鞠軍亮 孟令坡 董曉波 安俊岐

摘要 目的：觀察通心絡膠囊治療顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者臨床療效及對患者疾病相關指標的影響。方法：選取2017年1月至2018年12月河北以嶺醫(yī)院收治的顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者200例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組100例。2組患者均予以常規(guī)治療，觀察組再予以通心絡膠囊治療。比較2組患者治療前、治療后顱內(nèi)動脈狹窄程度分級構成、脂代謝、凝血功能、顱內(nèi)血流動力學、炎性反應遞質水平。比較2組患者治療期間心腦血管不良事件、藥物不良反應率。結果：2組患者治療后顱內(nèi)動脈輕度狹率、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、收縮期峰值血流速度（Vs）、舒張期血流速度（Vd）、平均血流速度（Vm）、脈動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（SI）、S/D、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平改善幅度均較對照組高，且觀察組心腦血管不良事件率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：通心絡膠囊可有效減輕顱內(nèi)動脈狹窄程度，且安全性高，可能與通心絡膠囊對患者脂代謝、凝血功能、炎性反應的改善作用有關。

關鍵詞 顱內(nèi)動脈粥樣硬化;通心絡膠囊;脂代謝;凝血功能;炎性反應遞質;動脈狹窄程度;心腦血管不良事件;臨床療效

Clinical Observation of Tongxinluo Capsule on Intracranial Atherosclerosis

JU Junliang，MENG Lingpo，DONG Xiaobo，AN Junqi

（Encephalopathy Department，Hebei Yiling Hospital，Shijiazhuang 050091，China）

Abstract Objective：To observe the clinical effects of Tongxinluo Capsule in the treatment of patients with intracranial atherosclerosis and its influence on disease-related indexes of patients.Methods：A total of 200 patients with intracranial atherosclerosis admitted in Hebei Yiling Hospital from Jan.2017 to Nov.2018 were randomly divided into a control group and an observation group according to random number table，with 100 cases in each group.Both groups were given routine treatment，and the observation group was given Tongxinluo Capsule for the treatment.Before and after treatment，graded composition of intracranial artery stenosis，lipid metabolism，coagulation function，intracranial hemodynamics and levels of cytokines were compared between the 2 groups.The adverse events of cardiovascular and cerebrovascular diseases and rate of adverse drug reactions were compared between the 2 groups.Results：After treatment，the rate of slight stenosis of intracranial artery，TC，LDL，TG，HDL，PT，APTT，TT，F(xiàn)IB，Vs，Vd，VM，PI，SI，S/D，IL-6，TNF-α，hs CRP in the 2 groups were higher than those in the control group，and the rate of cardiovascular and cerebrovascular adverse events in the observation group was lower than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Tongxinluo Capsule can effectively reduce the degree of intracranial artery stenosis and has high safety，which may be related to the improvement of lipid metabolism，coagulation function and inflammatory state of Tongxinluo Capsule.

Keywords Intracranial atherosclerosis; Tongxinluo Capsule; Lipid metabolism; Coagulation function; Cytokines; Degree of arterial stenosis; Adverse cardiovascular and cerebrovascular events; Clinical efficacy

中圖分類號：R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.025

動脈粥樣硬化性病變是引起缺血性腦卒中的重要因素。目前臨床研究表明，動脈粥樣硬化性腦卒中是頸部和顱內(nèi)大動脈的狹窄或閉塞性血管病變，進而減少顱內(nèi)血流、產(chǎn)生栓子阻塞顱內(nèi)動脈導致了腦梗死[1]。動脈粥樣硬化性腦梗死是腦梗死中最常見的原因，占所有腦梗死70%左右[2]。腦梗死的病死率約為10%，致殘率可達50%以上，生存者的復發(fā)率高達40%。隨著我國綜合國力及經(jīng)濟水平的發(fā)展，人民生活水平日益提高及豐富，高血壓、高血脂、糖尿病等相繼增多，三高是動脈粥樣硬化的主要病因，也同時是心腦血管病的主要危險因素[3]。腦血管疾病已成為臨床威脅人類健康和死亡的第二大原因。有著5千年悠久歷史的中華民族，中醫(yī)藥在其發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。通心絡膠囊抗動脈粥樣硬化斑塊具有較好的臨床療效，一方面可以延緩、逆轉頸動脈內(nèi)膜中膜厚度，另一方面可以使血管斑塊較明顯的縮小甚或消退、穩(wěn)定斑塊，從而改善頸動脈粥樣硬化患者的顱內(nèi)顱外段的血流速度，降低血管阻力，增加腦流量，減少缺血性卒中的發(fā)生率。通心絡膠囊是目前臨床上廣泛用于改善患者動脈粥樣硬化斑塊和血脂水平的常用中成藥，且無明顯不良反應，彰顯出中藥干預的優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年12月河北以嶺醫(yī)院收治的顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者200例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組100例。對照組中男48例，女52例，年齡41～59歲，平均年齡（52±3.8）歲，病程2～6年，平均病程（3±0.5）年;觀察組中男49例，女51例，年齡40～60歲，平均年齡（52±3.8）歲，平均年齡（55±5.1）歲，病程2.5～6.5年，平均病程（3±0.8）年。2組患者性別、年齡、病程等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。該方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準實施（倫理審批號：2017LCSL-002）。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷參考《各類腦血管病診斷要點》確診為顱內(nèi)動脈粥樣硬化，患者出現(xiàn)腦缺血相關臨床癥狀如偏癱、肢體麻木、眩暈、頭痛、耳鳴等，經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）明確動脈粥樣硬化支數(shù)、嚴重程度。中醫(yī)診斷參考《中風病診斷與療效評定標準》對中風的診斷標準，即主癥：半身不遂、神識昏蒙、言語謇澀或失語、偏癱、口舌歪斜等，次癥：頭痛眩暈，瞳神異常，飲水嗆咳，目偏不隨瞬，共濟失調等，舌暗淡，苔薄白，脈細沉[3-4]。

1.3 納入標準

1）年齡40～60歲;2）符合西醫(yī)及中醫(yī)診斷標準;3）認知功能正常，能理解并配合醫(yī)護人員各項指令，完成相關檢查診斷;4）信任中醫(yī)藥并愿意接受中醫(yī)藥治療;5）病史資料完整;6）了解參加本研究利弊，并愿意配合各項研究工作，具備尊醫(yī)遵護的客觀條件，簽署了知情同意書。

1.4 排除標準

1）因腦腫瘤、腦外傷、血液病引起的腦卒中，或風濕性心臟病等引起腦栓塞者;2）妊娠或哺乳期女性;3）合并嚴重心、肝、腎、血液系統(tǒng)及惡性腫瘤等嚴重原發(fā)性疾病;5）急性短暫性腦缺血發(fā)作者;6）有多種藥物過敏史及對本方案所用藥物有過敏者;7）臨床資料不符合本研究方案規(guī)定者;8）經(jīng)方案責任人審核患者參加此次研究獲益和風險弊大于利者。

1.5 脫落與剔除標準

1）因患者個體原因退出研究者;2）尊醫(yī)遵護依從性差，無法判斷療效與本次治療方案是否相關者;3）治療過程中發(fā)生嚴重不良事件或出現(xiàn)特殊生理變化者。

1.6 治療方法

2組患者明確診斷及分組后，均予以常規(guī)調脂、抗血小板及其他對癥治療。常規(guī)治療予口服阿司匹林腸溶片（沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司，國藥準字H20065051），100 mg/d和阿托伐他汀片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H19990258）治療，20 mg/d。觀察組在對照組治療基礎上，再予以通心絡膠囊（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z19980015）治療，3粒/次，3次/d。2組患者均連續(xù)治療觀察6個月。每3個月復查TCD、血常規(guī)、血脂、血糖、肝腎功能、血壓等指標。

1.7 觀察指標

比較2組患者治療前、治療后顱內(nèi)動脈狹窄程度分級構成、脂代謝、凝血功能、顱內(nèi)血流動力學、炎性反應遞質水平。收集整理2組患者治療期間出現(xiàn)的心腦血管不良事件、藥物不良反應并行組間比較。

1.7.1 經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢查及顱內(nèi)動脈窄程度分級 按照彩色超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀（徐州市聯(lián)創(chuàng)醫(yī)療設備有限公司，型號：TCD-Ⅱ）檢查規(guī)范對所有患者治療前、后行雙側顱內(nèi)動脈檢查，收縮期峰值血流速度（Vs）、舒張期血流速度（Vd）、平均血流速度（Vm）、脈動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（SI）、S/D比值的變化。雙側數(shù)據(jù)的平均值為觀察值。參照《中國腦血管超聲臨床應用指南（2016版）》結合本院臨床數(shù)據(jù)制定顱內(nèi)血管狹窄血流速度診斷標準（41～60歲年齡組），大腦中動脈，收縮期峰值流速值76～104.8 cm/s，舒張期末血流速度值36.9～55.7 cm/s。狹窄程度評分參照Samuels標準，輕度狹窄：狹窄率<50%，中度狹窄：狹窄率50%～69%，重度狹窄：狹窄率≥70%。若一個動脈段有多處狹窄，按狹窄最重處計算。

1.7.2 脂代謝指標檢測 2組患者治療前、后采集空腹靜脈血離心取上層清液采用全自動生化分析儀（貝爾曼庫爾特，型號：AU680）檢測三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

1.7.3 凝血功能指標檢測 2組患者治療前、治療后采集空腹靜脈血離心取上層清液采用全自動血凝分析儀（深圳盛信康科技有限公司，型號：SK8800）檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）變化并比較。

1.7.4 細胞炎性反應遞質檢測 2組患者治療前、治療后采集空腹靜脈血離心取上層清液，采用酶聯(lián)免疫法（全自動微孔板ELISA分析儀，南京德鐵實驗設備有限公司，型號：HBS-1096C）檢測血清白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。

1.7.5 心腦血管不良事件 2組患者治療期間，嚴密觀察、收集患者發(fā)生的心腦血管不良事件，包括缺血性腦卒中、腦出血。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，行t檢驗，計數(shù)資料百分率表示，行χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者顱內(nèi)動脈狹窄程度分級構成比較?? 治療后，2組患者顱內(nèi)動脈輕度狹窄率明顯上升，重度狹窄率明顯下降，且觀察組變化幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者血脂水平比較 治療后，2組患者TC、LDL-C均較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組TG較治療前下降、HDL-C較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照組TG、HDL治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 2組患者凝血功能比較 2組患者PT、APTT、TT、較治療前均升高，且觀察組高于對照組，F(xiàn)IB較治療前均下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者顱內(nèi)動脈血流指標比較 治療后，2組患者Vs、Vd、Vm均較治療前下降，且觀察組低于對照組，PI、SI、S/D均較治療前上升，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者血清細胞炎性反應遞質比較 治療后，2組患者血清IL-6、TNF-ɑ、hs-CRP水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

2.6 2組患者心腦血管不良事件率比較 觀察組心腦血管不良事件率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組和對照組發(fā)生缺血性卒中差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表6。

2.7 不良反應 治療期間2組患者均未收集到嚴重藥物不良反應。一般不良反應經(jīng)對癥處理后繼續(xù)完成治療。觀察組有5例于治療期間出現(xiàn)谷丙轉氨酶升高，3例將阿托伐他汀鈣片20 mg調整為瑞舒伐他汀鈣片10 mg，2例口服護肝片，堅持服藥治療，未發(fā)現(xiàn)有其他不良影響。對照組有4例谷丙轉氨酶升高，同觀察組調整阿托伐他汀鈣片劑量后緩解。

3 討論

動脈硬化是一種大中動脈退行性、增生性、全身性疾病，直接結果是動脈彈性減低。動脈粥樣硬化是其常見而最重要的一種。動脈粥樣硬化的臨床主要病因是代謝綜合征、血脂異常、高血壓、糖尿病、老年、吸煙、肥胖、遺傳等，發(fā)病機制為血管內(nèi)皮損傷、脂質積聚、纖維斑塊形成等。動脈粥樣硬化斑塊按病理學分為4型：扁平斑、軟斑、硬斑和潰瘍斑。最早期表現(xiàn)是動脈壁內(nèi)膜增厚，是最先累及部位，當斑塊形成并突入管腔時，由于富含脂質或管壁應力的增大，斑塊發(fā)生破裂，血小板被暴露的脂質和膠原激活，凝血系統(tǒng)啟動，以上5方面相互作用形成血栓[4-5]。

動脈粥樣硬化是腦血栓形成的最常見的病因。腦動脈粥樣硬化是全身性動脈粥樣硬化的局部表現(xiàn)，主要發(fā)生在管徑大于500 μm的動脈，可見于頸內(nèi)動脈和椎-基底動脈系統(tǒng)的任何部位，但以腦部的大動脈、中動脈的分叉處以及彎曲處多見。大約4/5的腦梗死發(fā)生于頸內(nèi)動脈系統(tǒng)，發(fā)生于椎-基底動脈系統(tǒng)者僅占1/5。發(fā)生梗死的血管依次為頸內(nèi)動脈的起始部和虹吸部、大腦中動脈起始部、大腦后動脈、大腦前動脈及椎-基底動脈中下段[6]。其發(fā)病機制：一為易損動脈內(nèi)膜改變（如不穩(wěn)定斑塊、內(nèi)膜潰瘍、內(nèi)膜增生等），動脈粥樣硬化斑塊脫落或所致血管狹窄（中度、重度狹窄，狹窄率在50%以上）基礎上，血流動力學改變誘發(fā)栓子導致栓塞，其中不穩(wěn)定斑塊是缺血性卒中發(fā)生的主要危險因素[7-8]。其次為交界區(qū)梗死，是動脈粥樣硬化所致中度、重度血管狹窄[9]。

經(jīng)顱彩色多普勒超聲技術（TCD）是經(jīng)顳窗、枕窗、眶窗進行探查，可對頸動脈顱內(nèi)段、椎動脈顱內(nèi)段、基底動脈、大腦動脈進行彩色多普勒顯象，并依據(jù)顱內(nèi)血管直徑、流速、頻寬、流向異?；蛞纛l異常情況明確是否有腦血管疾病。TCD是一種無創(chuàng)傷性腦血管疾病的診治方法[10]。TCD技術可分析腦血流動力學變化的因素，成為影像診斷的重要佐證。TCD檢查指標[11]：1）血管直狹窄率;2）腦血流量;3）動脈粥樣硬化;4）側支循環(huán)。TCD主要用于臨床頭暈、頭痛，腦梗死，腦動靜脈畸形，腦動脈瘤等疾病的診斷[12-13]。

根據(jù)顱內(nèi)動脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)和病理變化，其可歸屬于中醫(yī)學“痰證”“瘀證”“脈痹”等證的范疇[14]。中醫(yī)學認為高脂血癥歸于痰濁、瘀血之范疇，可形成絡病，其中醫(yī)治則是活血、化瘀和通絡，而現(xiàn)代藥理證實活血化瘀有降脂功效[15-16]。

通心絡膠囊由人參、水蛭、全蝎、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻、赤芍和冰片等藥物組成，屬于中成藥。該方以人參君藥，補益心氣，使氣旺以推動血液運行;以水蛭、土鱉蟲、全蝎、蜈蚣、蟬蛻5種蟲藥為臣藥，活血化瘀、逐瘀通絡，取其善走之性，引諸藥通經(jīng)透絡，且可解痙;以赤芍、冰片為佐使藥，活血散血、行瘀止痛、芳香走散，使壅塞通利，則經(jīng)絡通暢。諸藥合用，相得益彰，共奏益氣活血，通絡止痛之效[17]。1）對內(nèi)皮細胞具有保護與促進修復的作用，可明顯改善血管內(nèi)皮細胞功能[18];2）降低膽固醇和低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平[19];3）降低血液黏稠度和纖維蛋白水平;4）抑制具有“炎性反應細胞”的特性血小板表達，抑制血小板聚集和釋放[20]。

綜上所述，通心絡膠囊可有效減輕顱內(nèi)動脈狹窄程度，且安全性高，可能與通心絡膠囊對患者脂代謝、凝血功能、炎性反應的改善作用有關。

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（2019-07-20收稿 責任編輯：楊覺雄）