龔春香，杜曉劉，李 海，李錦豪，潘敏鴻

目前，經(jīng)皮肺穿刺活體組織檢查已廣泛應(yīng)用于臨床，大多數(shù)患者從肺活檢中獲益，由于其取材的局限性，給病理醫(yī)師帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本文現(xiàn)報道2例肺穿刺活檢轉(zhuǎn)移性低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(low-grade endometrial stromal sarcoma, LG-ESS)，探討其臨床病理學(xué)特點、免疫表型等并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床與病理醫(yī)師的認(rèn)識水平，避免誤、漏診。

1 材料與方法

1.1 材料例1女性，47歲，子宮肌瘤切除術(shù)后2個月，CT檢查發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)占位。例2女性，49歲，因腰部及下腹部疼痛不適，尿頻、尿急就診，CT示膀胱后壁及左側(cè)壁見結(jié)節(jié)樣增厚，考慮膀胱癌，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)(圖1)?；颊呔蟹未┐袒顧z。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)HE染色及光鏡觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，抗體均購自福州邁新公司；具體操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 眼觀送檢均為條索樣組織，長0.4～1 cm，直徑0.1 cm。2例子宮肌壁間均見灰白色結(jié)節(jié)，編織狀，質(zhì)韌；例2肌壁間見多灶灰黃色結(jié)節(jié)，蠕蟲樣生長，質(zhì)地偏軟。

2.2 鏡檢條索狀肺組織內(nèi)見短梭形、卵圓形細(xì)胞，形態(tài)相對小而一致，彌漫或束狀排列，輕～中度異型性，胞質(zhì)較少，核圓形、卵圓形、深染，核仁不明顯，類似于子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞(圖2)，核分裂象<5個/10 HPF。例2見平滑肌樣細(xì)胞，胖梭形，胞質(zhì)豐富、嗜酸，呈結(jié)節(jié)狀、條索狀、束狀與短梭形細(xì)胞交錯排列(圖3)。2例均可見成簇螺旋小動脈(圖4)，無顯著核異型性及出血、壞死。追溯子宮原發(fā)腫瘤，可見腫瘤細(xì)胞呈指狀、舌樣、條索狀在肌層內(nèi)不規(guī)則浸潤性生長，2例均可見脈管內(nèi)瘤栓(圖5)，未見腫瘤高度異型性及壞死，均伴有平滑肌瘤。

2.3 免疫表型原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞中CD10均呈彌漫陽性(圖6)，ER、PR、vimentin均呈陽性；例2腫瘤細(xì)胞SMA、h-caldesmon呈局灶陽性；Ki-67增殖指數(shù)均<5%；轉(zhuǎn)移灶瘤細(xì)胞中CKpan、CK-L、EMA、TTF-1、desmin、S-100蛋白均呈陰性。例2因臨床表現(xiàn)考慮膀胱癌，加做GATA3、CK19、p53均呈陰性。

2.4 病理診斷肺穿刺活檢轉(zhuǎn)移性低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。

2.5 隨訪例1已行多西他賽、吉西他濱聯(lián)合化療2周期，例2已行環(huán)磷酰胺、脂質(zhì)體阿霉素、卡鉑聯(lián)合化療3周期。電話隨訪患者情況良好。

3 討論

3.1 臨床特點文獻(xiàn)報道LG-ESS肺轉(zhuǎn)移多為肺切除標(biāo)本[1-2]，肺穿刺活檢非常罕見，僅見個案報道[3]。LG-ESS發(fā)病年齡42～53歲，約50%發(fā)生于絕經(jīng)前，年輕女性罕見[4]，常表現(xiàn)為異常子宮出血、腹部疼痛等。LG-ESS是子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤中常見類型，約占80%，臨床進(jìn)展緩慢。肺轉(zhuǎn)移雖然不常見，卻是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常受累的器官，常表現(xiàn)為雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，罕見孤立性結(jié)節(jié)。肺部表現(xiàn)缺乏特異性，并可在原發(fā)腫瘤術(shù)后多年轉(zhuǎn)移，臨床極易誤、漏診。本組2例均無肺部相關(guān)癥狀，且第2例患者子宮原發(fā)腫瘤當(dāng)?shù)蒯t(yī)院僅診斷為平滑肌瘤，漏診了LG-ESS，術(shù)后2年復(fù)發(fā)，臨床表現(xiàn)為膀胱病變癥狀，導(dǎo)致臨床及影像學(xué)誤判為新發(fā)膀胱癌肺轉(zhuǎn)移，病理醫(yī)師得到的病史不準(zhǔn)確，增加了診斷難度。因此，病理醫(yī)師在處理這類病例時務(wù)必重視既往手術(shù)史。

3.2 病理特征眼觀：子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤常形成灰黃色質(zhì)軟息肉樣腫塊，也可浸潤至黏膜下、肌壁間形成灰黃色結(jié)節(jié)，質(zhì)地較平滑肌瘤軟，本組例2外院描述“多灶散在灰黃色結(jié)節(jié)”，是子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的臨床表現(xiàn)。鏡檢：子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞大小形態(tài)較一致，胞質(zhì)少，排列緊密，常呈舌狀、指狀向肌層內(nèi)浸潤性生長，具有豐富的螺旋小動脈。低級別者瘤細(xì)胞輕度異型性，核分裂象少見(<4個/10 HPF)，無瘤巨細(xì)胞、多形性細(xì)胞，缺乏腫瘤性壞死。高級別者瘤細(xì)胞核大、不規(guī)則，核分裂象活躍(>10個/10 HPF)[5]。子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤可伴多種形態(tài)學(xué)改變，如黏液變、腺管樣、石棉樣纖維、蛻膜樣變、微囊變、螺旋小動脈玻璃樣變性[5-6]。伴平滑肌分化時，平滑肌成分常比較溫和，向周圍放射狀分布，呈特征性星狀結(jié)構(gòu)，中央可伴透明變性，或呈束狀、編織狀、席紋狀排列，在子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤中形成不規(guī)則巢狀或島狀結(jié)構(gòu)[5-7]。腫瘤伴有特殊分化時診斷更加困難，此時尋找螺旋小動脈及了解病史將大有裨益。

3.3 免疫表型低級別子宮內(nèi)膜間肉瘤中CD10、ER、PR常呈彌漫陽性，出現(xiàn)平滑肌分化時可表達(dá)SMA、desmin、h-caldesmon。CD10也常在富于細(xì)胞性平滑肌瘤中表達(dá)，但往往呈局灶弱陽性。高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤中CD10常陰性，Cyclin D1呈彌漫強陽性[5]。

圖1 例2：CT示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移 圖2 例1：肺穿刺由彌漫一致的短梭形細(xì)胞束狀排列，瘤細(xì)胞類似于子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞 圖3 例2：可見胖梭形平滑肌樣細(xì)胞與短梭形細(xì)胞交錯排列 圖4 例2：成簇螺旋小動脈 圖5 例2：原發(fā)灶見脈管內(nèi)瘤栓 圖6 例2：子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞彌漫表達(dá)CD10，EnVision兩步法

3.4 分子遺傳學(xué)特征子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤是一組具有遺傳學(xué)異質(zhì)性的子宮肉瘤，幾乎半數(shù)LG-ESS與JAZF1基因重排有關(guān)，以JAZF1-SUZ12融合基因最常見，約占潛在易位基因的80%，其次是JAZF-PHF1占6%，還有一些報道較少，如EPC1-PHF1、MEAF-PHF1、MBTD1-CXorf67、ZC3H7B-BCOR等[5]。低級別伴JAZF1重排者與腫瘤轉(zhuǎn)移有相關(guān)性[8]。子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤高級別者與低級別者具有不同的基因?qū)W改變，主要表現(xiàn)為YWHAE-NUTM2 和ZC3H7B-BCOR基因融合，具有YWHAE基因重排者預(yù)后相對較好[8]。近年發(fā)現(xiàn)新的EPC1-SUZ12和EPC1-BCOR融合基因，并與子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的侵襲性生物學(xué)行為有關(guān)[9]。目前任何1個基因融合均不能解釋所有子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤，對于LG-ESS只要形態(tài)學(xué)典型，免疫表型支持，即使分子檢測陰性亦可確立診斷。

3.5 鑒別診斷子宮原發(fā)部位的ESS需與以下腫瘤鑒別。(1)富于細(xì)胞性平滑肌瘤：常見厚壁大血管，一般無子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤中特征性的螺旋小動脈，未呈子宮肌層浸潤性生長，未侵犯脈管。免疫組化標(biāo)記CD10較少呈彌漫強陽性。(2)高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤：生長方式類似LG-ESS，主要由高級別圓形細(xì)胞組成，核分裂象通常>10個/10 HPF，常見壞死。免疫表型：高級別成分CD10、ER、PR均陰性，Cyclin D1彌漫強陽性，CD117也可陽性[5]。分子遺傳學(xué)YWHAE-FAM22基因融合，可資鑒別[4]。(3)血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤(perivascular epithelioid cell neoplasm, PEComa)：腫瘤可呈舌狀向肌層內(nèi)生長，常無螺旋小動脈，免疫組化標(biāo)記HMB-45、Melan-A和平滑肌標(biāo)志物陽性[10]。肺穿刺活檢在病史不確切時診斷較難，需排除以下腫瘤。(1)肉瘤樣癌：可見上皮樣巢團(tuán)及梭形細(xì)胞肉瘤成分，核異型性明顯，核分裂象多見，免疫組化同時表達(dá)上皮及間葉源性標(biāo)記。(2)孤立性纖維性腫瘤(solitary fibrois tumor, SFT)：好發(fā)于胸膜，腫瘤細(xì)胞豐富區(qū)與稀疏區(qū)交替分布，細(xì)胞較纖細(xì)，多呈無結(jié)構(gòu)性生長，瘤細(xì)胞間含有粗細(xì)不等的膠原纖維，可見不規(guī)則鹿角狀血管，瘤細(xì)胞表達(dá)CD34、STAT6。(3)肉瘤樣間皮瘤：梭形細(xì)胞呈條束狀或雜亂狀排列，細(xì)胞異型性明顯，核分裂象易見，表達(dá)CK及間皮標(biāo)記[11]。(4)滑膜肉瘤：單相型滑膜肉瘤主要由梭形細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞異型明顯，常見血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)，常表達(dá)CK7、EMA，不表達(dá)CD10，分子遺傳學(xué)t(X; 18)(p11; q11)染色體易位、SYT-SSX1/2/4基因融合[12]。

3.6 治療及預(yù)后LG-ESS的復(fù)發(fā)風(fēng)險取決于腫瘤范圍和外科手術(shù)類型。新近研究報道LG-ESS特定的基因融合蛋白破壞了PRC2復(fù)合物的抑制功能，導(dǎo)致Wnt配體的過表達(dá)，引起Wnt信號通路活化，β-catenin/Lef1轉(zhuǎn)錄復(fù)合物表達(dá)上調(diào)，未來可能成為治療靶標(biāo)[13]。轉(zhuǎn)移性LG-ESS由于病例較少，尚無統(tǒng)一認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。LG-ESS通常生長緩慢，常多年后復(fù)發(fā)。本組2例Ki-67增殖指數(shù)均<5%，但原發(fā)灶均可見脈管內(nèi)瘤栓，提示后者可能是患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素。

總之，肺轉(zhuǎn)移性LG-ESS臨床非常罕見，病理醫(yī)師在處理肺穿刺活檢表現(xiàn)為梭形細(xì)胞病變時，需查閱手術(shù)史及時復(fù)習(xí)原發(fā)腫瘤切片，補行免疫組化檢測，才能明確診斷。