袁陽(yáng)丹 劉偉杰 劉玉秀，3△ 陳麗嫦 陸夢(mèng)潔 劉雅琦，3 劉 曼，3

【提 要】 目的 對(duì)于多中心臨床試驗(yàn)隨機(jī)化采用競(jìng)爭(zhēng)入組的情形，應(yīng)該共用一個(gè)隨機(jī)分配序列，還是各中心使用各自的隨機(jī)分配序列，目前未見(jiàn)研究報(bào)道。本文將通過(guò)探討整個(gè)分配過(guò)程中以及分配完成后整體和中心內(nèi)部的均衡性行為，為多中心臨床試驗(yàn)隨機(jī)化競(jìng)爭(zhēng)入組方式的選擇提供參考和實(shí)用性指引。方法 以隨機(jī)化性能較好的大棒法(big stick design，BSD)作為隨機(jī)化方法，通過(guò)設(shè)定不同的中心數(shù)、樣本量以及最大容許不平衡例數(shù)(maximal tolerated imbalance，MTI)，借助隨機(jī)模擬的方法，分析兩種不同競(jìng)爭(zhēng)入組方式下整體和中心內(nèi)部的均衡性行為。結(jié)果 隨著樣本量的增加，各中心共用一個(gè)序列的過(guò)程均衡性變差，而選用各自序列時(shí)則保持穩(wěn)定。隨著中心數(shù)的增加，各中心選用各自序列的過(guò)程均衡性變差，而共用一個(gè)序列時(shí)變好；多中心共用一個(gè)序列時(shí)無(wú)法通過(guò)使用較小的MTI來(lái)減少中心內(nèi)部的不均衡。中心數(shù)不是很多時(shí)，各中心使用各自序列最終出現(xiàn)嚴(yán)重不均衡的比例非常小。通過(guò)模擬可以找到各中心使用各自序列競(jìng)爭(zhēng)入組比共用一個(gè)序列均衡性更優(yōu)的最小樣本量，結(jié)果表明最小樣本量和中心數(shù)存在線性關(guān)系。結(jié)論 如中心數(shù)非常多，分配到各中心的例數(shù)很少時(shí)，可考慮多中心共用一個(gè)隨機(jī)分配序列，但需要持謹(jǐn)慎的態(tài)度；其他情況，一般推薦各中心使用各自的隨機(jī)分配序列。

當(dāng)多中心臨床試驗(yàn)存在各中心間入組快慢不均時(shí)，為了加快試驗(yàn)的入組進(jìn)程，往往事先并不固定各中心的入組例數(shù)，而是采用競(jìng)爭(zhēng)入組的方式入組受試對(duì)象。然而，對(duì)于多中心臨床試驗(yàn)競(jìng)爭(zhēng)入組，究竟是采用多中心共用一個(gè)隨機(jī)分配序列的方式，還是多中心使用各自的隨機(jī)分配序列的方式，目前未見(jiàn)研究報(bào)道。雖然多中心共用一個(gè)隨機(jī)分配序列時(shí)最終組間的均衡性好，但各中心的均衡性難以保證，甚至?xí)嬖谀持行氖茉噷?duì)象全部被分入某組的可能。當(dāng)然，多中心使用各自的隨機(jī)分配序列的方式可以使得各中心內(nèi)部的均衡性很好，然而整體的均衡性可能就會(huì)受到影響。如何選擇兩種不同的競(jìng)爭(zhēng)入組方式具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

隨機(jī)化方法及均衡性評(píng)價(jià)指標(biāo)

已有研究表明，在一系列的隨機(jī)化方法中，大棒法(big stick design，BSD)具有較好的隨機(jī)性性能[1-2]。本文將選擇BSD方法，同時(shí)考慮整體和中心的均衡性，對(duì)多中心臨床試驗(yàn)隨機(jī)化競(jìng)爭(zhēng)入組方式進(jìn)行探討。

BSD方法是由Soares和Wu等人在1983年提出的一種僅限于兩處理組平衡試驗(yàn)的隨機(jī)化方法[3]，其條件分配概率為：

其中，dj-1表示第j-1例受試者分配之后，兩處理組例數(shù)之差，即N1，j-N2，j；MTI為組間最大容許不平衡例數(shù)(maximal tolerated imbalance)。

對(duì)隨機(jī)化方法均衡性評(píng)價(jià)，常用指標(biāo)有分配過(guò)程中組間受試者例數(shù)差的最大值(the maximum absolute imbalance in the randomization sequence，MI)、組間例數(shù)分配相等的頻率(the probability of achieving exact balance in the randomization sequence，EB)以及組間例數(shù)差的均數(shù)(the mean of the difference in treatment group sizes，DN)[2]。本文將選擇DN作為均衡性評(píng)價(jià)指標(biāo)，該指標(biāo)越小均衡性越好。為了區(qū)分整體和中心內(nèi)部以及過(guò)程和結(jié)果的均衡性，分別采用以下指標(biāo)來(lái)刻畫其均衡性：

①DN：整個(gè)分配過(guò)程中兩組例數(shù)差的絕對(duì)值均數(shù)，反映了整個(gè)分配過(guò)程的均衡性。

②MCDN：整個(gè)分配過(guò)程中各中心兩組例數(shù)差的絕對(duì)值之和的均數(shù)，反映各中心分配過(guò)程的均衡性。

③FDN：分配完成后最終整體兩組例數(shù)差的絕對(duì)值，反映分配完成后最終的均衡性。

④MCFDN：分配完成后各中心兩組例數(shù)差的絕對(duì)值之和的均數(shù)，反映了分配完成后各中心最終的均衡性。

隨機(jī)模擬研究

1.模擬方法

采用BSD方法，分別按照多中心共用一個(gè)序列和多中心使用各自的序列兩種多中心競(jìng)爭(zhēng)入組隨機(jī)分配序列的方式，進(jìn)行100000次模擬。設(shè)定受試者分配到任一中心的可能性都是等概率的。

本次模擬使用SAS 9.4系統(tǒng)編程實(shí)現(xiàn)。

第一種模擬設(shè)定：了解不同中心數(shù)和樣本量時(shí)過(guò)程均衡性和終末均衡性的行為。取中心數(shù)為5、10、15、20、25、30，樣本量為100至1000，MTI=2，計(jì)算均衡性指標(biāo)。

第二種模擬設(shè)定：了解不同MTI和樣本量時(shí)過(guò)程均衡性和終末均衡性的行為。取MTI為1～5，樣本量為100～1000，中心數(shù)為5，計(jì)算均衡性指標(biāo)。

第三種模擬設(shè)定：了解各中心使用各自隨機(jī)序列競(jìng)爭(zhēng)入組時(shí)終末均衡性的行為。取MTI為2和3，樣本量為100～1000，中心數(shù)為5、10、15、20、25、30，計(jì)算多中心使用各自的序列最終兩組差值分布。

第四種模擬設(shè)定：尋找各中心使用各自序列競(jìng)爭(zhēng)入組時(shí)，能保持過(guò)程均衡性優(yōu)于共用一個(gè)序列競(jìng)爭(zhēng)入組的最小樣本量。取中心數(shù)為5～20，MTI=2，分別按照各中心使用各自序列和共用一個(gè)序列，模擬獲得DN+MCDN，通過(guò)迭代尋值，得到多中心使用各自的序列優(yōu)于共用一個(gè)序列的最小樣本量。

2.模擬結(jié)果

(1)第一種模擬設(shè)定的模擬結(jié)果

根據(jù)模擬得到的數(shù)據(jù)，可畫出圖1～10。

從圖1～4可看出確定中心數(shù)后，隨著樣本量的增大，多中心共用一個(gè)序列DN值和使用各自序列MCDN值均平穩(wěn)且兩者非常接近，使用各自序列DN值也趨于穩(wěn)定，而共用一個(gè)序列MCDN值不斷增大。如對(duì)DN和MCDN這兩個(gè)指標(biāo)賦予一樣的權(quán)重，確定中心數(shù)后，總樣本量較大時(shí)適用多中心使用各自的序列。

從圖5、6可看出確定樣本量后，隨著中心數(shù)的增加，多中心共用一個(gè)序列DN值和使用各自序列MCDN值均平穩(wěn)且兩者非常接近，使用各自的序列DN值不斷增大，而共用一個(gè)序列MCDN值不斷減??；如對(duì)DN和MCDN這兩個(gè)指標(biāo)賦予一樣的權(quán)重，確定樣本量后，中心數(shù)較少時(shí)適用多中心使用各自的序列。

從圖7、8可看出確定中心數(shù)后，隨著樣本量的增大，多中心共用一個(gè)序列和使用各自序列的FDN/n值都逐漸趨于0且兩者越來(lái)越接近；多中心共用一個(gè)序列(MCFDN×中心數(shù))/n值和使用各自序列(MCFDN×中心數(shù))/n值不斷減小，且后者更快收斂到0。同時(shí)考慮FDN/n和(MCFDN×中心數(shù))/n兩指標(biāo)，樣本量不是非常小時(shí)，多中心使用各自的序列均衡性更優(yōu)。

從圖9、10可看出確定樣本量后，隨著中心數(shù)的增大，多中心共用一個(gè)序列FDN/n值平穩(wěn)且最小，而使用各自的序列FDN/n值緩慢增大。多中心共用一個(gè)序列和使用各自序列的(MCFDN×中心數(shù))/n值都在不斷增大，但多中心共用一個(gè)序列MCFDN值隨著中心數(shù)增大而減小，所以其(MCFDN×中心數(shù))/n值增大速度越來(lái)越緩慢；而使用各自序列的MCFDN值不隨中心數(shù)而改變，所以其(MCFDN×中心數(shù))/n值增大速度不變；中心數(shù)非常大時(shí)，兩線相交。同時(shí)考慮FDN/n和(MCFDN×中心數(shù))/n兩指標(biāo)，中心數(shù)不是非常大時(shí)，多中心使用各自的序列均衡性更優(yōu)。

(2)第二種模擬設(shè)定的模擬結(jié)果

從表1可看出多中心共用一個(gè)序列時(shí)MCDN和MCFDN值隨著MTI的增大沒(méi)有明顯的變化，模擬發(fā)現(xiàn)樣本量100～1000均有同樣的規(guī)律?？烧J(rèn)為多中心共用一個(gè)序列時(shí)中心內(nèi)部均衡性與MTI沒(méi)有相關(guān)關(guān)系，所以無(wú)法通過(guò)使用較小的MTI來(lái)減少中心內(nèi)部的不均衡。

圖1 樣本量100～1000時(shí)均衡性指標(biāo)DN與MCDN的模擬比較(MTI=2，中心數(shù)為5，模擬100000次)

圖2 樣本量100～1000時(shí)均衡性指標(biāo)DN與MCDN的模擬比較(MTI=2，中心數(shù)為10，模擬100000次)

圖3 樣本量100～1000時(shí)均衡性指標(biāo)DN與MCDN的模擬比較(MTI=2，中心數(shù)為15，模擬100000次)

圖4 樣本量100～1000時(shí)均衡性指標(biāo)DN與MCDN的模擬比較(MTI=2，中心數(shù)為30，模擬100000次)

圖5 中心數(shù)5～30時(shí)均衡性指標(biāo)DN與MCDN的模擬比較(MTI=2，樣本量為100，模擬100000次)

圖6 中心數(shù)5～30時(shí)均衡性指標(biāo)DN與MCDN的模擬比較(MTI=2，樣本量為800，模擬100000次)

圖7 樣本量100～1000時(shí)均衡性指標(biāo)FDN/n與(MCFDN×中心數(shù))/n的模擬比較(MTI=2，中心數(shù)為5，模擬100000次)

圖8 樣本量100～1000時(shí)均衡性指標(biāo)FDN/n與(MCFDN×中心數(shù))/n的模擬比較(MTI=2，中心數(shù)為30，模擬100000次)

圖9 中心數(shù)5～30時(shí)均衡性指標(biāo)FDN/n與(MCFDN×中心數(shù))/n的模擬比較(MTI=2，樣本量為100，模擬100000次)

圖10 中心數(shù)5～30時(shí)均衡性指標(biāo)FDN/n與(MCFDN×中心數(shù))/n的模擬比較(MTI=2，樣本量為800，模擬100000次)

表1 不同MTI下各均衡性指標(biāo)比較(樣本量n=1000，模擬100000次)

(3)第三種模擬設(shè)定的模擬結(jié)果

從表2可以看出，多中心使用各自的序列雖然會(huì)導(dǎo)致最終總體兩組例數(shù)差超過(guò)共用一個(gè)序列的情形，但是對(duì)于MTI為2，總體例數(shù)差為10，中心數(shù)5至30分別包含了100%至90%的模擬樣本；對(duì)于MTI為3，總體例數(shù)差為12，中心數(shù)5至30分別包含了99.98%至81.93%的模擬樣本。樣本量為100和1000時(shí)，多中心使用各自的序列最終兩組差值分布非常接近，模擬發(fā)現(xiàn)樣本量100～1000均有同樣的規(guī)律，多中心使用各自的序列最終兩組差值分布與樣本量沒(méi)有相關(guān)關(guān)系。

表2 BSD方法多中心使用各自的序列最終兩組差值分布(模擬100000次)

樣本量較大時(shí)，兩組例數(shù)差幾例甚至10例以上對(duì)把握度的影響是非常微小的，而多中心臨床試驗(yàn)基本都是大樣本情形。

(4)第四種模擬設(shè)定的模擬結(jié)果

表3列出了MTI為2，中心數(shù)為5～20，從整個(gè)分配過(guò)程的均衡性考慮，對(duì)DN和MCDN這兩個(gè)指標(biāo)賦予一樣的權(quán)重，模擬得到多中心使用各自序列比共用一個(gè)序列均衡性更優(yōu)的最小樣本量。如中心數(shù)為5，總樣本量大于等于87，多中心使用各自的序列均衡性更好。

觀察發(fā)現(xiàn)平均每個(gè)中心樣本量n和中心數(shù)C存在非常顯著的相關(guān)關(guān)系(相關(guān)系數(shù)r=1)，對(duì)其可建立回歸方程為

n=0.466+3.339×C

顯然，總樣本量N和中心數(shù)C的回歸方程為

N=0.466C+3.339×C2

該方程可作為是否選擇多中心使用各自序列的參考依據(jù)，即當(dāng)多中心臨床試驗(yàn)的樣本量大于根據(jù)該方程推算的最小樣本量時(shí)，宜采用多中心使用各自序列的競(jìng)爭(zhēng)入組方式。

表3 BSD方法多中心使用各自的序列更優(yōu)時(shí)最小樣本量(模擬100000次)

結(jié)論與討論

對(duì)于多中心臨床試驗(yàn)隨機(jī)化競(jìng)爭(zhēng)入組方式的選擇，需要同時(shí)考慮整體和中心內(nèi)部的均衡性，結(jié)合中心數(shù)和樣本量綜合分析。本研究既考慮了整個(gè)分配過(guò)程中整體和中心內(nèi)部的均衡性，又考慮了分配完成后整體和中心內(nèi)部的均衡性。

如果對(duì)整體和中心的均衡性賦予一樣的權(quán)重，確定中心數(shù)后，總樣本量較大時(shí)適用多中心使用各自序列的隨機(jī)化方式；確定樣本量后，中心數(shù)較少時(shí)適用多中心使用各自序列的隨機(jī)化方式。

國(guó)家藥監(jiān)局頒布的《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》指出，多中心臨床試驗(yàn)的各中心試驗(yàn)組和對(duì)照組病例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例大致相同，以及在多中心臨床試驗(yàn)中，可按中心分層隨機(jī)；當(dāng)中心數(shù)較多且每個(gè)中心的病例數(shù)較少時(shí)，可不按中心分層[4]。然而多中心共用一個(gè)序列會(huì)引起中心內(nèi)部嚴(yán)重的不均衡性問(wèn)題，所以如果分配到每個(gè)中心的樣本量不是非常少時(shí)，推薦多中心使用各自的序列。即使從整個(gè)分配過(guò)程的均衡性考慮，認(rèn)為中心和整體的均衡性同等重要時(shí)，實(shí)際樣本量略小于多中心使用各自的序列更優(yōu)時(shí)的最小樣本量，本研究也推薦多中心使用各自的序列。

如中心數(shù)非常多，分配到各中心的例數(shù)很少時(shí)，可考慮共用一個(gè)序列。然而，考慮到中心效應(yīng)的存在，中心內(nèi)部的不均衡很可能對(duì)最終的試驗(yàn)藥物或醫(yī)療器械等的評(píng)價(jià)造成非常大的干擾，甚至導(dǎo)致根本無(wú)法評(píng)價(jià)療效或精度的差異，所以考慮多中心共用一個(gè)序列時(shí)應(yīng)該持謹(jǐn)慎的態(tài)度。

關(guān)于多中心使用各自的序列可能會(huì)引起最終整體兩組差值較大的問(wèn)題，中心不是很多時(shí)，該差值主要分布在非常小的范圍；中心較多時(shí)，建議使用較小的MTI，且需要結(jié)合樣本量考慮，樣本量非常大可忽略此問(wèn)題。

本文關(guān)于多中心臨床試驗(yàn)隨機(jī)化競(jìng)爭(zhēng)入組方式的選擇，探討了中心數(shù)、樣本量以及MTI對(duì)整體和中心內(nèi)部均衡性的影響，完善了多中心隨機(jī)化研究，為多中心臨床試驗(yàn)隨機(jī)化競(jìng)爭(zhēng)入組方式的選擇提供了參考和實(shí)用性指引。