甲狀腺功能恢復(fù)正常、心功能基本恢復(fù)的情況下可采用甲狀腺次全切除術(shù)，以達(dá)到根本解除甲亢和治愈甲亢性心臟病的目的。

6.5.1.2 抗心律失常 甲亢導(dǎo)致的心律失常大多是可逆的。甲亢導(dǎo)致的房顫不易被洋地黃控制，而隨著甲亢的有效控制，多數(shù)可自行好轉(zhuǎn)。在甲亢控制前可給予無(wú)擬交感神經(jīng)活性的β受體阻滯劑如普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等改善癥狀。竇性心律的恢復(fù)與房顫持續(xù)時(shí)間、患者年齡和基礎(chǔ)的心臟疾病病情有關(guān)，年齡<50歲且無(wú)基礎(chǔ)性心臟病的甲亢患者在抗甲狀腺藥物治療后可快速恢復(fù)竇性心律，年齡>60歲且合并房顫病史超過(guò)1年的患者較難轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。若甲狀腺功能恢復(fù)后無(wú)法自行復(fù)律，可以嘗試藥物復(fù)律或電復(fù)律。關(guān)于射頻消融治療甲亢相關(guān)房顫，目前無(wú)大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其效果優(yōu)于其他治療[130]。

根據(jù)2019年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心律協(xié)會(huì)(HRS)發(fā)布的房顫管理指南[131]，對(duì)于甲亢合并陣發(fā)性房顫、心房撲動(dòng)的患者，若發(fā)作時(shí)間≥48 h或持續(xù)時(shí)間不明確，不論CHA2DS2-VASc評(píng)分多少，也不論選擇何種方法轉(zhuǎn)復(fù)心律，復(fù)律前至少進(jìn)行3周的華法林(確保INR值為2.0～3.0)、Xa因子抑制劑或直接凝血酶抑制劑的抗凝治療，并維持至復(fù)律后的4周。對(duì)于持續(xù)時(shí)間<48 h的房顫、心房撲動(dòng)患者，若CHA2DS2-VASc評(píng)分男性≥2分、女性≥3分，復(fù)律前應(yīng)盡快予抗凝治療，隨后長(zhǎng)期維持。對(duì)于持續(xù)時(shí)間<48 h，而CHA2DS2-VASc評(píng)分男性為0分、女性為1分，在復(fù)律前應(yīng)予抗凝治療，復(fù)律后無(wú)需繼續(xù)抗凝治療。對(duì)于持續(xù)性房顫患者，且CHA2DS2VASc評(píng)分男性≥2分、女性≥3分，推薦長(zhǎng)期口服抗凝藥治療。

6.5.1.3 改善心功能 包括強(qiáng)心、利尿、改善心肌重構(gòu)等治療。心臟在甲亢時(shí)對(duì)洋地黃類藥物不敏感，但在甲亢控制后對(duì)洋地黃的敏感性增高，因此要選擇適當(dāng)?shù)闹委焺┝?，避免洋地黃中毒。甲亢心力衰竭時(shí)亦可應(yīng)用β受體阻滯劑、ACEI等藥物。對(duì)于早期合并低心輸出量、嚴(yán)重左心功能不全的患者，應(yīng)緩慢滴定β受體阻滯劑，避免因用藥不當(dāng)導(dǎo)致心功能惡化[27]。

6.5.1.4 抗心肌缺血、心絞痛 治療原則同普通心絞痛、心肌缺血。在治療甲亢的同時(shí)給予擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的藥物，如硝酸酯類藥物、CCB等。如明確為心肌梗死，應(yīng)及時(shí)行血運(yùn)重建的治療。

6.5.2 甲減性心臟病 甲減性心臟病的治療原則為在甲狀腺激素替代治療、糾正甲減的基礎(chǔ)上，減輕水腫，改善心功能。

6.5.2.1 甲狀腺激素替代治療 左旋甲狀腺素鈉(L-T4)是甲狀腺激素替代治療的首選藥物。L-T4治療的起始劑量和完全替代劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡、病情、體重差異等決定。服用L-T4可誘發(fā)心臟疾病，故年齡>50歲的患者服用L-T4前，應(yīng)常規(guī)檢查心臟狀態(tài)。對(duì)于高齡患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)小劑量起始，根據(jù)病情可逐漸加大劑量，但不宜加量過(guò)快，否則有導(dǎo)致或加重心肌缺血、誘發(fā)心絞痛，甚至發(fā)生心肌梗死的可能。因此，對(duì)于老年甲減性心臟病患者，甲狀腺激素替代治療的劑量控制尤為重要，需與內(nèi)分泌科醫(yī)師共同制訂治療方案或至內(nèi)分泌科就診，定期隨訪，根據(jù)患者的TSH控制目標(biāo)調(diào)整藥物劑量，避免過(guò)量或藥物劑量不足，亦不宜隨意停藥。

6.5.2.2 心包積液的治療 甲減所致心包積液一般不需心包穿刺，甲狀腺激素替代治療可使心包液體滲出量和積液減少。甲減心包積液完全消退可能需歷時(shí)半年甚至更長(zhǎng)時(shí)間，對(duì)于大量心包積液導(dǎo)致心包填塞的患者，需行心包穿刺引流[132]。

6.5.2.3 其他 由于甲減時(shí)循環(huán)T4不足，導(dǎo)致心肌代謝減低、心臟收縮力減弱和心輸出量減少；可根據(jù)患者心功能狀態(tài)應(yīng)用利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI等藥物改善心功能。由于甲減時(shí)可能并發(fā)高膽固醇血癥，需根據(jù)患者的病情，必要時(shí)給予調(diào)脂治療。若患者出現(xiàn)心肌缺血或心絞痛，可適當(dāng)加用抗血小板聚集、血管擴(kuò)張等藥物預(yù)防心肌梗死和緩解心絞痛的癥狀。

6.6 甲狀腺疾病相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防

6.6.1 補(bǔ)碘 碘是甲狀腺疾病最主要的環(huán)境影響因子，碘攝入不足或過(guò)多均可導(dǎo)致甲狀腺疾病發(fā)生。中國(guó)實(shí)行的普遍食鹽加碘(USI)已經(jīng)成功地遏制了地方性甲狀腺腫的流行，但隨著USI的普及，內(nèi)陸地區(qū)人群食用海產(chǎn)品和服用胺碘酮等含碘藥物，由碘攝入過(guò)多引起的甲狀腺疾病譜和發(fā)病率的變化已受到關(guān)注。碘攝入量增加可誘發(fā)有遺傳易感性的個(gè)體自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)的發(fā)生和發(fā)展，還可能導(dǎo)致一過(guò)性的碘致甲亢和乳頭狀甲狀腺癌的發(fā)生率升高等[133]。因此，補(bǔ)碘應(yīng)科學(xué)、適當(dāng)、因地制宜。

6.6.2 戒煙 吸煙也是甲狀腺疾病常見的環(huán)境影響因子，可增加AITD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺炎患者的甲減發(fā)生率升高。因此，戒煙對(duì)于預(yù)防并減少甲狀腺疾病和甲狀腺相關(guān)心血管疾病的發(fā)生具有重要意義。

6.6.3 亞臨床甲狀腺疾病的識(shí)別與防治 亞臨床甲狀腺疾病包括亞臨床甲亢和亞臨床甲減、微小甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺隱匿性癌等。亞臨床甲狀腺疾病常見，且與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因此，需要引起臨床醫(yī)師重視。超敏TSH是篩查亞臨床甲狀腺功能異常的首選指標(biāo)。當(dāng)TSH異常時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)FT4水平。

7 兒茶酚胺與心血管疾病

7.1 兒茶酚胺相關(guān)心血管疾病病因 血漿兒茶酚胺主要包括腎上腺素(AD)、去甲腎上腺素(NA)和多巴胺(DA)，是與交感神經(jīng)系統(tǒng)相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)體液因子。NA由鄰近心肌的交感神經(jīng)末梢在局部釋放并作用于心肌組織和血管壁，調(diào)節(jié)心肌收縮力和血管收縮，生理情況下，極少量NA進(jìn)入血液。腎上腺髓質(zhì)也可在各種刺激的作用下釋放兒茶酚胺(主要為AD)，進(jìn)一步擴(kuò)大交感神經(jīng)系統(tǒng)激活所導(dǎo)致的心血管效應(yīng)，心臟富含的β受體是這些激素的主要作用靶點(diǎn)[134]。兒茶酚胺作為對(duì)心血管活動(dòng)產(chǎn)生重要影響的神經(jīng)體液因子，其在心血管相關(guān)疾病中的作用也越來(lái)越受到重視。兒茶酚胺相關(guān)心血管疾病，是指原發(fā)性或繼發(fā)性兒茶酚胺水平升高對(duì)心血管系統(tǒng)造成的損傷，短期或長(zhǎng)期的高水平兒茶酚胺作用于心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞、血管、心臟電活動(dòng)發(fā)生改變而產(chǎn)生不良后果。

7.2 兒茶酚胺與心血管疾病

7.2.1 原發(fā)性兒茶酚胺水平升高相關(guān)心血管疾病

7.2.1.1 嗜鉻細(xì)胞瘤 嗜鉻細(xì)胞瘤是一種原發(fā)于腎上腺髓質(zhì)的內(nèi)分泌腫瘤，其特征是發(fā)作時(shí)患者血漿兒茶酚胺、尿兒茶酚胺水平明顯升高，嗜鉻細(xì)胞瘤患者血液循環(huán)中高水平兒茶酚胺可致心肌損害[135]，伴局部心肌壞死、炎性反應(yīng)、心外膜出血、心動(dòng)過(guò)速和其他心律失常, 甚至可致AMI[136-138]。嗜鉻細(xì)胞瘤伴心肌病可突發(fā)心力衰竭，循環(huán)中的高水平兒茶酚胺可導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病，并致心肌泵功能衰竭而死亡。嗜鉻細(xì)胞瘤危象發(fā)生時(shí)，由于大量?jī)翰璺影返尼尫?，引起高血壓危象的產(chǎn)生；若能手術(shù)切除瘤灶使血漿兒茶酚胺水平恢復(fù)，患者癥狀可消失，術(shù)后超聲心動(dòng)圖檢查可見心肌肥厚和心臟擴(kuò)大的逆轉(zhuǎn)[139]。

7.2.1.2 Takotsubo心肌病 Takotsubo心肌病又稱應(yīng)激性心肌病[140]，是強(qiáng)烈的心理或生理壓力后兒茶酚胺分泌激增導(dǎo)致的一種以急性左心室功能障礙為特征的臨床綜合征[141]；大量?jī)翰璺影穼?duì)心肌有直接毒性作用，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞變性擴(kuò)張，以左心室受累最為嚴(yán)重，以急性左心衰竭、肺水腫為常見的臨床表現(xiàn)。此外，大量?jī)翰璺影房芍苯踊蜷g接地使冠狀動(dòng)脈收縮，冠狀動(dòng)脈血流量減少，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧，超聲心動(dòng)圖或左心室造影檢查可見室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常，但患者冠狀動(dòng)脈一般無(wú)狹窄，出現(xiàn)癥狀時(shí)伴有血、尿兒茶酚胺水平升高。應(yīng)激性心肌病和嗜鉻細(xì)胞瘤患者可表現(xiàn)出相似的心血管系統(tǒng)臨床特征[142]，證實(shí)兒茶酚胺在心血管疾病中起著至關(guān)重要的作用。

7.2.2 繼發(fā)性兒茶酚胺水平升高相關(guān)心血管疾病 臨床和實(shí)驗(yàn)室研究[143-146]結(jié)果表明，心力衰竭和心肌缺血再灌注損傷發(fā)生時(shí)，血漿兒茶酚胺水平呈上升趨勢(shì)。兒茶酚胺水平的升高對(duì)于心肌細(xì)胞的變時(shí)、變力、變傳導(dǎo)作用可產(chǎn)生影響[147]，使受損的心血管功能得到代償，但機(jī)體長(zhǎng)期處于高水平兒茶酚胺狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致心臟重構(gòu)的發(fā)生[148]，引發(fā)不良預(yù)后。臨床治療研究[149]結(jié)果已經(jīng)表明，通過(guò)β受體阻滯劑抑制兒茶酚胺的功能可有效改善心肌重構(gòu)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

在上述疾病中，血漿中高表達(dá)的兒茶酚胺通過(guò)相關(guān)受體對(duì)心血管的功能和結(jié)構(gòu)產(chǎn)生重要影響。重要的病理、生理機(jī)制包括：AD或NA作用于心血管β1或β2受體，調(diào)控心肌細(xì)胞鈣離子和鉀離子通道，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞基礎(chǔ)收縮力[150]，以代償受損的心臟功能，但長(zhǎng)期代償可導(dǎo)致心臟發(fā)生不可逆重構(gòu)；或通過(guò)刺激α1受體使外周血管收縮，血壓升高，心臟收縮后負(fù)荷增加，從而導(dǎo)致心肌代償性肥厚，最終發(fā)生心力衰竭[151]。此外，兒茶酚胺過(guò)氧化產(chǎn)生大量的毒性自由基，使心肌細(xì)胞膜磷脂過(guò)氧化，膜通透性改變，細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷，進(jìn)而激活鈣離子依賴的ATP酶和引起線粒體損傷，最終導(dǎo)致心肌能量不足產(chǎn)生心肌損傷[152]。

7.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 兒茶酚胺性心肌病(CA-AM)的臨床表現(xiàn)多樣，心悸、多汗、頭痛和陣發(fā)性高血壓為常見癥狀[153]；部分患者可有心肌缺血樣表現(xiàn)，如胸痛、胸悶、呼吸困難[154]；少數(shù)患者可出現(xiàn)多形性室性心動(dòng)過(guò)速[155]。如果合并其他應(yīng)激性疾病，可有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如抑郁、焦慮等?？紤]到其臨床表現(xiàn)的多樣性，血、尿兒茶酚胺水平升高成為診斷CA-AM較為重要的線索，是診斷的必備條件。參照美國(guó)梅奧診所應(yīng)激性心肌病的診斷依據(jù)[156]，患者血、尿兒茶酚胺水平升高(推薦高效液相色譜-電化學(xué)方法檢測(cè)24 h尿變腎上腺素類物質(zhì))，同時(shí)伴下述癥狀，即可診斷CA-AM[153]：①一過(guò)性左心室射血分?jǐn)?shù)下降，心尖部和局部室壁活動(dòng)異常(心尖和前壁下段運(yùn)動(dòng)減弱或消失，基底部心肌運(yùn)動(dòng)代償性增強(qiáng))，超過(guò)單一冠狀動(dòng)脈供血范圍[157]；②一側(cè)或雙側(cè)腎上腺占位或腎上腺外病灶(影像學(xué)檢查考慮為異位嗜鉻細(xì)胞瘤)；③心電圖出現(xiàn)缺血型心肌改變[158]，QT間期延長(zhǎng)，廣泛ST段抬高或T波倒置，無(wú)病理性Q波或心肌壞死標(biāo)志物水平升高；④心悸、多汗、頭痛，陣發(fā)性高血壓、反復(fù)頑固性左心衰竭和反復(fù)出現(xiàn)惡性心律失常；⑤手術(shù)切除嗜鉻細(xì)胞瘤或去除應(yīng)激因素后心血管相關(guān)癥狀明顯緩解。

7.4 治療原則

7.4.1 去除誘因 對(duì)于暴露在應(yīng)激環(huán)境下的患者，應(yīng)盡快脫離應(yīng)激環(huán)境；服用腎上腺素受體激動(dòng)劑患者停用相關(guān)藥物。

7.4.2 藥物治療

7.4.2.1 α受體阻滯劑[159]α受體阻滯劑可以競(jìng)爭(zhēng)性阻斷兒茶酚胺類激素對(duì)α受體的激動(dòng)作用，抑制外周血管收縮，從而有效地降低血壓。若患者血壓仍偏高，可加用β受體阻滯劑。

7.4.2.2 β受體阻滯劑 達(dá)到充分的α腎上腺素能阻滯后，開始進(jìn)行β腎上腺素能阻滯。對(duì)于β腎上腺素能阻滯劑，建議謹(jǐn)慎、低劑量給藥。從小劑量開始，使用劑量逐步遞增；其可減少心肌耗氧量，防止心律失常的發(fā)生，其中β1受體阻滯劑能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗兒茶酚胺類激素對(duì)β1受體的激動(dòng)作用，減少心臟損傷，改善心臟功能，治療高血壓[160]。

7.4.2.3 兒茶酚胺合成抑制劑 甲基酪氨酸、兒茶酚抑素、兒茶酚丁素類似物，可以抑制煙堿誘導(dǎo)的兒茶酚胺釋放，發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低血壓、降低心肌收縮力的作用[161-162]。

7.4.2.4 兒茶酚胺代謝增強(qiáng)劑 腎素酶增強(qiáng)劑可增加兒茶酚胺的代謝，降低外周血兒茶酚胺的濃度，減輕其對(duì)心臟的毒性作用[162]。

7.4.2.5 ACEI和ARB 福辛普利和纈沙坦不僅能抑制RAS激活所致的心肌纖維化，防止兒茶酚胺誘導(dǎo)的心肌重塑、心肌細(xì)胞凋亡，還可減少氧自由基產(chǎn)物，減輕其對(duì)心肌的毒性作用[163]。

7.4.2.6 血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI) 與單純應(yīng)用ACEI或ARB類藥物相比，腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲纈沙坦在逆轉(zhuǎn)心室重塑、降低心力衰竭患者的病死率和因心力衰竭而再住院率等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)；沙庫(kù)巴曲纈沙坦還可以有效降低高血壓的發(fā)生率。

7.4.2.7 CCB CCB可協(xié)同控制血壓和心率[164]。

7.4.2.8 抗心律失常電風(fēng)暴的治療 胺碘酮、索他洛爾、維拉帕米等抗心律失常藥物可以終止室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)作。

7.4.2.9 維生素E 維生素E可對(duì)抗自由基，有效地延緩兒茶酚胺誘導(dǎo)的心肌病的進(jìn)展[164]；在急性心力衰竭患者的恢復(fù)階段，硫辛酸可以通過(guò)還原心肌線粒體內(nèi)ALDH2酶的活性，改善心肌線粒體能量代謝，同時(shí)抑制氧化應(yīng)激，從而起到抗心力衰竭的作用。

7.4.3 手術(shù)治療 對(duì)于可切除的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤可行手術(shù)治療，圍術(shù)期注意監(jiān)測(cè)患者的心率、血壓變化；對(duì)于腎上腺外的異位嗜鉻細(xì)胞瘤亦可根據(jù)腫瘤部位和有無(wú)分泌功能進(jìn)行手術(shù)治療。

7.4.4 心理治療 大多數(shù)患者對(duì)降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥物反應(yīng)相當(dāng)好。對(duì)于部分有焦慮、抑郁癥狀的患者，抗焦慮、抗抑郁類藥物和心理治療對(duì)控制這部分患者的癥狀發(fā)揮重要作用[165]。

8 線粒體代謝與心血管疾病

8.1 概述 線粒體病導(dǎo)致的心肌病常合并多系統(tǒng)疾病，心肌受累多晚于神經(jīng)系統(tǒng)。本章節(jié)將著重闡述線粒體代謝異常引發(fā)的心肌損傷在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中的作用?，F(xiàn)有的治療手段并不能預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)衰竭心肌細(xì)胞分子層面的病變，因此，從新的角度去闡明心肌細(xì)胞病變的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，研究能夠延緩甚至逆轉(zhuǎn)這一病理、生理進(jìn)程的治療方案顯得尤為重要[166]。人類的機(jī)體通過(guò)生物化學(xué)反應(yīng)反復(fù)循環(huán)利用代謝物，每天能夠合成并消耗大約65 kg的ATP[167]。心臟作為人體代謝最活躍的器官，雖然其僅占約0.5%的體重，卻消耗了大約全身ATP總量的8%。滿足如此大量的能量需求得益于心肌細(xì)胞中含量豐富的線粒體，心肌纖維的收縮-舒張消耗了大約90%心肌細(xì)胞的ATP。

衰竭心臟中ATP合成水平可降低40%[168]。相應(yīng)地，在心力衰竭患者和動(dòng)物心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)線粒體生物合成能力下降，線粒體呈碎片化、畸形增生[169-171]。衰竭心肌細(xì)胞中脂肪酸有氧氧化(FAO)能力下降，無(wú)法提供足夠的ATP來(lái)源。為了滿足心肌能量需求，衰竭的心臟將線粒體的FAO轉(zhuǎn)為無(wú)氧糖酵解，以提高30%產(chǎn)能效率，這也成為心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞能量代償?shù)闹匾獧C(jī)制[172]。圍繞這一線索，如何通過(guò)間接抑制FAO，或直接刺激線粒體糖代謝功能使“饑餓”的心肌細(xì)胞得到能量代償是一個(gè)重要的科學(xué)問(wèn)題。抑制丙二酰輔酶A脫羧酶或抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(PGC1α)可以降低FAO并提高糖酵解，改善心功能，提高生存率[173]，但也有導(dǎo)致心肌纖維化，甚至產(chǎn)生心肌病等不良后果的風(fēng)險(xiǎn)[174]。

如前所述，許多遺傳性家族性心肌病如卡恩斯-塞爾(Kearns-Sayre)綜合征、肥厚型心肌病和線粒體DNA(mtDNA)7436缺失導(dǎo)致的線粒體心肌病等都與線粒體相關(guān)[175-176]，其潛在的作用機(jī)制是mtDNA與線粒體ROS生成位點(diǎn)接近、修復(fù)機(jī)制差，以及缺乏與保護(hù)性組蛋白的結(jié)合，使mtDNA容易受到氧化損傷并發(fā)生基因突變。

8.2 流行病學(xué) 線粒體穩(wěn)態(tài)失衡是多種心血管疾病的病因之一。目前，多數(shù)線粒體心肌病的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，線粒體心肌病患者的線粒體基因多發(fā)生致病突變，或與線粒體疾病相關(guān)的核DNA損害，導(dǎo)致ATP電子傳遞鏈酶的缺陷和ATP產(chǎn)生的障礙。而受損線粒體導(dǎo)致細(xì)胞鈣失衡，進(jìn)而損害心肌興奮-收縮偶聯(lián)，以及后續(xù)發(fā)生的心肌力學(xué)異常和惡性心律失常。相關(guān)研究[175]報(bào)道，遺傳性線粒體疾病的發(fā)病率高達(dá)1/5 000，其特點(diǎn)是線粒體病變導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)或功能異常，常見的臨床表現(xiàn)包括肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病和惡性心律失常等。

除了經(jīng)典的線粒體心肌病，線粒體損傷直接參與到多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中，包括動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和心力衰竭等。線粒體功能不全亦與多種心血管疾病模型中的心肌損傷存在顯著相關(guān)性；同時(shí)，多種心血管疾病也會(huì)加重心肌線粒體的損傷。

8.3 臨床表現(xiàn) 線粒體功能障礙與多種心血管疾病有關(guān)，由其導(dǎo)致的疾病臨床表現(xiàn)也各不相同。

8.3.1 高血壓 血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體可滅活NO[177]，使內(nèi)皮舒縮功能發(fā)生障礙、血管張力增加，并影響動(dòng)脈的彈性功能結(jié)構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高, 引起頭暈、頭痛、心悸等常見癥狀。

8.3.2 心律失常 線粒體能量代謝障礙可以導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷的加重[178]，誘發(fā)心律失常，從而在臨床上表現(xiàn)為心慌、心悸、胸悶等不適。

8.3.3 心力衰竭 隨著線粒體糖脂代謝紊亂、ATP合成減少和離子穩(wěn)態(tài)異常等病理改變的發(fā)生，心肌舒縮功能可受損，最終導(dǎo)致心力衰竭，臨床表現(xiàn)為氣喘、呼吸困難、乏力、下肢水腫、食欲減退等。

此外，線粒體是基因突變等內(nèi)外源性刺激參與心力衰竭發(fā)生的關(guān)鍵場(chǎng)所，近1/3亞洲人群體內(nèi)缺失的ALDH2基因可通過(guò)維護(hù)代謝穩(wěn)態(tài)而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。線粒體ALDH2可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成[179]，在慢性閉塞性冠狀動(dòng)脈病變中改善側(cè)支循環(huán)，如該基因缺失可能導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)形成障礙，從而誘發(fā)心絞痛等心肌缺血癥狀。

8.4 診斷與評(píng)估 通過(guò)線粒體膜電位JC-10檢測(cè)、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)檢測(cè)、心磷脂含量反映線粒體結(jié)構(gòu)的完整性，通過(guò)電子傳遞鏈(ETC)復(fù)合物活性、ATP含量反映線粒體合成功能的狀態(tài)。PET-CT可以無(wú)創(chuàng)檢測(cè)心肌糖脂代謝的情況。通過(guò)心血管磁共振波譜成像(31P-CMRS)可無(wú)創(chuàng)檢測(cè)患者心肌磷酸肌酸(PCr)與ATP的比值，反映心肌細(xì)胞的能量代謝，從而評(píng)價(jià)線粒體的功能狀態(tài)。PCr/ATP降低常見于HFrEF[180]和HFpEF[181]、心肌梗死和低代謝狀態(tài)。ALDH2和SIRT家族基因突變提示線粒體能量代謝或存在異常，例如ALDH2突變型患者心肌線粒體代謝功能較差，其基因型可以通過(guò)外周血檢測(cè)。6 min步行試驗(yàn)等心功能指標(biāo)的檢查可以間接反映線粒體代謝的情況，對(duì)于此類檢查結(jié)果存在異常的心血管患者，需進(jìn)一步關(guān)注其線粒體功能。

8.5 治療

8.5.1 線粒體代謝的調(diào)控

8.5.1.1 穩(wěn)定線粒體電子傳遞 心力衰竭伴隨線粒體ETC，尤其是其復(fù)合物Ⅰ和(或)Ⅳ活性的下降。在疾病過(guò)程中，電子傳遞鏈系統(tǒng)的蛋白質(zhì)可聚集成功能性超復(fù)合物，并且存在線粒體超復(fù)合物的丟失；推測(cè)這一現(xiàn)象與線粒體ROS的產(chǎn)生有關(guān)。心力衰竭患者線粒體膜磷脂異常也與ETC功能紊亂密切相關(guān)。治療線粒體異常的最終目標(biāo)是恢復(fù)其代謝，盡量補(bǔ)充細(xì)胞的能量需求。作為線粒體電子傳遞鏈中的組成部分，輔酶Q濃度被證實(shí)在衰竭的心肌細(xì)胞中顯著降低，且其血漿濃度與患者病死率呈負(fù)相關(guān)[182-183]。小樣本臨床試驗(yàn)顯示，輔酶Q可以改善心力衰竭患者2年生存率。目前，輔酶Q的類似物(如艾地苯醌和EPI-743)在一些小規(guī)模線粒體疾病臨床試驗(yàn)中也被證明有效[184-185]，但尚缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)的證實(shí)。

8.5.1.2 改善線粒體糖代謝 線粒體糖代謝是心肌損傷時(shí)更為有效的一種能量補(bǔ)充途徑。曲美他嗪能夠抑制心肌線粒體酮脂?；鵆oA硫解酶，并最終升高細(xì)胞糖代謝水平。進(jìn)一步的研究[186]結(jié)果顯示，曲美他嗪亦能“引導(dǎo)”丙酮酸進(jìn)入線粒體，導(dǎo)致受損心肌的乳酸代謝水平降低，而有氧呼吸相關(guān)代謝的ATP生成增加，最終調(diào)整心肌線粒體代謝——即脂肪酸代謝的減少和糖代謝的增加。臨床試驗(yàn)[187]已證實(shí)，曲美他嗪可以使心力衰竭患者體內(nèi)的高能磷酸鹽含量增加33%。同時(shí)，曲美他嗪能夠與包括ACEI、ARB、ARNI、β受體阻滯劑等臨床上治療心力衰竭的經(jīng)典藥物有效配伍，以改善患者的能量代謝[188-189]。一項(xiàng)meta分析[190]結(jié)果顯示，在心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的基礎(chǔ)上，曲美他嗪不僅可降低患者的再住院率，還可顯著提高左心室射血分?jǐn)?shù)和改善臨床心臟功能，從而延緩心肌重構(gòu)。

8.5.1.3 緩解線粒體脂代謝紊亂 損傷的心肌常出現(xiàn)脂代謝的異常，而后者往往會(huì)產(chǎn)生更多的毒性物質(zhì)(如過(guò)氧化物)；并且，脂代謝的自身能量代謝效率較低，無(wú)法及時(shí)為細(xì)胞供能[191]。心肌缺血時(shí)，細(xì)胞內(nèi)左卡尼汀含量顯著降低，從而導(dǎo)致脂肪?；鵆oA和其他有毒性的代謝產(chǎn)物增多，故而補(bǔ)充左卡尼汀可以改善脂質(zhì)代謝[192]。左卡尼汀可作用于線粒體雙層膜結(jié)構(gòu)，調(diào)控線粒體脂質(zhì)β氧化[192]，且衰竭的心肌在補(bǔ)充左卡尼汀后，其線粒體功能得到顯著改善[193]。小規(guī)模臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀治療可從改善心功能等多方面使患者獲益，但其長(zhǎng)期療效尚待進(jìn)一步證實(shí)。

8.5.1.4 促進(jìn)ALDH2酶的活性 通過(guò)多種類型心力衰竭模型發(fā)現(xiàn)，ALDH2可抑制線粒體內(nèi)毒性醛類物質(zhì)的累積，并能通過(guò)線粒體跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑阻斷其下游凋亡或程序性死亡等事件鏈的發(fā)生，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。此外，ALDH2作為調(diào)控心肌能量代謝重塑的關(guān)鍵分子，在維持糖、磷脂、脂肪酸代謝平衡穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用，抑制心肌細(xì)胞病理性能量代謝的重編程。因此，提升該酶活性的藥物能在一定程度上改善線粒體代謝。

8.5.2 針對(duì)過(guò)量ROS的治療 造成心肌線粒體損傷的原因諸多。在心力衰竭患者和疾病模型中均有線粒體ROS生成增加和ROS介導(dǎo)的下游損傷。過(guò)度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)造成ROS大量生成，進(jìn)而損傷線粒體的氧化還原平衡[194]。ROS和其他相關(guān)的反應(yīng)性中間產(chǎn)物可損害細(xì)胞蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，觸發(fā)細(xì)胞死亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并誘發(fā)細(xì)胞能量網(wǎng)的同步性崩塌[195-196]。同時(shí)，ROS所介導(dǎo)的線粒體依賴性細(xì)胞死亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可導(dǎo)致線粒體整體功能下降[197-198]。目前，單純通過(guò)清除氧自由基是否使心血管疾病患者獲益，還需要臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。其中，缺乏組織通透性、細(xì)胞內(nèi)靶向性差和無(wú)效的治療劑量可能是抗氧化劑應(yīng)用于臨床的主要瓶頸。然而，當(dāng)新的清除性化合物有效克服滲透性和靶向問(wèn)題時(shí)，這種治療方法將可能獲得成功。包括XJB-5-131、mitoTEMPO、Euk8和Euk134在內(nèi)的新型藥物正已進(jìn)入相應(yīng)的臨床試驗(yàn)階段[199-201]。

8.5.3 針對(duì)心磷脂的治療 心磷脂是用于維持ETC功能完整的一種膜磷脂，其含量和組成在心力衰竭中發(fā)生變化。心磷脂存在于線粒體內(nèi)膜中，與大多數(shù)具有2個(gè)?；驳牧字煌?，心磷脂具有4個(gè)?；?。在哺乳動(dòng)物的心臟中，這些?；湼缓瑏営退?18∶2)，兒童和成人的心血管疾病均可伴隨心磷脂水平的下降[202-204]。心磷脂對(duì)維持ETC復(fù)合物的活性、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能、線粒體的離子平衡和ROS的產(chǎn)生是必不可少的[205]。鑒于大多數(shù)與能量產(chǎn)生相關(guān)的線粒體復(fù)合物是由許多亞單位組成的寡聚物，心磷脂被認(rèn)為是將這些亞單位結(jié)合在一起的“分子膠”[206-207]。以心磷脂為靶點(diǎn)的治療可能會(huì)改善ETC的電子傳遞，從而有利于心血管疾病的轉(zhuǎn)歸?，F(xiàn)階段正在進(jìn)行的臨床研究藥物有細(xì)胞滲透肽MTP-131[208]，該物質(zhì)定位于線粒體內(nèi)膜，可以減少心肌缺血再灌注損傷[209]，從而改善腎臟功能和恢復(fù)骨骼肌功能。目前認(rèn)為，MTP-131可以通過(guò)與心磷脂相互作用來(lái)阻斷ROS介導(dǎo)的心磷脂氧化，以及由其引發(fā)的能量代謝障礙這一惡性循環(huán)[210-212]。目前，在多種動(dòng)物疾病模型的不同組織(包括心肌)中均已觀察到MTP-131介導(dǎo)的線粒體能量代謝的改善[210,212]。MTP-131可能通過(guò)恢復(fù)線粒體功能從而改善心力衰竭小鼠左心室功能，緩解模型的心肌重塑[213]。此外，在心力衰竭豬和犬的模型研究[214]中也證實(shí)，MTP-131能顯著改善心臟功能，并且左心室射血分?jǐn)?shù)的提高可能與線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ的活性或表達(dá)改善，以及心磷脂水平的正?；嘘P(guān)。

8.6 離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié) 細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)在心力衰竭中亦起著重要作用。其中，受損的細(xì)胞鈣操縱所導(dǎo)致的心肌興奮-收縮偶聯(lián)可致使心肌力學(xué)異常和心律失常的發(fā)生[215-216]。由于操控鈣離子釋放和清除的細(xì)胞膜結(jié)合泵具有能量依賴性和ROS依賴性，因此，線粒體可以直接影響細(xì)胞的鈣離子動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。在HFpEF中，鈣離子動(dòng)力學(xué)的異常使舒張功能受損，短期服用伊伐布雷定便是通過(guò)降低心率確保更長(zhǎng)時(shí)間的鈣依賴的心臟舒張活動(dòng)，從而帶來(lái)一定程度的臨床獲益[217]。通過(guò)鈉離子-鈣離子交換機(jī)制，衰竭心肌細(xì)胞中高水平的鈉離子亦會(huì)對(duì)鈣操縱異常產(chǎn)生影響。鑒于鈣離子是維持能量供需匹配的核心[218]，故鈉超載會(huì)改變細(xì)胞和線粒體的鈣內(nèi)流，并損害能量代謝的正常供給[219]。理論上，口服的鐵螯合劑如去鐵酮，可將鐵離子從組織(包括線粒體)內(nèi)重新分配到血液循環(huán)中[220]。然而，目前的臨床試驗(yàn)尚未證明能通過(guò)螯合細(xì)胞鐵來(lái)改善衰竭的心臟功能。有研究[182,221]顯示，線粒體鈉鈣交換抑制劑如cgp-37157在臨床前期模型研究中已被證實(shí)可改善心臟功能。此外，抑制肌膜的鈉鈣交換可能是一種有前景的治療方法，尤其是在HFpEF治療中的應(yīng)用。

9 肥胖與心血管疾病

9.1 概述 肥胖作為世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題正變得越來(lái)越嚴(yán)重。根據(jù)2016年WHO的報(bào)告，自1980年以來(lái)，全世界肥胖人數(shù)增加近2倍，有19億成人超重，包括6.5億肥胖人群。眾所周知，心血管疾病的罹患風(fēng)險(xiǎn)與多種機(jī)體的代謝性異常有關(guān)；肥胖可在不同程度上與其他危險(xiǎn)因素相互作用，引起機(jī)體代謝紊亂，共同導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，因此迫切需要采取措施預(yù)防肥胖。

9.2 肥胖與心血管疾病流行病學(xué)的聯(lián)系和表現(xiàn)

9.2.1 冠心病 流行病學(xué)證據(jù)支持肥胖與冠心病存在關(guān)聯(lián)，越早開始的肥胖(兒童期肥胖)與成年后罹患冠心病的關(guān)系越大。德國(guó)Münster前瞻性心血管疾病(PROCAM)研究[222]對(duì)16 288例男性和7 325例女性進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)7年的隨訪發(fā)現(xiàn)：BMI與冠心病危險(xiǎn)因素存在正相關(guān)關(guān)系，包括年齡、血清TC水平、LDL-C水平、血壓、炎性反應(yīng)和血栓形成標(biāo)志物。一項(xiàng)meta分析[223]評(píng)估了體重對(duì)冠心病的影響，發(fā)現(xiàn)BMI每增加5 kg/m2，冠心病的發(fā)生概率升高29%。在任何BMI水平下，向心性肥胖都會(huì)增加罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[224]。一項(xiàng)納入52個(gè)國(guó)家27 098例患者的研究[225]，比較了BMI和腰臀比與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)BMI與心肌梗死存在較弱的關(guān)聯(lián)(OR為1.44，95%CI為1.32～1.57)，在校正腰臀比后該關(guān)聯(lián)顯著降低(OR為1.12，95%CI為1.03～1.22)；而單論腰臀比則顯著增加心肌梗死罹患的風(fēng)險(xiǎn) (OR為2.52， 95%CI為2.31～2.74)。

9.2.2 代謝綜合征 向心性肥胖與胰島素抵抗和一系列代謝紊亂相關(guān)，包括高胰島素血癥、2型糖尿病、致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂改變和高血壓，這些表現(xiàn)被稱為代謝綜合征。2型糖尿病與肥胖密切相關(guān)，80%以上的2型糖尿病都可歸因于肥胖，肥胖也與糖尿病相關(guān)死亡的發(fā)生率有關(guān)。肥胖可引起脂質(zhì)代謝過(guò)程發(fā)生有害改變，包括血清TC、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇和TG水平的升高，以及血清HDL-C水平的下降，脂質(zhì)代謝紊亂常導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。FHS對(duì)受試者進(jìn)行前瞻性隨訪，最長(zhǎng)達(dá)44年。Wilson等[226]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群更易發(fā)生高血壓，體重過(guò)高(包括超重和肥胖)者約占男性高血壓病例的26%和女性高血壓病例的28%。

9.2.3 心力衰竭 肥胖增加心力衰竭的發(fā)生，尤其是HFpEF[227]。Kenchaiah等[228]的研究納入了近6 000例無(wú)心力衰竭病史的人群(平均年齡為55歲，隨訪14年)發(fā)現(xiàn)，肥胖者的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)大約是非肥胖者的2倍，經(jīng)校正后明確的危險(xiǎn)因素包括：高血壓、冠心病、糖尿??；BMI每增加1 kg/m2，男性的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)升高5%，女性升高7%。肥胖還可引起容量的超負(fù)荷，進(jìn)而導(dǎo)致心臟舒張末期容積的增加、充盈壓的升高，最終引起左心室肥大；肥胖合并高血壓的患者更易發(fā)生左心室肥大，其發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)較高。

9.2.4 房顫 房顫是成年人中常見的心律失常，肥胖可以通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致左心房重構(gòu)，增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[229]。社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)(ARIC)研究[230]估計(jì)，約有1/5的房顫與肥胖相關(guān)。

9.2.5 心源性猝死 越來(lái)越多的證據(jù)表明，肥胖者發(fā)生心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。BMI升高或向心性肥胖個(gè)體更易出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，這可能是肥胖人群發(fā)生心源性猝死的機(jī)制之一；此外，肥胖還會(huì)增加心肌梗死引起的心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)[231]。

肥胖增加心血管疾病罹患的風(fēng)險(xiǎn)還包括促進(jìn)機(jī)體炎性反應(yīng)、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、引起內(nèi)皮功能障礙和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等[232-233]。而阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與高病死率、高血壓、心力衰竭和心律失常的發(fā)生都有關(guān)，其與肥胖之間存在惡性循環(huán)的關(guān)系，肥胖是阻塞性睡眠呼吸暫停的主要病因，未經(jīng)治療的阻塞性睡眠呼吸暫?？梢赃M(jìn)一步促使體重增加和代謝異常[234]。此外，對(duì)肥胖患者的研究[235]發(fā)現(xiàn)，ALDH2基因突變者心臟舒張功能障礙更為明顯。日本學(xué)者調(diào)查[236]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ALDH2基因型與體內(nèi)的HDL和LDL水平密切相關(guān)，HDL和LDL又與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，這可能是ALDH2基因突變的肥胖患者更容易發(fā)生心功能障礙的原因之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[237]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)的ALDH2酶活性降低，心肌細(xì)胞肥厚程度與ALDH2酶活性呈負(fù)相關(guān)。

9.3 肥胖的診斷

9.3.1 BMI 根據(jù)身高和體重計(jì)算，即體重(kg)/身高的平方(m2)。BMI與心血管疾病和全因死亡率相關(guān)，是評(píng)估人群肥胖程度較實(shí)用的指標(biāo)，但其不能衡量身體各營(yíng)養(yǎng)構(gòu)成成分。根據(jù)WHO的BMI分類顯示[238]：BMI<18.5 kg/m2為體重低下，BMI 18.5～24.9 kg/m2為體重正常，BMI 25.0～29.9 kg/m2為超重，BMI 30.0～34.9 kg/m2、35.0～39.9 kg/m2、≥40.0 kg/m2分別為肥胖1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)。

9.3.2 向心性肥胖的測(cè)量指標(biāo) 腰圍和腰臀比與心血管疾病罹患風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，可用于評(píng)估內(nèi)臟型肥胖，與BMI結(jié)合可以更客觀地評(píng)估心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[239]。向心性肥胖的定義：男性腰圍>90 cm，女性腰圍>85 cm。

9.3.3 身體成分測(cè)量指標(biāo) 該指標(biāo)主要用于科研，在臨床應(yīng)用有限。因BMI無(wú)法區(qū)分去脂體重與脂體重(去脂體重為保護(hù)性因素，而脂體重與不良預(yù)后相關(guān))，故美國(guó)臨床內(nèi)分泌科醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦診斷肥胖的體脂閾值為男性>25%、女性>35%。

9.4 肥胖的治療

9.4.1 全面的生活方式干預(yù) 聯(lián)合采取膳食控制、鍛煉和行為矯正，并應(yīng)鼓勵(lì)終身采取有益健康的生活方式。肥胖患者減輕體重可以預(yù)防相關(guān)疾病，改善心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素，包括血壓、血糖、血脂的改善，以及減輕胰島素抵抗，降低炎性反應(yīng)指標(biāo)，改善內(nèi)皮功能等[240]。建議肥胖患者增加鍛煉以改善心肺功能。當(dāng)然，早期預(yù)防肥胖也會(huì)降低人群中心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

9.4.2 藥物和其他干預(yù) 對(duì)于BMI≥30.0 kg/m2的個(gè)體或BMI為25.0～29.9 kg/m2且合并心血管疾病的個(gè)體，如果采取全面的生活方式干預(yù)仍未達(dá)到減重目標(biāo)(3～6個(gè)月時(shí)總體重減輕至少5%)，則適合采取藥物治療。開始藥物治療前必須仔細(xì)評(píng)估所有治療方案(如生活方式干預(yù)、藥物、手術(shù))的利弊后再做決定。一旦決定開始藥物治療，首選不良反應(yīng)較少的藥物，并且單藥治療優(yōu)于聯(lián)合治療。目前，很多減肥藥有心血管不良影響或不確定性影響，推薦奧利司他、利拉魯肽或氯卡色林，但仍需密切關(guān)注減肥藥帶來(lái)的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。對(duì)于肥胖并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，可以選擇減肥手術(shù)(如胃旁路術(shù)或束帶術(shù))；接受減肥手術(shù)的肥胖患者能改善機(jī)體代謝指標(biāo)，包括血壓、血糖和血脂的控制，從而改善心血管疾病的預(yù)后，降低病死率[241]。抽脂治療目前并沒有心血管疾病的獲益證據(jù)。

對(duì)于肥胖的冠心病患者來(lái)說(shuō)，體力活動(dòng)能提高其生存率，因此適當(dāng)進(jìn)行體力活動(dòng)可能比達(dá)到正常BMI更為重要[242]。對(duì)于肥胖老年人群，關(guān)于減輕體重的推薦存在爭(zhēng)議，適度減輕體重結(jié)合定期鍛煉可能對(duì)改善生命質(zhì)量有益。對(duì)于穩(wěn)定型缺血性心臟病患者，建議行以下體重管理[243]：①定期評(píng)估BMI，目標(biāo)值為18.5～24.9 kg/m2，同時(shí)推薦評(píng)估腰圍；②每次就診時(shí)根據(jù)BMI給出體重管理意見；③減輕體重的初始目標(biāo)為1年內(nèi)體重下降值為基線的10%；④改變生活方式，并給予相關(guān)代謝綜合征的治療。

執(zhí)筆專家(按姓氏漢語(yǔ)拼音排序)：卜軍、陳章煒、崔曉通、范凡、高平進(jìn)、高鑫、高秀芳、葛均波、何奔、胡凱、姜林娣、李小英、李燕、李毅剛、李勇、梁春、劉學(xué)波、劉宗軍、彭永德、錢菊英、沈成興、盛長(zhǎng)生、孫愛軍、王大英、王繼光、謝坤、徐磊、閆小響、張瑞巖、趙仙先、周京敏、鄒云增