蔡倩倩 駱天炯

動脈粥樣硬化是引起急性冠脈綜合征、腦梗死等常見心腦血管疾病的基礎(chǔ)病變，心腦血管疾病會對居民的生活產(chǎn)生重大負(fù)擔(dān)，且腦血管病、CHD 死亡率持續(xù)上升［1］，是目前除癌癥外我國居民的首位死亡原因。動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)病變是內(nèi)膜下脂質(zhì)積累，內(nèi)膜灶狀纖維化，粥樣硬化斑塊形成，管腔狹窄，引起相應(yīng)組織器官缺血性改變［2］。越來越多的研究表明，炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化病變中起到重要推動作用，如氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）在血管內(nèi)壁附著誘發(fā)內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，從而引起內(nèi)皮功能障礙等。然而，動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的具體過程尚不明確。內(nèi)脂素自1994 年被Samal 等人發(fā)現(xiàn)以來，各學(xué)者對其研究頗多。有研究指出，內(nèi)脂素水平升高不僅是CHD 的危險因子，且與頸動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化性外周動脈閉塞癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［3-5］。內(nèi)脂素最初發(fā)現(xiàn)由骨髓基質(zhì)活化的淋巴細(xì)胞分泌，能與IL-7、干細(xì)胞因子協(xié)同刺激前B 細(xì)胞集落形成而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，后被發(fā)現(xiàn)表達(dá)于人體各個組織，參與多種生理病理活動。內(nèi)脂素通過多種途徑促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)展：（1）誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞合成，增加中性粒細(xì)胞趨化性，抑制中性粒細(xì)胞凋亡；（2）作為強(qiáng)效趨化因子，刺激單核細(xì)胞穿出血管游走到炎癥部位，并加速單核/巨噬細(xì)胞的分化；（3）促進(jìn)外周血單核細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α；（4）上調(diào)單核細(xì)胞表面共刺激分子CD54、CD40 和CD80 的表達(dá)，激活抗原提呈功能，增強(qiáng)T 細(xì)胞反應(yīng)；（5）與Toll 樣受體4（toll-like receptor，TLR4）結(jié)合激活NF-κB，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。盡管動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，且內(nèi)脂素與動脈粥樣硬化關(guān)系的研究結(jié)果存在差異，但內(nèi)脂素在動脈粥樣硬化病變過程中發(fā)揮重要作用是受到肯定的。

1 內(nèi)脂素與內(nèi)皮細(xì)胞

血管內(nèi)皮細(xì)胞是分隔血液和血管的屏障，并具有內(nèi)分泌功能，可以通過分泌血管活性因子而減少血管通透性、抑制炎癥細(xì)胞遷移與趨化、抗PLT 黏附聚集、調(diào)節(jié)血管收縮與舒張等［6］。內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是動脈粥樣硬化前期可逆性病變［7］，在動脈粥樣硬化發(fā)病過程中起重要作用。

既往研究顯示，內(nèi)脂素通過上調(diào)TNF-α、細(xì)胞間黏附分子（ICAM）、血管間黏附分子（VCAM）等炎癥介質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞在血管內(nèi)皮黏附聚集，引起血管壁炎癥反應(yīng)。TNF-α還能促進(jìn)LDL 在血管壁的黏附，增加內(nèi)皮細(xì)胞對LDL 的轉(zhuǎn)胞吞作用，增加內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積［8］。 Nencioni 等［9］研究結(jié)果顯示，內(nèi)脂素促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血清趨化因子1，增加中性粒細(xì)胞活性，加劇動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)。另外，內(nèi)脂素可通過激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain like receptor proteins 3，NLRP3）炎癥小體，提高半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的活性及IL-1β的表達(dá)，引起內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)及功能紊亂［10］。內(nèi)脂素尚能引起內(nèi)皮細(xì)胞DNA 損傷及端粒酶功能障礙，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞衰老，引起內(nèi)皮功能障礙［11］。近年研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素通過缺氧誘導(dǎo)因子依賴性通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生結(jié)締組織生長因子，從而促進(jìn)血管重構(gòu)，加劇動脈粥樣硬化病變［12］。

內(nèi)皮祖細(xì)胞是存在于骨髓中并具有增殖分化功能的幼稚內(nèi)皮細(xì)胞。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞功能受損時，內(nèi)皮祖細(xì)胞分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞遷移黏附到受損部位，修復(fù)損傷以維持正常內(nèi)皮功能。有學(xué)者指出，內(nèi)脂素可上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1），抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞衰老、促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖遷移，增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞對受損內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)作用［13］。最近研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素通過激活NF-κB 而上調(diào)IL-6、ICAM-1 表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡，削弱內(nèi)皮祖細(xì)胞的修復(fù)作用［14］。ox-LDL參與動脈粥樣硬化病變的各個階段，ox-LDL在血管壁黏附聚集，激活巨噬細(xì)胞及輔助性T 細(xì)胞誘發(fā)血管壁炎癥反應(yīng)，并引起巨噬細(xì)胞脂質(zhì)負(fù)載，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成［15］；ox-IDL 通過抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶生成，減少內(nèi)皮祖細(xì)胞一氧化氮（NO）產(chǎn)生及對NO的利用率，抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞生成并誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡［16］。近年研究指出，ox-LDL可降低內(nèi)皮祖細(xì)胞端粒酶活性，引起內(nèi)皮祖細(xì)胞衰老，而內(nèi)脂素通過誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞SIRT1表達(dá)，逆轉(zhuǎn)ox-LDL介導(dǎo)的內(nèi)皮祖細(xì)胞衰老［17］。

2 內(nèi)脂素與巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)主要的先天性免疫細(xì)胞，在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞既參與血管壁炎癥反應(yīng)，又形成泡沫細(xì)胞構(gòu)成斑塊主要成分，更是內(nèi)脂素的重要來源［18］。Yun 等［19］的報道顯示，內(nèi)脂素不僅促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞的分化，增強(qiáng)其吞噬作用，還促進(jìn)分化中的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)。最近有報道提出，內(nèi)脂素在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外可能產(chǎn)生相反的作用。內(nèi)脂素在細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向具有促炎作用的M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，惡化動脈粥樣硬化病變；而在細(xì)胞外，內(nèi)脂素減弱趨化因子2 依賴性的單核細(xì)胞趨化性，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向具有抑制炎癥反應(yīng)作用的M2 型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并增加巨噬細(xì)胞對凋亡的抵抗力，抑制動脈硬化進(jìn)展［20-21］。

巨噬細(xì)胞不僅在動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，也是斑塊的重要組成部分。斑塊內(nèi)泡沫細(xì)胞的形成是巨噬細(xì)胞膽固醇攝取與排泄比例失衡的結(jié)果。LI等［22］發(fā)現(xiàn)，抑制小鼠內(nèi)脂素表達(dá)可以上調(diào)載脂蛋白水平，增加巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，升高HDL-C濃度，并增加動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膠原蛋白積累，從而達(dá)到抑制斑塊形成、穩(wěn)定斑塊的作用。相似的報道指出，內(nèi)脂素通過上調(diào)清道夫受體和CD36的表達(dá)，下調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1 的表達(dá)，增加巨噬細(xì)胞內(nèi)的膽固醇積累，促進(jìn)泡沫細(xì)胞、粥樣硬化斑塊的形成［23-24］。

3 內(nèi)脂素與平滑肌細(xì)胞

生理狀態(tài)下的平滑肌增殖遷移可以修復(fù)血管損傷，病理狀態(tài)下的平滑肌增殖遷移則可激活纖維細(xì)胞膜表面LDL 受體，促進(jìn)脂質(zhì)在內(nèi)膜下積累，加重動脈粥樣硬化病變［2］。內(nèi)脂素通過激活TLR4 促進(jìn)內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞異常增生，促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生［25］。

4 內(nèi)脂素與斑塊穩(wěn)定性

動脈粥樣硬化斑塊引起的動脈狹窄可以引起心腦血管等多系統(tǒng)急慢性缺血性疾病，粥樣硬化斑塊脫落引起的動脈堵塞則可以引起心肌梗死、肺血栓栓塞等威脅生命的重大疾病。動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性與炎癥細(xì)胞水平、斑塊纖維帽厚度密切相關(guān)［9］。粥樣硬化斑塊破裂處內(nèi)脂素水平上調(diào)［16］，而內(nèi)脂素作為單核細(xì)胞的趨化劑，可誘導(dǎo)其向動脈粥樣硬化病變處遷移［26］，并通過促進(jìn)ICAM-1、VCAM-1等的表達(dá)，促進(jìn)炎性細(xì)胞向血管內(nèi)皮遷移定位［27］，這無疑增加了病變部位炎癥細(xì)胞水平，破壞斑塊穩(wěn)定性。另外，Zhang 等［8］指出，內(nèi)脂素通過激活NF-κB 并促進(jìn)其向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白-2（MMP-2）、MMP-8、MMP-9 的表達(dá)，降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。

5 小結(jié)

在過去二十余年里，已有較多內(nèi)脂素在動脈粥樣硬化病變中作用的相關(guān)性研究，如內(nèi)脂素促進(jìn)血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞脂質(zhì)攝入形成泡沫細(xì)胞、降解斑塊外基質(zhì)增加斑塊易損性等。盡管內(nèi)脂素與動脈粥樣硬化病變的關(guān)系研究已取得較大進(jìn)展，但仍存在爭議。內(nèi)脂素在細(xì)胞外發(fā)揮促動脈粥樣硬化作用，而在細(xì)胞內(nèi)對動脈粥樣硬化具有保護(hù)作用，這或許能為差異性研究結(jié)果提供解釋。內(nèi)脂素抑制劑在動脈粥樣硬化動物模型中的使用初步顯示了其抗動脈粥樣硬化作用，但仍需進(jìn)一步研究。