王萌，顏海燕，李玉環(huán)，于蓮

·綜述·

靶向宿主的抗流感病毒藥物研究進(jìn)展

王萌，顏海燕，李玉環(huán)，于蓮

154007 黑龍江，佳木斯大學(xué)藥學(xué)院藥劑室（王萌、于蓮）；100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所抗感染藥物研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（顏海燕、李玉環(huán)）

流行性感冒，又稱流感，是由流感病毒（influenza A virus，IAV）引起的急性呼吸道疾病，在全球范圍內(nèi)具有較高的發(fā)病率和死亡率。流感病毒導(dǎo)致季節(jié)性大流行和人畜共患疾病的暴發(fā)，給全球經(jīng)濟(jì)帶來(lái)嚴(yán)重的損失并對(duì)世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生產(chǎn)生威脅。疫苗和抗病毒藥物是預(yù)防和治療流感病毒的主要手段，但因流感病毒易發(fā)生抗原漂移和抗原轉(zhuǎn)換，疫苗防治效率低。目前臨床上的抗病毒藥物主要有：M2 離子通道抑制劑金剛烷胺和金剛乙胺；神經(jīng)氨酸酶抑制劑扎那米韋、拉尼米韋及其成酯后的辛酸拉尼米韋、磷酸奧司他韋和帕拉米韋；RNA 聚合酶抑制劑法匹拉韋和處于臨床試驗(yàn)階段的匹莫地韋；CAP 依賴性核酸內(nèi)切酶抑制劑巴洛沙韋[1]。這些直接抗病毒藥物的反復(fù)使用加劇流感耐藥株的產(chǎn)生。因此為克服抗病毒藥物耐藥問題，開發(fā)靶向宿主的抗病毒藥物成為防治流感病毒的新策略。靶向宿主的抗病毒藥物主要分為兩類：一是抑制參與流感病毒復(fù)制的宿主蛋白；二是增強(qiáng)流感病毒復(fù)制相關(guān)的宿主限制因子。本文對(duì)靶向流感病毒進(jìn)入、復(fù)制和釋放過(guò)程所需宿主蛋白、細(xì)胞因子和信號(hào)通路的抗流感病毒藥物進(jìn)行綜述（圖 1）。

1 靶向流感病毒進(jìn)入階段的宿主靶點(diǎn)及抗流感病毒抑制劑

流感通過(guò)病毒膜蛋白血凝素（heamagglutinin，HA）識(shí)別細(xì)胞表面的唾液酸受體附著在宿主細(xì)胞上，由宿主蛋白酶水解 HA，啟動(dòng)內(nèi)吞作用進(jìn)入宿主細(xì)胞。唾液酸是一個(gè)九碳單糖，家族中最常出現(xiàn)的成員是 N-乙酰神經(jīng)氨酸，到目前為止已報(bào)道約 80 種唾液酸衍生物[2]，主要位于細(xì)胞膜表面，在調(diào)節(jié)流感病毒的附著和進(jìn)入中起著重要作用。DAS181（fludase）是一種宿主靶向的重組唾液酸酶融合蛋白，對(duì)多種 IAV 毒株具有良好的抑制作用[3]。其作用是除去呼吸道上皮細(xì)胞表面唾液酸，防止流感病毒附著，目前正處于流感治療II期臨床試驗(yàn)階段[4]。

圖 1 參與流感病毒復(fù)制的宿主靶點(diǎn)及抗病毒藥物

II 型跨膜絲氨酸蛋白酶（type II transmembrane serine proteases，TTSPs）是一種主要水解 HA 的宿主蛋白酶[5]。TTSPs 家族包含跨膜蛋白酶絲氨酸 2（TMPRSS2）、跨膜蛋白酶絲氨酸 4（TMPRSS4）、人呼吸道胰蛋白酶樣蛋白酶（HAT）等，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明這些宿主蛋白酶在流感病毒、冠狀病毒和副黏病毒激活中起作用[6]?？舅?、甲磺酸卡莫司他、鹽酸溴己新和擬肽抑制劑等以宿主蛋白酶為靶點(diǎn)抑制流感病毒感染[5-7]。因此以宿主蛋白酶為靶點(diǎn)，可開發(fā)廣譜抗病毒藥物。

內(nèi)吞主要包括網(wǎng)格蛋白和胞膜窖依賴或非依賴性內(nèi)吞途徑及巨胞飲作用途徑[8]。其中網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用（clathrin-mediated endocytosis，CME）是主要途徑。2011 年，von Kleist 等[9]鑒定并驗(yàn)證了網(wǎng)格蛋白末端結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑 pitstops1 和 2，可抑制網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，進(jìn)而阻斷病毒入侵，并對(duì)細(xì)胞活力無(wú)明顯影響。氯丙嗪作為網(wǎng)格蛋白依賴性內(nèi)吞作用的抑制劑，最早被用于精神分裂癥的治療。Daniel 等[10]通過(guò)超分辨率顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪既不阻斷由銜接蛋白（AP-2）募集的網(wǎng)格蛋白，也不阻斷 AP-2 的募集，而是作用在網(wǎng)格蛋白包被囊泡形成的下游，且有數(shù)據(jù)表明發(fā)動(dòng)蛋白是它們?cè)诎套饔弥锌赡艿募?xì)胞內(nèi)靶標(biāo)。文獻(xiàn)[11]報(bào)道，氯丙嗪與抑制細(xì)胞內(nèi)吞抑制劑 EIPA 協(xié)同作用可以降低流感病毒感染 MDCK 細(xì)胞的能力。因此，可以通過(guò)開發(fā)抗流感病毒藥物聯(lián)合用藥來(lái)抑制病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。

位于細(xì)胞器和細(xì)胞質(zhì)膜上的液泡型 ATP 酶（V-ATPase），通過(guò)泵送質(zhì)子酸化晚期內(nèi)體。當(dāng)病毒處于酸性環(huán)境中，HA 發(fā)生構(gòu)象改變，促進(jìn)膜融合，形成融合孔釋放 vRNPs 到細(xì)胞質(zhì)中，完成病毒脫衣殼，因此可通過(guò)抑制 V-ATPase 活性干擾流感病毒感染。巴弗洛霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素家族。有文獻(xiàn)報(bào)道，巴弗洛霉素可抑制 V-ATPase，降低內(nèi)體酸化和溶酶體數(shù)量，從而抑制A 型和 B 型流感病毒復(fù)制[12-13]。山荷葉素是從分離得到的一種天然化合物，已被鑒定為一種新型 V-ATPase 抑制劑，用于治療胃癌和抑制人破骨細(xì)胞內(nèi)溶酶體酸化[14-15]。目前，Chen 等[16]發(fā)現(xiàn)山荷葉素在 MDCK 和 A549 細(xì)胞系中，對(duì)包括耐藥病毒株在內(nèi)的多種 IAV 毒株均有抑制作用。此外，聯(lián)合使用山荷葉素和奧司他韋或山荷葉素和金剛烷胺治療顯示出增強(qiáng)的抗病毒效果和細(xì)胞保護(hù)作用。Saliphenylhalamide（Saliphe）作為一種抗癌藥物，可以抑制 V-ATPase 活性，通過(guò)抑制內(nèi)體的酸化，降低子代病毒的產(chǎn)生[17]。

蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Ser/Thr protein kinase，STK），調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡和血管生成等多個(gè)過(guò)程，在包膜病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮重要作用。雙吲哚馬來(lái)酰亞胺（GF109203X）是高度特異性 PKC 抑制劑，用其處理細(xì)胞，對(duì)大多數(shù) PKC 亞型具有活性，在阻斷流感病毒內(nèi)體運(yùn)輸和可逆地抑制病毒顆粒脫殼進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)這一過(guò)程發(fā)揮重要作用[18]。防御素是小型陽(yáng)離子抗菌肽，分為兩個(gè)主要亞家族：α-防御素（HNP-1）和 β-防御素。據(jù)報(bào)道，HNP-1 對(duì)多種病毒具有抑制活性，在感染后不久加入 HNP-1，可以有效抑制流感病毒復(fù)制和病毒蛋白合成，其抗病毒機(jī)制不是直接作用在病毒上，而是通過(guò)調(diào)節(jié)對(duì)病毒生命周期重要的 PKC 通路介導(dǎo)[19-20]。

2 靶向流感病毒復(fù)制階段的宿主靶點(diǎn)及抗流感病毒抑制劑

當(dāng)釋放在胞質(zhì)中的病毒核糖核蛋白（vRNPs）進(jìn)入細(xì)胞核后，在細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（CDKs）和 RNA 聚合酶II（Pol II）等宿主因子的作用下完成病毒 RNA（vRNA）的轉(zhuǎn)錄。這些宿主蛋白成為治療藥物開發(fā)的靶點(diǎn)，以阻止病毒的轉(zhuǎn)錄，其中 CDKs 的化學(xué)抑制劑獲得廣泛關(guān)注。CDKs 屬于 STK 家族，在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，病毒的基因復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[21]等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Perwitasari 等[22]在通過(guò)高通量方法篩選出的 273 個(gè)對(duì)流感病毒 H7N9 毒株有抑制作用的化合物中，發(fā)現(xiàn) CDK1/2/5/9 抑制劑 dinaciclib 和 CDK1/2/4/6 抑制劑夫拉平度對(duì) A/California/04/09（H1N1）和 A/Philippines/2/82-X79（H3N2）流感病毒毒株有抑制作用。這兩種藥物是通過(guò)抑制宿主 Pol II活性導(dǎo)致 vRNA 轉(zhuǎn)錄水平降低來(lái)發(fā)揮作用，其中 dinaciclib 對(duì)流感病毒的抑制作用比夫拉平度高 12 倍。SNS-032（CDK2/7/9 抑制劑）具有抑制病毒基因表達(dá)的作用，與未經(jīng)治療的小鼠高達(dá) 80% 的死亡率相比，SNS-032 可以保護(hù)小鼠免受 H1N1 型流感病毒的感染[23]。然而，廣譜 CDKs 抑制劑通常會(huì)對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程產(chǎn)生負(fù)面影響，并引起不良反應(yīng)，導(dǎo)致抗病毒藥物的開發(fā)困難。Yamamoto 等[21]研發(fā)了CDK9 抑制劑 FIT-039，可以抑制單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、人巨細(xì)胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）、人腺病毒（human adenovirus，HAdV）等 DNA 病毒的復(fù)制，臨床前研究未見明顯的副作用，提示 FIT-039 是一種有潛力的化合物。綜合以上結(jié)果表明，進(jìn)一步開發(fā) CDK 抑制劑在控制流感病毒感染方面具有廣闊的前景。

流感病毒蛋白質(zhì)合成完全依賴于宿主細(xì)胞的翻譯機(jī)制，病毒 mRNA 通過(guò)核孔復(fù)合體轉(zhuǎn)運(yùn)出核，在核糖體上進(jìn)行翻譯，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成，并通過(guò)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜。熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）和真核起始因子（eIF）等密切參與此過(guò)程，因此是重要的抑制流感病毒的宿主靶點(diǎn)。

熱休克蛋白是一大類參與蛋白質(zhì)折疊和合成的應(yīng)激蛋白質(zhì)，主要根據(jù)其分子量進(jìn)行分類，包括 HSP27、HSP40、HSP60、HSP70、HSP90 和大型熱休克蛋白。格爾德霉素于 1970 年從吸水鏈霉菌中分離出來(lái)，是第一個(gè)報(bào)道的 Hsp90 抑制劑，其與 Hsp90 的 N 末端三磷酸腺苷結(jié)合口袋結(jié)合，抑制蛋白伴侶的功能。Wang 等[24]在小鼠體內(nèi)進(jìn)行格爾德霉素抗 H5N1 流感病毒實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)格爾德霉素可以延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間，顯著減少肺損傷、肺部炎癥及降低病毒載量。因格爾德霉素水溶性差，不良反應(yīng)明顯，后續(xù)針對(duì)格爾德霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造修飾，合成了高水溶性、低毒性的 17-AAG、17-DMAG。Chase 等[25]對(duì)格爾德霉素及其衍生物 17-AAG 進(jìn)行體外抗流感病毒實(shí)驗(yàn)，顯示病毒滴度在感染早期降低1 ~ 2 log。因此，Hsp90 抑制劑可能是一類新型的抗流感病毒的化合物。

真核翻譯起始因子 4A（eIF4A）是一種解旋酶，通過(guò)解開 mRNA 5' 非翻譯區(qū)來(lái)促進(jìn)翻譯起始前復(fù)合體的組裝。天然產(chǎn)物 pateamine A（PatA）和 silvestrol 的作用機(jī)制是抑制 eIF4A 功能并阻止蛋白質(zhì)翻譯和病毒基因組復(fù)制，從而使翻譯抑制的 mRNA 在細(xì)胞質(zhì)聚集形成一種高密度結(jié)構(gòu)體，稱為應(yīng)激顆粒（stress granule，SGs）。據(jù)報(bào)道，silvestrol具有廣譜抗病毒作用，可抑制 A549 和 MDCK 細(xì)胞中流感病毒的復(fù)制[26-27]。但 silvestrol 的抗病毒作用是完全可逆的，停止給藥后可引起 SGs 快速溶解，并恢復(fù)病毒蛋白質(zhì)合成[27]；而 PatA 不可逆地結(jié)合 eIF4A，在停藥后可長(zhǎng)期維持流感病毒復(fù)制阻斷和蛋白合成停滯[28]。這些研究表明，抑制 eIF4A 可以阻止病毒的翻譯和復(fù)制，是一個(gè)有前景的抗病毒靶點(diǎn)。

雙鏈 RNA 依賴性蛋白激酶 R（doublestranded RNA-dependent protein kinase R，PKR）是宿主抗病毒感染先天免疫的重要組成部分，由 dsRNA 激活，進(jìn)一步激活下游底物 eIF2α，具有誘導(dǎo)病毒和細(xì)胞基因翻譯關(guān)閉的廣泛抗病毒活性，但流感病毒 NS1 蛋白 N 末端的 35 和 46 位氨基酸可抑制 PKR 激活[29-30]。eIF2α 是真核起始復(fù)合物的 315 個(gè)氨基酸亞單位，當(dāng) eIF2α 未磷酸化時(shí)，蛋白質(zhì)翻譯以正常速率發(fā)生，當(dāng) eIF2α 被 PKR 等激酶磷酸化時(shí)，導(dǎo)致 mRNA 翻譯受阻，蛋白質(zhì)合成下調(diào)，從而形成 SGs。據(jù)報(bào)道，抗?jié)兯幬锵闳~酮通過(guò)增強(qiáng) PKR 基因的表達(dá)，促進(jìn) PKR 及 eIF2α 磷酸化，以對(duì)抗流感病毒感染[31-32]。硝唑尼特為一種廣譜抗病毒活性的噻唑烷，在體外研究顯示，硝唑尼特可抑制多種流感病毒毒株的復(fù)制，與奧司他韋或扎那米韋聯(lián)用，具有協(xié)同抗病毒作用[33]。硝唑尼特抗病毒機(jī)制包括誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi) PKR 和 eIF2α 磷酸化；消耗細(xì)胞內(nèi) Ga+儲(chǔ)備[34-35]。因此，可以誘導(dǎo) eIF2α 磷酸化來(lái)開發(fā)廣譜抗病毒藥物。

流感病毒感染宿主細(xì)胞，至少被 Toll 樣病毒受體（Toll-like receptors，TLR）和視黃酸誘導(dǎo)基因（RIG）-1樣受體（retinoic acid-inducible gene 1-like receptor，RLR）這兩種病原體識(shí)別受體（pathogen recognition receptors，PRRs）識(shí)別，誘導(dǎo) I 型干擾素（IFN）分泌，進(jìn)而激活數(shù)百種干擾素刺激基因產(chǎn)物（IFN stimulated genes，ISG），激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。研究表明，ISG 具有廣泛的抗病毒能力，可降解病毒核酸，抑制病毒基因表達(dá)，并作為 PRRs 擴(kuò)增 IFN 信號(hào)[36-37]。例如，抗黏病毒蛋白（Mx）是 IFN 誘導(dǎo)的具有廣泛抗病毒活性的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)限制因子，存在于幾乎所有脊椎動(dòng)物中。人體內(nèi) MxA 通過(guò)靶向 vRNPs 顯示出有效抗流感病毒活性：一是將釋放的 vRNPs 保留在細(xì)胞質(zhì)中；二是阻斷來(lái)自 cRNA 拷貝的 vRNA 二次轉(zhuǎn)錄[38]。微生物代謝物去氨基酪氨酸（desaminotyrosine，DAT）通過(guò)增強(qiáng)I型 IFN 信號(hào)和減少肺免疫病理?yè)p傷來(lái)阻斷 IAV 感染[39]。

核因子-кB（nuclear factor-kappa B，NF-кB）通路是流感病毒感染后被 PRRs 激活的另一重要途徑，在參與炎癥反應(yīng)，干擾流感病毒復(fù)制，抵抗病毒感染中發(fā)揮重要作用[40-42]。因此，NF-кB 通路是治療流感的重要靶標(biāo)。硼替佐米（PS-341），是一種臨床批準(zhǔn)的抗癌藥物，其抗流感病毒活性不取決于可能的細(xì)胞毒性或促凋亡作用，而是誘導(dǎo)了 IкB 的降解和 NF-кB 以及 JNK/AP-1 途徑的激活，誘導(dǎo)I 型 IFN 應(yīng)答，使抗病毒基因（如IL-6、MxA）的表達(dá)增強(qiáng)，對(duì)I 型 IFN 缺乏的 Vero 細(xì)胞中的病毒滴度無(wú)影響[43]。薊黃素是從植物茵陳蒿中提取的黃酮類化合物之一，能有效抑制甲型流感病毒株，包括 A/tianjinjinnan/15/2009（H1N1）和 A/JiangXi/312/2006（H3N2）。其作用機(jī)制主要是通過(guò)下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）（p38 和 JNK）信號(hào)通路的磷酸化，影響 NF-кB 信號(hào)通路的磷酸化，抑制炎癥因子如 IL-1β、IL-8、IL-10 和 TNF-α 的水平而發(fā)揮抗流感病毒作用[44]。此外，SC75741 抑制 NF-кB 活化，介導(dǎo) RNPs 出核，并在治療小鼠免受流感病毒感染所需濃度方面沒有顯示出副作用，且阻礙耐藥毒株的發(fā)展，是一種有前途的靶向宿主的候選藥物[45-46]。

3 靶向流感病毒釋放階段的宿主靶點(diǎn)及抗流感病毒抑制劑

在流感病毒復(fù)制后期，利用宿主細(xì)胞蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)將新合成的 vRNPs 和病毒結(jié)構(gòu)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜區(qū)域裝配成子代病毒，隨后萌芽釋放成熟病毒顆粒。

染色體維持蛋白 1（chromosome region maintenance 1，CRM1）是抗病毒藥物開發(fā)新的潛在靶點(diǎn)，其介導(dǎo)流感病毒核輸出功能[47]。二氯苯并咪唑呋喃型核糖苷（5,6-dichloro- 1-β-D-ribofuanosyl-H-benzimidazole，DRB）和來(lái)普霉素B（LMB）抑制 CRM1 和 TAP-P15 途徑的核轉(zhuǎn)運(yùn)，完全阻斷了流感病毒輸出[48]，但 LMB 在體內(nèi)有毒性，不適宜治療流感。Verdinexor（KPT-335）是一種新型口服小分子核輸出選擇性抑制劑（SINE），研究證明 verdinexor 在體內(nèi)外均有效抑制流感病毒，其作用是阻斷 CRM1 介導(dǎo)的 vRNPs 核輸出和抑制 NF-кB 激活，從而減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生并消除病毒相關(guān)的免疫病理學(xué)，同時(shí)具有最小毒性[49-50]。

ERK 通路主要介導(dǎo) Ras/Raf/MEK/ERK 級(jí)聯(lián)途徑，被認(rèn)為是流感病毒激活的標(biāo)志信號(hào)通路，對(duì)新合成的 vRNPs 的核輸出及細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和存活都具有重要作用。特異性MEK 抑制劑 U0126 可以顯著降低流感病毒復(fù)制，經(jīng)鼻給予 U0126 可以保護(hù)小鼠免受流感病毒的感染，且不會(huì)產(chǎn)生任何副作用[51]。CI-1040 是一種三磷酸腺苷非競(jìng)爭(zhēng)性 MEK1/2 抑制劑，通過(guò)阻止流感病毒 RNP 復(fù)合物的形成，顯著降低 A549 細(xì)胞中流感病毒滴度，而且對(duì)高致病性禽流感毒株、達(dá)菲耐藥株等多種流感病毒毒株均有效。此外，CI-1040 可以減少流感病毒感染小鼠肺組織中病毒量達(dá) 80% 以上[52]。MEK1/2 抑制劑曲美替尼是第一個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)的用于治療惡性黑色素瘤的藥物[53-54]，可干擾子代病毒 vRNPs 的輸出，具有廣泛的抗病毒活性，在體外和體內(nèi)均可有效阻斷不同流感病毒亞型的復(fù)制[55]。B-Raf（V600E）是人類癌癥中常見的突變基因，B-Raf（V600E）抑制劑維羅非尼可以有效阻止 Raf/MEK/ERK 信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活，對(duì)多種不同 IAV 毒株具有廣泛的抗病毒活性。維羅非尼通過(guò)抑制凋亡誘導(dǎo)細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制病毒誘導(dǎo)的 A549 細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致病毒蛋白表達(dá)受阻。此外，維羅非尼可以抑制 IAV 誘導(dǎo)的其他信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活，尤其是 MAPKs（p38 和 JNK）通路等。多靶點(diǎn)抗病毒模式不易產(chǎn)生耐藥性，因此使用維羅非尼對(duì)抗流感病毒感染是一種非常有希望和創(chuàng)新的抗病毒干預(yù)方法[56]。

Watanabe 等[57]驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)與流感病毒相互作用的宿主因子 GBF1 和 JAK1 是抗病毒藥物的潛在靶點(diǎn)。Golgicide A 抑制 GBF1，該宿主因子與 M2 發(fā)生免疫共沉淀，并參與 HA 和 NA 在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；魯索利替尼（INCB18424）抑制 JAK1，該宿主因子與幾種病毒蛋白發(fā)生免疫共沉淀，抑制子代病毒顆粒形成。

4 展望

流感大流行和人畜共患的流感是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)全球每年導(dǎo)致 25 萬(wàn)~ 50 萬(wàn)人死亡。流感病毒變異快、易耐藥，直接針對(duì)病毒靶點(diǎn)的藥物難以成功對(duì)抗流感病毒的流行，迫切需要研發(fā)新的作用機(jī)制的藥物。流感病毒在生命復(fù)制周期的每個(gè)階段都依賴于宿主細(xì)胞，病毒與其宿主細(xì)胞之間的相互作用決定了感染的結(jié)果，包括子代病毒生產(chǎn)的效率、趨向性和致病性。因此靶向宿主成為抗病毒藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，特別適用于像流感病毒這類病程短的急性病毒性疾病。鑒于此，本文總結(jié)了近年來(lái)針對(duì)流感病毒復(fù)制所需宿主蛋白和細(xì)胞信號(hào)通路的抗病毒藥物。相信隨著分子病毒學(xué)、各種組學(xué)研究等技術(shù)的進(jìn)步加深對(duì)病毒-宿主相互作用的深入理解，有望擴(kuò)大潛在抗流感病毒宿主靶點(diǎn)的數(shù)量及靶向宿主抗流感病毒藥物的研發(fā)。

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“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專項(xiàng)（2018ZX09711003）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2017-I2M-3-010）；佳木斯大學(xué)優(yōu)秀學(xué)科團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（JDXKDT-2019005）

于蓮，Email：jdyulian@163.com

2019-11-28

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.03.015