房芹 白玉勤

摘 要：甲狀腺乳頭狀癌是惡性程度較低、最常見的甲狀腺癌，腫瘤生長緩慢且大多預(yù)后良好，發(fā)病率呈逐年上升趨勢.而又被稱為隱匿性甲狀腺癌的甲狀腺微小乳頭狀癌所占甲狀腺乳頭狀癌的相應(yīng)比重也在不斷增加.甲狀腺微小乳頭狀癌主要是指腫瘤直徑≤1.0cm的甲狀腺癌，屬于甲狀腺癌的特殊類型.普遍認(rèn)為甲狀腺微小乳頭狀癌進(jìn)展較慢、屬于一種惡性程度較低的惰性癌，一般情況下預(yù)后較為良好.但存在極少數(shù)甲狀腺微小乳頭狀癌臨床表現(xiàn)的乳頭狀癌，表現(xiàn)出術(shù)后病情復(fù)發(fā)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等侵襲性病理特點，導(dǎo)致臨床治療方案存在爭議與不統(tǒng)一.本文主要綜述了甲狀腺微小乳頭狀癌相關(guān)預(yù)后指標(biāo)的研究進(jìn)展.

關(guān)鍵詞：甲狀腺微小乳頭狀癌;預(yù)后指標(biāo);免疫組織學(xué)標(biāo)記物;BRAF基因

中圖分類號：R736.1? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? 文章編號：1673-260X（2020）05-0027-03

甲狀腺乳頭狀癌是臨床常見惡性腫瘤之一.現(xiàn)階段雖診療技術(shù)水平不斷提升，但甲狀腺乳頭狀癌近年發(fā)病率仍呈不斷上升趨勢.尤其是甲狀腺微小乳頭狀癌，其發(fā)病率增長速度極其顯著.甲狀腺微小乳頭狀癌又被稱為隱匿性甲狀腺癌，其主要是指腫瘤直徑≤1.0cm的特殊類型甲狀腺癌.甲狀腺微小乳頭狀癌多為Ⅰ級，通常預(yù)后較為良好.一項甲狀腺微小乳頭狀癌患者人數(shù)>4000例實驗研究中，其結(jié)果表明有0.3%患者發(fā)生死亡;3.3%患者病情復(fù)發(fā);0.6%患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;而28%患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1].上述研究結(jié)果均證實甲狀腺微小乳頭狀癌雖存在較低的惡性程度，預(yù)后較為良好，但仍有少部分患者具有預(yù)后不良風(fēng)險，臨床應(yīng)針對此少部分患者實施相應(yīng)診治干預(yù)措施.本文就甲狀腺微小乳頭狀癌相關(guān)預(yù)后指標(biāo)的研究進(jìn)展做一綜述.

1 甲狀腺微小乳頭狀癌與預(yù)后相關(guān)的臨床因素

1.1 患者年齡

評估甲狀腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)中包括患者年齡，通常認(rèn)為甲狀腺癌患者發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者年齡>45歲密切相關(guān).但在甲狀腺微小乳頭狀癌相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，青年患者相較于高年齡段患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高[2].Yang Tao[3]等，選取31017例滿足研究條件的甲狀腺癌患者，進(jìn)行甲狀腺微小乳頭狀癌預(yù)后危險因素的實驗研究，其研究結(jié)果表明，甲狀腺微小乳頭狀癌患者中，年齡在45歲以上的高年齡段患者相較于年齡在45歲以下的年輕患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險差異存在統(tǒng)計學(xué)分析意義.同時，相關(guān)研究也對國內(nèi)甲狀腺微小乳頭狀癌患者發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素進(jìn)行調(diào)查分析，有相關(guān)學(xué)者認(rèn)為，年輕甲狀腺微小乳頭狀癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險不斷增加，但年輕患者定期觀察即可，無須立即進(jìn)行手術(shù)，可根據(jù)患者實際病情發(fā)展以及各項生命體征現(xiàn)狀，為其進(jìn)行具有針對性的積極治療，以免患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4].

1.2 腫瘤直徑

伴隨臨床對于甲狀腺微小乳頭狀癌的研究不斷深入，據(jù)大量實驗證實，甲狀腺微小乳頭狀癌腫瘤病灶的直徑越大，且甲狀腺微小乳頭狀癌腫瘤病灶越多的甲狀腺微小乳頭狀癌患者，發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率越大.且甲狀腺微小乳頭狀癌具有相似生物學(xué)行徑.相關(guān)研究[5]將甲狀腺微小乳頭狀癌患者根據(jù)病灶直徑分為三組進(jìn)行BRAF基因的研究，分別為6mm<病灶直徑≤1cm，3mm<病灶直徑≤6mm，病灶直徑≤3mm，結(jié)果顯示，三組發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為73.8%，72.1%，60.0%，由此表明，甲狀腺微小乳頭狀癌腫瘤直徑越大，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率越高.甲狀腺微小乳頭狀癌相關(guān)實驗結(jié)果中提示，甲狀腺癌腫瘤直徑越短淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率就越低，但并不能將甲狀腺癌腫瘤病灶直徑作為衡量淋巴結(jié)是否會轉(zhuǎn)移的絕對相關(guān)危險因素，為保證患者預(yù)后良好，對于病灶直徑較大患者，應(yīng)采取積極手術(shù)治療方式[6].

1.3 雙側(cè)病灶與多發(fā)病灶

相關(guān)研究系統(tǒng)研究了933例甲狀腺微小乳頭狀癌患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，多病灶微小乳頭狀癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為單病灶微小癌患者約18倍，因此若甲狀腺微小乳頭狀癌患者病理診斷為多病灶性，則在進(jìn)行治療的過程中應(yīng)結(jié)合患者實際情況清掃其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)[7].有關(guān)甲狀腺微小乳頭狀癌其他相關(guān)研究也提出，腺體包膜侵犯、多病灶性以及高侵襲性具有相關(guān)性，即便評估患者預(yù)后價值應(yīng)用多病灶性，仍有待商榷，但多病灶性仍是作為導(dǎo)致甲狀腺微小乳頭狀癌患者不良預(yù)后的一項重要危險因素[8].而其中雙側(cè)病灶甲狀腺微小乳頭狀癌，因其存在遺傳易感性、中心起源等特點，通常易表現(xiàn)出相關(guān)病理診斷中的乳頭狀癌高侵襲性，在病情不斷發(fā)展的過程中更易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，應(yīng)給予此類患者積極外科治療手段進(jìn)行干預(yù)[9].

2 甲狀腺微小乳頭狀癌與預(yù)后相關(guān)的免疫組織學(xué)標(biāo)記物

伴隨醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，以及對甲狀腺微小乳頭狀癌研究不斷深入，相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺微小乳頭狀癌中存在較多獨特的、高表達(dá)的免疫學(xué)組織標(biāo)記物，如導(dǎo)致甲狀腺微小乳頭狀癌不良預(yù)后的免疫組織學(xué)表型是cyclin D1的高表達(dá)與P27表達(dá)的缺失，現(xiàn)階段通過不斷探索與研究，發(fā)現(xiàn)、CK56、MC、E-cad、Galectin-3、CK19的高表達(dá)對于甲狀腺微小乳頭狀癌的預(yù)后評估以及診療具有極其重要的意義.據(jù)相關(guān)研究表明，甲狀腺乳頭狀增生的表達(dá)陽性率（13.3%、6.7%和20.0%）明顯低于VEGF、Galectin-3、CK19在甲狀腺微小乳頭狀癌中的表達(dá)陽性率（92.8%、90.5%和95.2%）;甲狀腺微小乳頭狀癌增生陽性表達(dá)率（93.3%）相較于甲狀腺微小乳頭狀癌中E-cad的陽性表達(dá)率（23.8%）明顯更高[10].通過對VEGF的檢測能夠有效判斷甲狀腺微小乳頭狀癌預(yù)后情況，在甲狀腺腫瘤病人中CD56、E-cad的低表達(dá)以及VEGF、MC、Galectin-3、CK19的高表達(dá)等均可作為檢測甲狀腺微小乳頭狀癌患者病情危險程度的有效手段，但僅通過單一免疫組織化學(xué)標(biāo)志物仍無法準(zhǔn)確地對甲狀腺微小乳頭狀癌預(yù)后以及高侵襲性做出絕對性判斷，但將多種免疫組織學(xué)標(biāo)記物相結(jié)合，對于醫(yī)生進(jìn)行臨床診治、確定手術(shù)范圍以及進(jìn)行患者的預(yù)后評估具有重要的參考意義.

3 甲狀腺微小乳頭狀癌與預(yù)后相關(guān)的BRAF基因分子生物學(xué)標(biāo)志物

現(xiàn)階段對于甲狀腺癌中BRAF基因突變的試驗研究不斷增加.據(jù)有關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[11]，甲狀腺乳頭狀癌中激活體細(xì)胞點突變BRAFV600E是最為常見的遺傳改變，同時能夠?qū)е录谞钕偃轭^狀癌具有術(shù)后復(fù)病情復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺體外侵犯等高侵犯性，是BRAF基因突變被視為不良預(yù)后的重要因素.相關(guān)研究為甲狀腺微小乳頭狀癌患者實施FNA檢查，隨后開展BRAF基因檢測，對甲狀腺微小乳頭狀癌患者侵襲性、病理學(xué)特征進(jìn)行預(yù)測，其結(jié)果顯示，108例患者中59例（54.6%）患者發(fā)生BRAF基因突變，證實BRAF基因突變與存在甲狀腺炎癥（P=0.010），高級別分期甲狀腺癌（P=0.007）以及甲狀腺微小乳頭狀癌腺外侵襲（P=0.019）具有相關(guān)性[12].結(jié)果表明，腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程中，BRAF基因起著決定性的作用，同時能夠作為甲狀腺微小乳頭狀癌分子學(xué)標(biāo)志物，對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腫瘤的侵襲性以及患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測.同時，應(yīng)采取更加積極的治療手段，治療BRAF基因突變患者.

4 總結(jié)

甲狀腺微小乳頭狀癌雖被認(rèn)為惡性程度較低，預(yù)后較為良好，但仍存在部分甲狀腺微小乳頭狀癌患者發(fā)生不良預(yù)后.臨床中應(yīng)根據(jù)患者病情發(fā)展情況開展具有針對性的治療，如甲狀腺微小乳頭狀癌低危患者可根據(jù)病情發(fā)展情況開展甲狀腺腺葉切除術(shù)進(jìn)行治療，而為保證高危甲狀腺微小乳頭狀癌患者取得最佳治療效果，應(yīng)為其實施擴(kuò)大范圍的甲狀腺腺葉切除術(shù)進(jìn)行治療，同時應(yīng)根據(jù)患者臨床信息、實際情況、BRAF基因免疫學(xué)組織標(biāo)志物等多方位因素，對患者病情進(jìn)行評估，針對每一例甲狀腺微小乳頭狀癌患者，在進(jìn)行手術(shù)方案制定的過程中，應(yīng)做到全面、精細(xì)，且保證能夠作為醫(yī)師選取手術(shù)范圍的可靠參考依據(jù)，從根源上杜絕由于醫(yī)師手術(shù)范圍選取過大，而導(dǎo)致對患者喉返神經(jīng)與甲狀旁腺造成的損害，最大限度降低對患者的損傷.現(xiàn)階段針對甲狀腺癌的索拉非尼（SORAFENIB）癌靶向治療藥物已準(zhǔn)入國家基本醫(yī)保藥品目錄內(nèi)，由此提示甲狀腺癌的治療，已成功邁入靶向治療新時代.

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參考文獻(xiàn)：

〔1〕Shweta Agarwal，Qandeel Sadiq，Ibrahim Ortanca. Hobnail cells in encapsulated papillary thyroid carcinoma： Report of 2 cases with immunohistochemical and molecular findings and literature analysis[J]. Pathology - Research and Practice，2020，216（3）.

〔2〕Yang Tao， Chongjie Wang， Liye Li，etal. Clinicopathological features for predicting central and lateral lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma： Analysis of 66 cases that underwent central and lateral lymph node dissection[J]. Mol Clin Oncol，2017，6（1）：49-55.

〔3〕徐家庭，尹超，李斌.術(shù)前cN0甲狀腺微小乳頭狀癌患者預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的必要性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2020，26（01）：8-11.

〔4〕郭媛潔，徐秀梅，翟虹.甲狀腺微小乳頭狀癌臨床及超聲特征與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2019，42（12）：1606-1609.

〔5〕許志亮，譚玲珍，宋俊龍，孫金中，涂毅，孫圣榮，孟妍妍.腔鏡與傳統(tǒng)開放手術(shù)治療甲狀腺微小乳頭狀癌的手術(shù)效果比較[J].臨床外科雜志，2019，27（11）：989-991.

〔6〕Norra K， Marco M， Angell T E， et al. The Influence of Patient Age on Thyroid Nodule Formation， Multinodularity， and Thyroid Cancer Risk[J]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2015，100（12）：4434-4440.

〔7〕林恩德，傅錦波，林福生，陳清貴，羅曄哲，洪曉泉，吳國洋.細(xì)針穿刺BRAF單基因檢測在甲狀腺微小乳頭狀癌中的診斷價值[J].中外醫(yī)療，2019，38（34）：33-35.

〔8〕Kim S K， Woo J W， Lee J H， et al. Chronic lymphocytic thyroiditis and BRAF V600E in papillary thyroid carcinoma[J]. Endocrine-Related Cancer， 2016， 23（1）：27-34.

〔9〕Lu H， Qiu T， Ying J， et al. Association between BRAFV600E mutation and the clinicopathological features of solitary papillary thyroid microcarcinoma[J]. Oncology Letters， 2017，13（3）：1595-1600.

〔10〕康峰，齊宏偉，張杰慧，馬紅葉.超聲引導(dǎo)下甲狀腺細(xì)針穿刺對甲狀腺微小乳頭狀癌早期診斷的臨床價值[J].中國醫(yī)藥指南，2019，17（34）：20-21.

〔11〕代麗麗.BRAFV600E和TERT啟動子突變與甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)系[J].濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，041（004）：290-293.

〔12〕楊敬，嚴(yán)淑萍，龔艷萍，et al.BRAF～（V600E）基因突變與中國甲狀腺乳頭狀癌患者臨床病理學(xué)特征間關(guān)系的Meta分析[J].華西醫(yī)學(xué)，2016，31（03）：81-93.