白如玉 郭曉賢 郝美美 李晨曦

急性缺血性腦卒中在臨床上發(fā)病率、致殘率、死亡率均很高［1］，超早期溶栓是直接有效的治療手段，但是受時間因素的限制，多數(shù)病人不能及時行溶栓治療，因此抗凝及抗PLT 治療仍是其主要的治療方法。阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可與凝血塊結合并且迅速溶解凝血酶，常用于抗凝治療［2］。急性缺血性腦卒中細胞炎性反應增強，反饋性損傷神經(jīng)功能。因此，降低炎癥反應對神經(jīng)功能恢復具有積極意義。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，可以有效抑制炎癥反應和消除自由基［3］。在腦卒中溶栓治療中加入烏司他丁，可能對保護腦神經(jīng)、促進預后具有積極作用。頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生破潰后形成血栓，阻塞腦動脈，導致腦組織缺血缺氧，在腦卒中的發(fā)展中起重要作用，是誘發(fā)腦卒中的常見危險因素。金屬肽酶含血小板反應蛋白元-1（ADAMTS-1）和脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）與動脈粥樣斑塊形成和破裂相關。既往研究證實，二者表達水平與動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性呈正相關［4-5］。本研究擬探討阿加曲班聯(lián)合烏司他丁治療急性缺血性腦卒中的療效，并觀察治療過程中血清Lp-PLA2 和ADAMTS-1水平的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016 年6 月至2018 年1 月在本院就診的急性缺血性腦卒中病人90 例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各45 例。其中觀察組男23 例，女22 例，年齡62～75 歲，平均（68.8±2.3）歲；對照組男20 例，女25 例，年齡61～77 歲，平均（67.9±2.1）歲。2組病人的年齡、性別、合并疾病等基線資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。所有病人或者家屬知情并簽署知情同意書。

表1 2組病人的一般資料比較（±s，n=45）

表1 2組病人的一般資料比較（±s，n=45）

組別觀察組對照組年齡（歲）68.8±2.3 67.9±2.1性別（n）男23 20基礎疾?。╪）女22 25高血壓28 32 DM 21 18心臟病16 14病變部位（n）基底節(jié)區(qū)25 27皮質(zhì)11 10小腦98吸煙史（n）17 15飲酒史（n）11 10

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）符合急性缺血性腦卒中的診斷標準［6］，發(fā)病48 h 內(nèi)但是錯過溶栓治療時間窗；（2）CT檢查無腦出血；（3）過去未曾發(fā)病，無肢體癱瘓或肢體癱瘓再次發(fā)病病人；（4）NIHSS評分為3～15 分；（5）后循環(huán)損傷未發(fā)生昏迷；（6）短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病人的ABCD2 量表在3 分以上［7］；（7）病人的血壓≤180/110 mmHg；（8）年齡≥60 歲；（9）無心源性腦卒中。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、腎功能障礙者；（2）有凝血功能障礙者；（3）合并有其他出血性疾病，如血友病、消化道出血；（4）有意識障礙或者精神障礙者；（5）合并有腦部其他疾病，如腦炎、腦血管畸形、腦積水、腦囊蟲??；（6）3 個月內(nèi)曾有手術史或者創(chuàng)傷史；（7）對本研究藥物過敏者；（8）之前使用擴張血管藥物、抗PLT藥物、抗凝藥物、纖溶藥物者或者合并肝素、低分子肝素以及肝素誘導引起的血小板減少癥者；（9）有顱內(nèi)腫瘤或者其他惡性腫瘤者。

1.3 治療方法 2 組病人均給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、降脂等常規(guī)治療。對照組在此基礎上給予阿加曲班［三菱制藥（廣州）有限公司，國藥準字：J20110012］60 mg/d，100 mL 生理鹽水稀釋，24 h 持續(xù)泵入，維持48 h后改為每日早晚泵入，10 mg/次，加適當?shù)纳睇}水稀釋，3 h 內(nèi)泵入，共治療7 d。觀察組在對照組的基礎上同時給予烏司他丁治療，烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H20040505）10 萬單位加入到250 mL生理鹽水中，靜滴，2次/d，治療7 d。2組抗凝結束后，均給予阿司匹林腸溶片（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20153035），100 mg/d；硫酸氫氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20120018），75 mg/d，治療到出院。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效評價：治療前及治療7 d 后由同一位醫(yī)師進行評價。采用NIHSS 量表［8］評價神經(jīng)功能，NIHSS量表總分為0～42 分，分數(shù)越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴重。采用日常生活活動能力（ADL）評分評估病人的進食、二便、轉(zhuǎn)移、修飾、穿衣、活動以及上下樓梯的能力［9］。ADL ＜40 分表示日常生活活動大部分不能完成或者需要他人照顧；41～60分表示需要較多的幫助才可以完成日常生活活動；＞60分表示可以獨立完成部分的日?；顒樱侨孕枰糠謳椭?。

1.4.2 炎性因子及Lp-PLA2 和ADAMTS-1 水平檢測：治療前及治療7 d 后空腹采集肘部靜脈血5 mL，3000 r/min 離心15 min，分離血清，使用全自動生化儀檢測IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 和人基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。使用ELISA 法檢測ADAMTS-1 水平，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，嚴格按照說明書進行操作。使用熒光免疫分析儀檢測Lp-PLA2的水平。

1.5 不良反應 所有病人入院后完善腦CT 或者MRI 檢查，治療前檢查血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、尿便常規(guī)、心電圖等，治療1 周后復查腦CT 和上述指標，觀察有無新的梗死灶和出血。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用例數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組病人的療效 治療前2 組病人的NIHSS 評分、ADL 評分差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組病人的NIHSS評分均顯著下降，且觀察組下降更顯著；ADL 評分均顯著升高，且觀察組升高更顯著，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表2。

表2 2組病人的療效（±s，分，n=45）

表2 2組病人的療效（±s，分，n=45）

注：與治療前比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01；與對照組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

組別觀察組對照組NIHSS評分ADL評分治療后89.74±17.85**△△70.26±18.52*治療前6.32±3.16 6.36±2.05治療后4.38±2.69*△5.44±2.15*治療前61.52±20.05 60.74±19.95

2.2 2 組病人的炎性指標水平比較 治療前2 組病人的IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 和MMP-9 水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2 組病人的炎癥因子水平均顯著下降，且觀察組下降更加顯著，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表3。

2.3 2組病人的Lp-PLA2和ADAMTS-1水平比較 治療前2組病人的Lp-PLA2、ADAMTS-1水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組病人的Lp-PLA2、ADAMTS-1 水平均顯著下降，且觀察組下降更加顯著，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表4。

2.4 不良反應 治療后2 組生化指標無明顯改變、無凝血功能異常。

表3 2組病人的炎性因子水平比較（±s，n=45）

表3 2組病人的炎性因子水平比較（±s，n=45）

注：與治療前比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01；與對照組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

組別IL-6（pg/L）IL-8（ng/L）hs-CRP（mg/L）TNF-α（ng/mL）MMP-9（ng/L）觀察組對照組治療后41.58±5.14**49.84±9.50*5.99±1.08*11.75±3.21*152.85±24.49*治療前44.58±6.79 53.37±15.83 6.14±1.05 13.46±3.74 161.41±40.63治療后38.36±4.51**△△44.73±11.05*△5.47±1.14**△10.03±3.06**△141.49±28.74**△治療前45.07±6.43 53.96±9.04 6.47±0.96 13.26±3.64 163.08±23.16

表4 2組的Lp-PLA2和ADAMTS-1水平比較（±s，ng/mL，n=45）

表4 2組的Lp-PLA2和ADAMTS-1水平比較（±s，ng/mL，n=45）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組別觀察組對照組ADAMTS-1 Lp-PLA2治療后164.59±77.84**△△246.88±153.39*治療前45.24±19.64 44.74±18.63治療后10.59±5.06**△△19.06±11.59**治療前324.51±153.71 321.59±155.60

3 討論

急性缺血性腦卒中在臨床上發(fā)病率較高，病情較嚴重，若處理不及時可影響病人的預后，但是在臨床上能夠進行及時溶栓治療的病人不足5%，因此大多數(shù)病人需給予抗凝、抗PLT 治療。急性缺血性腦卒中進展與機體炎性水平關系密切，缺血和壞死的腦組織可以激活體內(nèi)的炎性細胞趨化到壞死的部位，增加炎性因子的合成、釋放，炎性反應貫穿整個發(fā)病過程［10］，在疾病治療過程中減輕炎癥反應可輔助抗凝治療的效果，改善病人預后。

本研究結果顯示，治療后2 組病人的NIHSS 評分均顯著下降，同時ADL 評分均顯著升高，提示阿加曲班治療急性腦卒中的潛在臨床價值。阿加曲班可直接與凝血酶的催化位點結合抑制催化反應，抑制PLT的聚集，從而改善病人的高凝狀態(tài)，而且阿加曲班可以加強對微栓子的清除力度，降低側支循環(huán)發(fā)生閉塞的概率，保護腦部神經(jīng)單元［11-12］。姚紹鑫等［13］的研究顯示，應用烏司他丁注射液可有效地保護缺血性腦卒中病人介入術后的神經(jīng)功能。本研究中，觀察組神經(jīng)功能評分改善更加顯著，說明阿加曲班聯(lián)合烏司他丁可以顯著改善神經(jīng)功能，提高病人的日常生活能力。馮湧等［14］報道阿加曲班可有效改善缺血性腦卒中病人的NIHSS、mRS 評分，而本研究表明烏司他丁作為聯(lián)合方案能夠取得更好的治療效果。

本文進一步研究了烏司他丁聯(lián)合阿加曲班對炎性因子的影響，結果顯示，治療后2 組病人的炎癥因子水平均顯著降低，且觀察組下降更明顯（P＜0.05），提示阿加曲班聯(lián)合烏司他丁可以有效地控制炎性反應。既往研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血、缺血后再灌注后炎性因子水平顯著升高。IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子可誘導炎癥的發(fā)生，趨化中性粒細胞，生成氧化代謝物質(zhì)，促進神經(jīng)組織的炎癥反應。烏司他丁可以顯著清除體內(nèi)的自由基，減少腦缺血損傷后有害因子的釋放；同時可以抑制腦梗后的炎癥細胞聚集以及黏附作用，抑制體內(nèi)炎癥因子表達，減輕炎癥反應，從而使腦組織的水腫減輕，保護腦組織。

ADAMTS-1 是一種細胞外分泌蛋白，有水解蛋白的功能，在體內(nèi)多種組織中表達。Lp-PLA2 是一種絲氨酸酯酶，由巨噬細胞和淋巴細胞合成。在人體內(nèi)Lp-PLA2 主要與脂蛋白顆粒結合，參與體內(nèi)的炎癥反應及動脈粥樣硬化斑塊的形成、穩(wěn)定過程。金艷等［15］研究發(fā)現(xiàn)，血漿Lp-PLA2 水平與急性缺血性腦卒中的風險呈正相關，是急性缺血性腦卒中的危險標志物。本研究2 組病人治療后Lp-PLA2、ADAMTS-1 水平均顯著下降，且觀察組下降更加顯著（P＜0.05），說明阿加曲班聯(lián)合烏司他丁可以顯著改善急性缺血性腦卒中病人的Lp-PLA2、ADAMTS-1 水平。筆者推測其原因可能為：（1）下調(diào)血清ADAMTS-1 水平可調(diào)節(jié)體內(nèi)的IL-1β、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-1β等炎性因子對血管內(nèi)皮細胞的損傷。（2）下調(diào)血清ADAMTS-1 水平，可降低其與細胞外基質(zhì)結合，降解細胞外基質(zhì)，減少動脈粥樣斑塊形成；同時使斑塊纖維帽破裂，降低斑塊的穩(wěn)定性。（3）下調(diào)血清Lp-PLA2 水平可避免誘發(fā)生成細胞因子與黏附因子，從而避免單核細胞進一步轉(zhuǎn)化成泡沫細胞，減少缺血性腦卒中的再發(fā)生。

綜上所述，阿加曲班聯(lián)合烏司他丁對急性缺血性腦卒中的治療效果較好，可以顯著減少病人體內(nèi)的炎癥反應，降低Lp-PLA2、ADAMTS-1 水平，改善病人神經(jīng)功能，在臨床上可廣泛使用。