摘? 要：溶出度對(duì)片劑質(zhì)量控制具有突出作用，其影響因素主要有輔料、生產(chǎn)工序、測(cè)定條件，針對(duì)以上影響因素提出合理化建議。

關(guān)鍵詞：片劑;溶出度;影響因素

中圖分類號(hào)：TQ460.7? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? 文章編號(hào)：1671-2064（2020）03-0000-00

溶出度是片劑質(zhì)量控制的重要依據(jù)，主要考察藥物從片劑中溶出的快慢程度。片劑的藥效顯著程度與藥物溶出度密不可分，片劑在口服給藥后經(jīng)胃腸消化吸收后進(jìn)入血液，達(dá)到一定血藥濃度才能產(chǎn)生作用。藥物從片劑中釋放出并溶于血液的過程即為溶出，在片劑的檢驗(yàn)檢測(cè)中大多考察溶出度這一指標(biāo)。

由于溶出度對(duì)片劑質(zhì)量控制的突出作用，《藥典》中涉及溶出度的檢驗(yàn)品種從最初85年版的7個(gè)，逐步增加到44個(gè)、127個(gè)、183個(gè)……到《中國(guó)藥典》2020年版涉及的更多。在近十年的檢驗(yàn)檢測(cè)工作和對(duì)溶出度的學(xué)習(xí)和摸索中發(fā)現(xiàn)，影響片劑溶出度的因素大多為輔料、生產(chǎn)工序、測(cè)定條件。本文針對(duì)實(shí)驗(yàn)中各批次苯磺酸氨氯地平分散片溶出的差異情況，對(duì)影響其溶出度因素進(jìn)行可行性分析。

1 輔料的影響

輔料大多性質(zhì)穩(wěn)定，在測(cè)定主藥含量時(shí)不產(chǎn)生影響，對(duì)藥物的溶出度測(cè)定無干擾。而在多年的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，片劑質(zhì)控指標(biāo)影響最多的卻是輔料，比如作為填充劑的微晶纖維素、作為崩解劑的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、作為潤(rùn)滑劑的微粉硅膠、作為粘合劑的羥丙甲基纖維素等，不僅影響藥物溶出度測(cè)定，更妨礙了藥效的發(fā)揮，因此建議廠家在選擇輔料時(shí)要仔細(xì)斟酌比例用量[1]。

1.1微晶纖維素

微晶纖維素（商品名Avicel）一般作為填充劑或稀釋劑，吸水后具有很強(qiáng)的膨脹性，對(duì)藥用成分容納性大，水分能快速進(jìn)入使片劑內(nèi)部和外部都迅速崩解，當(dāng)微晶纖維素占1/5時(shí)，片劑崩解效果最佳。通常根據(jù)微晶纖維素的粒徑大小區(qū)分不同規(guī)格產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)對(duì)于微晶纖維素利用非常廣泛，但產(chǎn)品本身的品種和質(zhì)量良莠不齊，有待進(jìn)一步提升。

1.2交聯(lián)羧甲基纖維素鈉

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（Croscarmellose sodium，CCNa）一般作為崩解劑，它的化學(xué)機(jī)構(gòu)中有2/3的羧基成鈉鹽，是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚，化合物本身不溶于水，但能吸收大量的水而膨脹，崩解性能好。關(guān)于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量，理論上用量越大效果越好，但實(shí)際由于水的快速滲透作用，崩解時(shí)間會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)，當(dāng)其含量超過8%時(shí)，不能達(dá)到理想崩解效果。

1.3微粉硅膠

微粉硅膠（Aerosil）即二氧化硅，是一種無臭無味的白色無水粉末，一般作為潤(rùn)滑劑或助流劑、抗粘劑，具有很強(qiáng)的吸水、吸油性能。它是一種質(zhì)輕體積大的觸變膠，表面積通常為320m2/g左右。微分硅膠帶負(fù)電荷，能與對(duì)帶正電荷的藥物作用，通過在表面形成負(fù)電膜增強(qiáng)流動(dòng)性;作為難溶性物質(zhì)又具備強(qiáng)親水性，可以借助毛細(xì)管作用輔助崩解。微粉硅膠助流劑在作助流劑時(shí)可直接壓片，性能優(yōu)良。常用量為0.1%～0.3%。

1.4磷酸氫鈣

磷酸氫鈣一般作為填充劑或稀釋劑，微溶于水且性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)藥物不吸附，能與其他藥物配伍使用，制片外觀整潔光滑，溶出性能好。

1.5羥丙甲基纖維素

羥丙基甲基纖維素（HPMC）一般作為潤(rùn)濕劑或粘合劑，在疏水性藥物粒子的表面用親水性輔料包上一層親水性的“膜”，可降低藥物的接觸角，使藥物易于潤(rùn)濕，故能有效地改變片劑的二次崩解，從而顯著提高溶出度。

2 生產(chǎn)工序的影響

檢驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工序?qū)λ幬锶艹龆葧?huì)產(chǎn)生影響，由于粒度能加快有效藥物成分的溶出速度和程度，建議在粉碎及過篩工序中盡可能選擇小數(shù)目過篩;由于顆粒度直接決定藥物的溶出度測(cè)定，建議在制粒和整粒工序中控制粘合劑使用量或者縮短制軟材的時(shí)間[2];由于壓片壓力過大會(huì)影響藥物釋放，建議在壓片工序中控制壓片機(jī)主壓力。

2.1粉碎及過篩

片劑原輔料的粒度，在經(jīng)過處理后達(dá)到一定要求，使主藥含量更加均勻，加快有效藥物成分的溶出速度和程度。藥物重量相等的情況下，粒度越小，表面積越大，溶解越快，藥效發(fā)揮越顯著，小粒度粉末的絕對(duì)生物利用度比大粒度粉末高20%。因此，建議在選擇工序上盡可能選擇小數(shù)目過篩。

2.2制粒和整粒

藥物質(zhì)量與顆粒度密切相關(guān)，顆粒度決定藥物的溶出速度和程度。藥物顆粒度與藥物本身顆粒的大小、硬度、粘合劑使用量、制軟材時(shí)間相關(guān)。另外，濕法混合制粒比搖擺式制粒機(jī)制粒更有明顯優(yōu)勢(shì)，可以一次完成混合、制軟材、分粒等程序，粒度大小均勻、形狀相似、外表有光澤，溶出性能一致。

2.3壓片

成片的好壞取決于壓片、片重和力度的調(diào)節(jié)，合適的壓力會(huì)影響骨架片密度，通過比表面積和孔道率變化改變藥物釋放程度和釋放速度。通常而言，加大壓力會(huì)因減小表面積和孔道率而相應(yīng)延長(zhǎng)水進(jìn)入片劑的時(shí)間，使崩解時(shí)間變長(zhǎng)。但是加大壓力存在臨界值，超過臨界值后比表面積不再隨著壓力加大而減小，因此，壓片要選擇適當(dāng)?shù)膲毫_(dá)到最好的崩解效果。

3 實(shí)驗(yàn)條件的影響

（1）確定合適溶出條件。不同藥物在不同溶劑中的溶出情況不同，選擇合適的溶出條件能反映出藥物的溶出情況，從而判斷片劑的質(zhì)量[3]。

第一，若溶出介質(zhì)為酸溶液（鹽酸、硫酸等），脫氣、配制溶液、加入有機(jī)溶劑先后順序均會(huì)影響到酸度值，要嚴(yán)格按照順序進(jìn)行操作，將水脫氣冷卻至36℃～38℃后，配置溶液，最后加入有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑加入量較大時(shí)，選擇溶出儀要側(cè)重密閉性，減少預(yù)熱等操作環(huán)節(jié)，避免有機(jī)溶劑過度揮發(fā)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。第二，若溶出介質(zhì)為緩沖溶液，pH值調(diào)節(jié)應(yīng)嚴(yán)格參照規(guī)定規(guī)定數(shù)值，誤差控制在±0.05范圍內(nèi)。其中，不同廠家生產(chǎn)的乙醇或異丙醇等有機(jī)溶劑對(duì)pH值測(cè)定無明顯影響;不同來源的純化水對(duì)pH值測(cè)定影響明顯，會(huì)導(dǎo)致樣品溶出測(cè)定結(jié)果偏差;不同品牌的十二烷基硫酸鈉（SDS）、吐溫80、三（羥甲基）氨基甲烷等表面活性劑對(duì)pH值測(cè)定有一定影響，有時(shí)會(huì)影響結(jié)果的判定，不同廠家的表面活性劑使用也是非諾貝特緩釋片、非洛地平緩釋片溶出度測(cè)定中差異的主要來源。

（2）合理設(shè)置取樣時(shí)間。尤其在涉及藥物與對(duì)照品的溶出度計(jì)算中，溶出時(shí)間過長(zhǎng)會(huì)消除樣品間的溶出差異性，增強(qiáng)結(jié)果的相似度，難以準(zhǔn)確反映該藥物制劑的溶出評(píng)價(jià)。

要嚴(yán)格按照《中國(guó)藥典》或操作規(guī)程所規(guī)定的時(shí)間取樣，保證60S內(nèi)完成6個(gè)溶出杯的取樣工作，且每個(gè)樣品30S內(nèi)完成從取樣到濾過的全部流程。實(shí)際操作中，若取樣量大不能保證順利完成既定流程，建議使用溶出儀時(shí)6個(gè)溶出杯樣品有間隔地（通常30S～60S）放入介質(zhì)中，以便取樣時(shí)間嚴(yán)格符合規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于緩釋控釋制劑釋放度實(shí)驗(yàn)中有多次取樣要求的樣品，要及時(shí)補(bǔ)充溶出介質(zhì)，確保多次取出溶出介質(zhì)的體積和小于總體積的1%，必要時(shí)需要計(jì)算加以校正。

（3）溶出液的過濾與濾膜的吸附。取樣過濾中要盡量減少不必要的損失。濾膜在過濾過程中存在吸附飽和，當(dāng)用同一濾膜過濾一組樣品時(shí)，容易導(dǎo)致第一個(gè)溶出數(shù)據(jù)測(cè)量值偏低。吸附飽和程度高低取決于濾膜的品牌、藥物的理化性質(zhì)，及微粉化處理與否。對(duì)于吸附飽和度高的濾膜，可以采用適當(dāng)方式減少吸附，比如純化水煮沸1小時(shí)、增加初濾液體積、高速離心等。

（4）溶出液的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)中要充分考慮到主藥在溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性，諸如尼莫地平、硝苯地平等光穩(wěn)定性差的制劑，或硝酸甘油等光穩(wěn)定性差的制劑，應(yīng)在取樣后立即測(cè)定。

（5）使用校正片檢查儀器穩(wěn)定性。溶出度儀校正片在評(píng)價(jià)溶出度儀性能和實(shí)驗(yàn)操作規(guī)范上有較大作用，而且能判斷溶出度結(jié)果偏差來源。溶出儀在保證轉(zhuǎn)速、軸距等各項(xiàng)指標(biāo)符合溶出度測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)定期對(duì)性能進(jìn)行校正，我國(guó)目前使用的是水楊酸校正片。值得注意的是，當(dāng)出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)異常或結(jié)果爭(zhēng)議時(shí)，為保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確真實(shí)，必須用校正片進(jìn)行校正后再測(cè)定，因?yàn)樾Ｕ艽_定儀器的性能、考察實(shí)驗(yàn)者實(shí)驗(yàn)規(guī)范與否，對(duì)確定結(jié)果誤差來源起到極大地輔助作用。建議在進(jìn)行溶出儀的校正工作后，對(duì)溶出杯杯體和杯蓋編號(hào)配對(duì)，確保實(shí)驗(yàn)過程中配對(duì)使用，以減少實(shí)驗(yàn)誤差。

（6）溶出方法選擇?，F(xiàn)行溶出度測(cè)定法包括轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)轉(zhuǎn)速一定時(shí)，由于片劑與籃網(wǎng)存在摩擦，導(dǎo)致前期溶出轉(zhuǎn)籃法比槳法快;片劑崩解后，由于槳法的攪拌力大，促進(jìn)顆粒與溶出介質(zhì)的接觸，導(dǎo)致后期溶出槳法比轉(zhuǎn)籃法快。故應(yīng)結(jié)合樣品具體情況選擇適合的溶出度測(cè)定方法，真實(shí)的反映片劑的溶出性能。

綜上所述，片劑溶出度的影響因素是多方面、深層次的，要結(jié)合藥物的特性探討分析，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)操作，從而使溶出結(jié)果更可靠。

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收稿日期：2020-01-06

作者簡(jiǎn)介：孫瑩（1987—），女，遼寧阜新人，本科，主管藥師，研究方向：藥物檢驗(yàn)、制劑控制。