黃志宇 吳海山 姚奇?zhèn)? 鄭步宏 李建成

[摘要] 目的 探討甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合放化療治療食管鱗癌的臨床療效及安全性。方法 方便選取該院收治的經(jīng)病理學(xué)確診的II、III、IV期食管鱗癌初治患者，隨機(jī)分為單純放化療組、甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合放化療組，隨訪至疾病進(jìn)展，統(tǒng)計(jì)分析所有患者無進(jìn)展生存時(shí)間、臨床療效及安全性。結(jié)果 該研究共納入2017年1月—2018年8月在該院接受治療的37例食管鱗癌初治患者，其中單純放化療組（對(duì)照組）有19例， 甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合放化療組（實(shí)驗(yàn)組）有18例。單純放化療組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為3個(gè)月（范圍1-9），甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合放化療組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為5個(gè)月（范圍1-17），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.143，P=0.285）。單純放化療組腫瘤緩解深度（Depth of Response，DPR）≥50%者3例，DPR<50%者16例;甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合放化療組DPR≥50%者9例，DPR<50%者9例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.937，P=0.026）。實(shí)驗(yàn)組中，高血壓、肝功能損害、手足綜合征、腹瀉的發(fā)生率分別為11.11%（2/18）、5.56%（1/18）、11.11%（2/18）和5.56%（1/18）。對(duì)照組中乏力、腹瀉、高血壓的發(fā)生率均為5.26%（1/19）。 結(jié)論 甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合放化療對(duì)比單獨(dú)放化療治療食管鱗癌可提高腫瘤緩解深度、改善腫瘤近期療效， 并有提高無進(jìn)展生存時(shí)間的趨勢(shì)。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為高血壓、肝功能損害、手足綜合征、腹瀉。

[關(guān)鍵詞] 阿帕替尼;放化療;食管鱗癌

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety of apatinibmesylate combined with chemoradiotherapy in the treatment of esophageal squamous cell carcinoma. Methods Convenient select the newly diagnosed patients with stage II， III and IV esophageal squamous cell carcinoma who were diagnosed by pathology were randomly divided into chemoradiotherapy alone group， apatinibmesylate combined with chemoradiotherapy group and follow-up to disease progression. Progression-free survival， clinical efficacy， and safety were all evaluated in all patients. ResultsBetween January 2017 and August 2018， a total of 37 patients fulfilled the inclusion criteria， 19 of whom receivedchemoradiotherapy alone （control group）， while 18 received apatinibmesylate combined with chemoradiotherapy （experimental group）. The median progression-free survival time was 3 months（range，1-9） in the chemoradiotherapy alone group and 5 months（range，1-17） in the combination of apatinibmesylate group， the difference was not statistically significant （χ2=1.143， P=0.285）. In the chemoradiotherapy alone group， there were 3 patients with DPR （depth of response） ≥50% and 16 patients with DPR<50%， whereas there were 9 patients with DPR≥50% and 9 patients with DPR<50% in the combination of apatinibmesylate group， the difference was statistically significant（χ2=4.937， P=0.026）. In the experimental group， the incidence of hypertension， liver function damage， hand-foot syndrome， and diarrhea were 11.11% （2/18）， 5.56% （1/18）， 11.11% （2/18）， and 5.56% （1/18）. And the rate of fatigue， diarrhea， and hypertension in the control group was 5.26%（1/19）. Conclusion Apatinibmesylate combined with chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma can improve the tumor deepness of response and response rate， and exhibited the trend in increasing the progression-free survival time. Adverse reactions mainly reported as hypertension， liver damage， hand-foot syndrome， and diarrhea.

[Key words] Apatinibmesylate; Chemoradiotherapy; Esophageal squamous cell carcinoma

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，隨著手術(shù)、化療及放療技術(shù)的發(fā)展，食管癌的臨床治療有了很大的進(jìn)展，但是其5年生存率仍低于30%[1-2]。隨著近幾年分子腫瘤學(xué)的進(jìn)展，分子靶向治療在多種腫瘤中顯示出較好療效，在食管癌治療中的應(yīng)用探索也越來越多。甲磺酸阿帕替尼是酪氨酸激酶抑制劑，是我國自主研制的藥物，是一種新型口服小分子抗血管生成制劑，可高度選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor- 2，VEGFR-2），從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)，有利用度高、耐受性好的特征[3-7]。最開始甲磺酸阿帕替尼主要用于在臨床中治療晚期胃癌，后隨著對(duì)其他惡性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼對(duì)肺癌、乳腺癌、肝癌等惡性腫瘤效果顯著。既往有文獻(xiàn)報(bào)道食管鱗癌細(xì)胞高表達(dá)VEGFR1-3[8-9]，但目前將阿帕替尼用于食管鱗癌治療研究的文獻(xiàn)很少。該研究擬將新型抗腫瘤血管生成藥物阿帕替尼聯(lián)合放化療對(duì)比單獨(dú)放化療治療食管鱗癌，評(píng)估臨床療效及不良反應(yīng)。共納入2017年1月—2018年8月在該院接受治療的37例食管鱗癌初治患者，目前隨訪至2018年9月，后續(xù)將繼續(xù)隨訪。報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

該次研究在醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的前提條件下開展，方便選取在該院接受治療的37例食管鱗癌初治患者作為研究對(duì)象，且患者均同意加入此次研究。觀察對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡：≥18 周歲;經(jīng)病理學(xué)（包括組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)）確診的食管鱗癌患者，病理分期為II 期、III 期和IV 期（依據(jù)AJCC 第8版）;至少有一個(gè)影像學(xué)檢查可測(cè)量病灶（RECIST 標(biāo)準(zhǔn)1.1 版本）;ECOG PS：0～2 分;預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月;無嚴(yán)重心、肺、肝功能障礙;無黃疸及消化道梗阻;未伴發(fā)急性感染;主要器官功能正常，血常規(guī)、血生化及凝血功能檢查基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往曾接受放化療或阿帕替尼治療者;晚期復(fù)發(fā)或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;已知或懷疑對(duì)化療藥物紫杉醇、奈達(dá)鉑等過敏者;懷孕期或哺乳期婦女;以往或同時(shí)患有其他惡性腫瘤，但是已治愈的皮膚基底細(xì)胞癌和宮頸原位癌除外;患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍內(nèi)者（收縮壓>140 mmHg，舒張壓>90 mmHg）;患有I級(jí)以上冠心病、心律失常（包括QTc 間期延長(zhǎng)男性>450 ms，女性>470 ms）及心功能不全;凝血功能異常（INR、APTT>1.5 ×ULN），具有出血傾向者;既往有心腦血管病史，目前仍口服溶栓藥或抗凝藥的患者。食管有深潰瘍或穿孔傾向或嘔血者;尿蛋白陽性的患者（尿蛋白檢測(cè)2+或以上，或24? h尿蛋白定量>1.0 g）;根據(jù)研究者的判斷，有其他嚴(yán)重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病的患者或研究者認(rèn)為不適合納入者。隨機(jī)將研究對(duì)象分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組。對(duì)照組19例，實(shí)驗(yàn)組18例。對(duì)照組：男12例，女7例;年齡為48～83歲;臨床分期：II期4例、III期7例、IV期8例;實(shí)驗(yàn)組：男15例，女3例;年齡為46～81歲;臨床分期：II期5例、III期9例、IV期4例。兩組食管癌患者的臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可展開對(duì)比研究。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表1。

1.2? 方法

對(duì)照組：以“紫杉醇（泰素）（國藥準(zhǔn)字H20090547）：135 mg/m2，靜滴，d1及奈達(dá)鉑（魯貝）（國藥準(zhǔn)字H2005 0563）：80 mg/m2，靜滴，d2”方案化療;21 d為一個(gè)治療周期，治療2～4 個(gè)周期。放療：6MV-X 線，調(diào)強(qiáng)放療，參照食管吞鋇造影、胸部CT、食管鏡檢查勾畫食管腫瘤靶區(qū)（GTV）及危及器官（OAR），包括脊髓、兩側(cè)肺等。95%的等劑量線包括PTV，并以該等劑量線作為處方劑量，PTV內(nèi)部劑量差異在±5%以內(nèi)，脊髓受照量在50%的等劑量線以下，心臟V40<40%，兩肺Vmean<15% ，脊髓最大劑量Dmax<45 Gy/6 周。照射總劑量為50～63 Gy，常規(guī)分割（5 次/周，2～2.1Gy/次）。

實(shí)驗(yàn)組：甲磺酸阿帕替尼片（艾坦）（國藥準(zhǔn)字H20140103）500 mg口服，d1～d21;“紫杉醇（泰素）（國藥準(zhǔn)字H20090547）：135 mg/m2，靜滴，d1及奈達(dá)鉑（魯貝）（國藥準(zhǔn)字H20050563）：80 mg/m2，靜滴 ，d2”方案21 d為一個(gè)治療周期，治療2～4 個(gè)周期;放療：放療方法及劑量同對(duì)照組放療方案?；颊咴诮Y(jié)束放化療后，給予阿帕替尼維持治療至疾病進(jìn)展。若患者出現(xiàn)難以忍耐的不良反應(yīng)，則可減少藥物劑量，每日用藥250 mg。

1.3? 觀察指標(biāo)

觀察患者用藥期間的不良反應(yīng)（蛋白尿、血壓升高、手足綜合征、乏力、腹瀉、肝功能損害等）發(fā)生情況。對(duì)比患者放化療后及口服6個(gè)星期后的療效，根據(jù)用藥后患者腫瘤瘤體的變化情況（RECIST標(biāo)準(zhǔn)1.1 版本）將療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)分為4個(gè)等級(jí)：若瘤體完全消失，則表明病情完全緩解（CR）;若瘤體比治療前縮小30%以上，則為部分緩解（PR）;若治療后瘤體縮小不足30%，或增大但值不超過20%，則為疾病穩(wěn)定（SD）;若治療后瘤體增大，值超過20%，或出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶，則表明疾病進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（Objective response rate，ORR）是指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的比例，包括完全緩解（CR）和部分緩解的病例（PR）。同時(shí)引用腫瘤緩解深度（Depth of Response，DPR），即腫瘤退縮的深與淺進(jìn)一步分析腫瘤消退情況。隨訪至疾病進(jìn)展或病人死亡，統(tǒng)計(jì)分析無進(jìn)展生存時(shí)間（Progression-Free Survival，PFS）：指患者從接受治療開始，到觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的時(shí)間。隨訪內(nèi)容包括：病史和體格檢查、血液實(shí)驗(yàn)室檢查、食管及上腹部CT、食管鋇透造影、必要時(shí)完善食管鏡、顱腦MRI、骨ECT或全身PET-CT等?；熎陂g每2周期復(fù)查1次，放化療后每3個(gè)月復(fù)查1次，持續(xù)2年，隨后每半年復(fù)查1次，持續(xù)至5年，此后每年復(fù)查1次。記錄疾病進(jìn)展時(shí)間及死亡時(shí)間、死亡原因。

1.4? 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 近期療效

對(duì)照組CR者0（0/19）例、PR者16（16/19）例、SD者2（2/19）例、PD者1（1/19）例;實(shí)驗(yàn)組中CR者0（0/18）例、PR者9（9/18）例、SD者9（9/18）例、PD者0（0/19）例，對(duì)照組達(dá)客觀緩解為16例（84.21%），實(shí)驗(yàn)組達(dá)客觀緩解為9例（50.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.937，P=0.026），見表2。而根據(jù)腫瘤緩解深度分析：對(duì)照組DPR≥50%為15.79%（3/19），實(shí)驗(yàn)組DPR≥50%為50%（9/18），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義﹙χ2=4.937，P=0.026﹚，見表3 。

2.2? 不良反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)組中，口服藥2～3周期間，2例發(fā)生高血壓，發(fā)生率為11.11%（2/18）;1例發(fā)生肝功能損害，發(fā)生率為5.56%（1/18）;2例發(fā)生手足綜合征，發(fā)生率為11.11%（2/18），予下調(diào)阿帕替尼劑量為250 mg/d口服后好轉(zhuǎn)，另有1例發(fā)生腹瀉，發(fā)生率為5.56%（1/18）。對(duì)照組中有1例發(fā)生乏力，1例發(fā)生腹瀉及1例發(fā)生高血壓，發(fā)生率均為5.26%（1/19）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

2.3? 下調(diào)阿帕替尼劑量后療效分析

對(duì)比近期療效，對(duì)照組DPR≥50%為15.79%（3/19），實(shí)驗(yàn)組500 mg（阿帕替尼500 mg口服）DPR≥50%為53.85%（7/13），實(shí)驗(yàn)組250 mg（下調(diào)阿帕替尼250 mg口服）DPR≥50%為40.00%（2/5），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

2.4? 生存分析

隨訪至2018年9月，對(duì)照組中有1例死亡，發(fā)生率為5.26%（1/19），其余18例患者未見進(jìn)展;實(shí)驗(yàn)組中，無死亡病例，發(fā)生率為0.00%（0/18），18例患者疾病未見進(jìn)展。對(duì)照組中位PFS為3個(gè)月（范圍1-9）;實(shí)驗(yàn)組中位PFS為5個(gè)月（范圍1-17）。兩組對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見圖1。

3討論

進(jìn)入21世紀(jì)，隨著生活水平提高，惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病。惡性腫瘤是一種多基因疾病，它的發(fā)生、發(fā)展與其血管生成密切相關(guān)[10]，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體（VEGF/VEGFR）信號(hào)通路是誘導(dǎo)腫瘤血管新生最重要的調(diào)控途徑，也是多種抗腫瘤血管生成劑的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一[11]。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）在促進(jìn)血管生成的過程中發(fā)揮著重要的作用[12-14]。阿帕替尼是我國首個(gè)完全自主研發(fā)的1.1類抗腫瘤新藥，也是全球第一個(gè)在晚期胃癌患者中被證實(shí)為安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物。該藥已于2014年由國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市，用于晚期胃或胃-食管結(jié)合部腺癌的三線或三線以后治療。一項(xiàng)III期隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)共入組了267例晚期胃癌患者，研究結(jié)果顯示阿帕替尼能明顯提高晚期胃癌患者的中位無進(jìn)展生存期及中位生存期[15]。其他的許多研究也證實(shí)了阿帕替尼在晚期胃癌治療具有優(yōu)勢(shì)[16-17]。此外，阿帕替尼在其他實(shí)體瘤的臨床研究中也展現(xiàn)了較好的抗腫瘤活性[3，18-20]，正在開展多項(xiàng)臨床研究。

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一[21]，而食管鱗狀細(xì)胞癌是其最主要的類型[22]。文獻(xiàn)報(bào)道食管鱗癌細(xì)胞高表達(dá)VEGFR1-3，而越來越多的數(shù)據(jù)提示食管癌中VEGF‐VEGFR表達(dá)與預(yù)后具有相關(guān)性[8，23]。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，食管鱗癌細(xì)胞胞漿中VEGFR1的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，和預(yù)后無關(guān);胞漿VEGFR2表達(dá)與臨床病理特征及預(yù)后不相關(guān)，而與腫瘤血管密度及淋巴結(jié)播散有關(guān)，揭示了VEGFR及其配體作用后與腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性[24-26]。因此，VEGFR可能成為食管癌的重要治療靶點(diǎn)。

一項(xiàng)研究中，共納入62例一線化療失敗的晚期食管鱗癌患者，予口服阿帕替尼治療，其疾病控制率及緩解率分別為74.2%和24.2%，提示了阿帕替尼用于治療晚期食管鱗癌的潛在性[27]。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，阿帕替尼對(duì)某些晚期食管癌患者有明顯療效，可在短時(shí)間內(nèi)改善癥狀。該研究最后2例患者均死于大出血[28]，因此該研究在嚴(yán)格把握入組標(biāo)準(zhǔn)的條件下將甲磺酸阿帕替尼與放化療聯(lián)合以治療II、III、IV期食管鱗癌初治患者，是一項(xiàng)平行對(duì)照、探索性的II期臨床實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果顯示甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放化療對(duì)比單純放化療，對(duì)照組客觀緩解率高于實(shí)驗(yàn)組（按RECIST標(biāo)準(zhǔn)1.1 版本分析）。但根據(jù)DPR（腫瘤緩解深度）進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放化療組DPR≥50%者占50%，而單純放化療組DPR≥50%者僅占15.79%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義﹙P<0.05﹚，可見阿帕替尼聯(lián)合放化療治療食管鱗癌可提高腫瘤緩解深度，有助于腫瘤最大程度的退縮。這與上述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相一致。因該研究隨訪時(shí)間短，該研究結(jié)果需謹(jǐn)慎考慮。

既往有研究結(jié)果建議阿帕替尼的口服劑量為500 mg/d，可明顯降低毒副作用而提高用藥的安全性[29]。而上述實(shí)驗(yàn)的研究認(rèn)為食管鱗癌患者口服阿帕替尼500 mg/d，其毒副反應(yīng)發(fā)生率較高，需要進(jìn)一步調(diào)整阿帕替尼的劑量[27]。該研究中口服阿帕替尼組有5例因不耐受不良反應(yīng)，予下調(diào)劑量為250 mg/d口服后，根據(jù)大部分時(shí)間（>50%口服時(shí)間）口服劑量計(jì)算不同阿帕替尼劑量對(duì)近期療效的影響，發(fā)現(xiàn)口服不同劑量阿帕替尼并聯(lián)合放化療對(duì)近期療效影響不大。但口服阿帕替尼500 mg/d 組DPR≥50%者占53.85%，而口服250 mg/d組DPR≥50%者占40.00%，可見阿帕替尼治療食管鱗癌療效可能具有濃度依賴性，這與體外試驗(yàn)阿帕替尼聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物對(duì)食管癌ECA109細(xì)胞的抑制作用具有濃度依賴性的結(jié)果相一致[26]。文獻(xiàn)報(bào)道阿帕替尼對(duì)食管癌細(xì)胞株ECA109具有良好的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制、促凋亡作用，且與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)用有協(xié)同抑制作用，能夠增強(qiáng)多種傳統(tǒng)化療藥物的化療敏感性，如多西紫杉醇、依托泊苷、氟尿嘧啶、奧沙利鉑、多柔比星等[30-32]，其發(fā)揮作用機(jī)制可能與下調(diào)VEGF 、AKT 表達(dá)有關(guān)。

既往眾多研究顯示聯(lián)合阿帕替尼治療惡性腫瘤并不明顯增加腫瘤患者的毒副反應(yīng)，且通常其不良反應(yīng)在積極對(duì)癥處理后均可耐受[30]，該研究針對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生情況分析，單純放化療組不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.79%，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放化療組不良反應(yīng)總發(fā)生率為33.33%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對(duì)照組中乏力、腹瀉及高血壓，發(fā)生率均為5.26%（1/19），而甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放化療組中高血壓、肝功能損害、手足綜合征、腹瀉，發(fā)生率分別為11.11%（2/18）、5.56%（1/18）、11.11%（2/18）和5.56%（1/18）。兩組中各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。且甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放化療組所發(fā)生的不良反應(yīng)程度較輕，通過下調(diào)阿帕替尼劑量并配合對(duì)癥處理后可耐受。

該研究的主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），因該研究開展時(shí)間短，以患者接受治療開始，到觀察到疾病進(jìn)展、因任何原因死亡或采用最后一次影像學(xué)檢查日期作為終點(diǎn)的這段時(shí)間為無進(jìn)展生存期。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純放化療組1例患者死亡，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放化療組未見腫瘤進(jìn)展，兩組中位PFS分別為3個(gè)月（范圍1～9）、5個(gè)月（范圍1～17），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放化療組在提升PFS有一定的趨勢(shì)，且甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放化療組可提高DPR，或許可進(jìn)一步提高腫瘤局部控制率，進(jìn)而延長(zhǎng)PFS、OS。這有待大型、前瞻性研究來證實(shí)。

綜上所述，在初治II、III、IV期食管鱗癌患者的臨床治療中，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合放化療較單純放化療相比，可提高腫瘤緩解深度，有助于腫瘤最大程度的退縮。其較容易發(fā)生不良反應(yīng)，但屬于可控制、可耐受范疇。

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（收稿日期：2019-11-22）