徐玉潔,山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 山西省太原市 030001

張亞峰,許翠萍,山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科 山西省太原市030001

0 引言

自1958年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Lederberg[1]提出“人體是與微生物共生的超級(jí)生物體”以來,越來越多的報(bào)道表明人體共生微生物參與多種疾病的病理生理過程,對(duì)人體健康發(fā)揮著重要作用[2].絕大多數(shù)共生微生物生活在人體腸道內(nèi),稱為“腸道菌群”[3],研究發(fā)現(xiàn)[4-7]便秘患者與健康對(duì)照者的腸道黏膜及糞便菌群組成存在顯著差異;另外,Nicholson教授等[8,9]提出：人體代謝由自身基因與共生微生物基因共同作用,腸道菌群通過腸肝循環(huán)參與人體生理代謝,對(duì)代謝性疾病的發(fā)病過程及疾病進(jìn)展產(chǎn)生影響.目前有關(guān)便秘時(shí)腸道菌群改變對(duì)脂代謝的影響少見詳細(xì)闡述,本文就便秘狀態(tài)下腸道菌群變化對(duì)脂代謝的影響作一綜述.

1 腸道菌群

在抗生素被應(yīng)用于臨床后的1950年,我國(guó)魏曦教授指出：“在抗生素降臨的光輝背后,必須重視其帶來的菌群失調(diào)的陰影”[10],至2017年地球微生物組計(jì)劃的提出,眾多研究人員對(duì)16S rRNA基因進(jìn)行測(cè)序,分析了不同環(huán)境中細(xì)菌的多樣性[11].研究發(fā)現(xiàn)[12,13],人體正常腸道內(nèi)寄居著超過1000種細(xì)菌,重量可達(dá)1-2 kg,細(xì)胞總數(shù)達(dá)到1014個(gè),約為人體自身細(xì)胞數(shù)量的10倍.

在正常生理情況下,腸道菌群種類及比例保持動(dòng)態(tài)平衡,與宿主之間相互作用,發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)、代謝、免疫、屏障等功能[14],而在一定條件下,腸道菌群中存在的潛在致病菌可能成為機(jī)體感染的起因[15].在許多疾病的發(fā)生及發(fā)展過程中,腸道菌群之間的平衡被打破,其結(jié)構(gòu)與組成比例發(fā)生改變,導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床癥狀[16].

2 脂代謝

脂代謝是指脂類物質(zhì)在小腸內(nèi)消化、吸收,由肝臟轉(zhuǎn)化,經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血循環(huán)(通過脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)),儲(chǔ)存于脂肪組織,需要時(shí)被組織利用的過程.肝臟是脂代謝能力最強(qiáng)的核心器官.

脂代謝受遺傳、飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物等因素影響,脂代謝異常會(huì)導(dǎo)致肝臟、血液及其他組織中脂質(zhì)及其代謝產(chǎn)物質(zhì)和量的變化,誘發(fā)肥胖、脂肪肝、血脂異常等脂代謝紊亂相關(guān)疾病,其具體機(jī)制尚不明確,有文獻(xiàn)報(bào)道腸道菌群能直接或間接影響脂代謝過程[17].

3 便秘的腸道菌群特征

便秘是一種(組)癥狀,表現(xiàn)為排便困難和(或)排便次數(shù)減少、糞便干硬[18].便秘是全球范圍內(nèi)常見疾病之一,全球各個(gè)地區(qū)所報(bào)道的便秘患病率在0.7%-79%之間[19],相較于西方國(guó)家,我國(guó)成人便秘的患病率較低,為4.0%-10.0%[18].便秘嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及身心健康,其病因復(fù)雜,發(fā)病機(jī)制不明確,防治效果不理想[20].

臨床研究證明,便秘患者多存在腸道菌群失衡,微生態(tài)制劑可以調(diào)節(jié)腸道菌群失衡,促進(jìn)腸道蠕動(dòng)和恢復(fù)胃腸動(dòng)力,可作為便秘的長(zhǎng)期輔助用藥[5].我國(guó)畢洪玲等[21]研究發(fā)現(xiàn)便秘患者糞便中的雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌等有益菌均顯著減少,而梭桿菌、腸桿菌顯著增加;國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[22],成人便秘患者糞便中雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬等優(yōu)勢(shì)菌群的數(shù)量較健康人群顯著減少,同時(shí)大腸埃希菌、腸桿菌科(克雷伯菌等)、金黃色葡萄球菌和真菌等潛在致病菌數(shù)量顯著增加;Zhu等[6]應(yīng)用16SrRNA技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)便秘患者糞便中普氏菌屬豐度降低,厚壁菌門菌屬增加;Kim等[23]研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比,便秘患者糞便中的有益菌——雙歧桿菌、擬桿菌數(shù)量明顯減少,乳酸菌、大腸桿菌和梭狀芽孢桿菌所占比例無顯著差異.

4 便秘狀態(tài)下腸道菌群變化對(duì)脂代謝的影響

4.1 膽汁酸 膽汁酸(bile acids,BAs)分子同時(shí)具有親水性和疏水性,能有效降低脂/水兩相間的表面張力,使其具有更強(qiáng)的乳化作用,促進(jìn)脂質(zhì)消化、吸收和轉(zhuǎn)運(yùn),調(diào)節(jié)能量平衡.BAs在肝細(xì)胞內(nèi)以膽固醇為原料在7α-羥化酶的催化下合成,隨膽汁排至腸道,約95% BAs在回腸末端通過腸細(xì)胞的頂膜鈉離子依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(apical sodium dependent bile acid transporter,ASBT)重吸收回到肝臟,彌補(bǔ)肝細(xì)胞合成BAs能力的不足.

膽汁酸鹽水解酶(bile salt hydrolase,BSH)存在于腸道主要細(xì)菌中,可將一部分初級(jí)BAs進(jìn)行去結(jié)合(去除甘氨酸或?；撬峋Y合物)生成次級(jí)BAs,阻止BAs經(jīng)ASBT的再攝取[24].Song等[25]對(duì)人體微生物組中的BSH進(jìn)行了分類鑒定,發(fā)現(xiàn)在117屬591株人類腸道細(xì)菌中存在27.52%的菌株含有BSH類似物,其中,雙歧桿菌[26]、乳桿菌[27,28]、擬桿菌[29]等都具有BSH活性.便秘患者的糞便在腸道內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng),導(dǎo)致腸道菌群失衡,雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌等產(chǎn)BSH的細(xì)菌數(shù)量減少,BSH活性降低,過多的初級(jí)BAs經(jīng)腸肝循環(huán)作為啟動(dòng)子通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制抑制7α-羥化酶基因的表達(dá)[30],從而減少BAs的生成[31],減少膽固醇向BAs的轉(zhuǎn)化.此外,便秘患者腸道內(nèi)潛在致病菌數(shù)量增加,產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素,引起腸道黏膜屏障破壞,腸道內(nèi)細(xì)菌移位和過量的內(nèi)毒素經(jīng)“腸-肝軸”進(jìn)入門靜脈系統(tǒng),肝臟內(nèi)巨噬細(xì)胞等被這些毒素激活,釋放炎性因子,造成肝臟損傷,導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)BAs的攝取障礙,血液循環(huán)中BAs濃度升高,大量BAs經(jīng)尿液排出[32];肝細(xì)胞損傷常常伴隨著BAs合成與代謝途徑中關(guān)鍵酶的活性下降或缺失,致使BAs的合成不足.因此,便秘患者腸道細(xì)菌的變化可通過破壞BAs穩(wěn)態(tài),削弱機(jī)體對(duì)脂質(zhì)的吸收、消化,同時(shí)干擾體內(nèi)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝.

4.2 短鏈脂肪酸 越來越多研究證據(jù)表明腸道菌群可以通過釋放短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)成為宿主健康的主要貢獻(xiàn)者.盡管宿主肝臟代謝可以產(chǎn)生SCFAs,但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)無菌小鼠體內(nèi)SCFAs濃度較低,可以證明腸道(尤其是結(jié)腸)是產(chǎn)生SCFAs的主要場(chǎng)所[33].SCFAs是由腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌等有益菌發(fā)酵膳食纖維和抗性淀粉后產(chǎn)生的代謝物,主要包括乙酸、丙酸和丁酸[34].SCFAs具有為腸道細(xì)胞提供能量、保護(hù)腸道黏膜屏障、改善腸道菌群環(huán)境及調(diào)控宿主能量代謝等功能[35].

SCFAs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制主要有兩種：抑制組蛋白脫乙酰酶和激活G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptor,GPCRs).GPCRs,特別是GPR43、GPR41已被鑒定為SCFAs的受體[36].腸道外,GPR43在白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)中大量表達(dá)[37],研究發(fā)現(xiàn),GPR43基因敲除小鼠在正常飲食情況下出現(xiàn)肥胖,在脂肪組織中特異表達(dá)GPR43的小鼠即使在高脂肪飲食中也表現(xiàn)得更瘦,表明SCFAs介導(dǎo)的GPR43激活可以抑制脂肪組織中的脂肪積聚,并促進(jìn)了其他組織中脂質(zhì)代謝[38].

動(dòng)物研究顯示[36],靜脈注射的SCFAs約3%能通過血腦屏障立即被吸收,激活下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生持續(xù)的飽腹感,減少食物攝入;同時(shí)SCFAs能促進(jìn)脂肪氧化,從而預(yù)防因飲食導(dǎo)致的高甘油三酯血癥、肝脂肪變性和肥胖等.有學(xué)者[39]在針對(duì)12名血糖正常的超重/肥胖男性的臨床試驗(yàn)中,采用直腸給藥的方式給予三種常見SCFAs的混合物,結(jié)果顯示三種SCFAs的混合物能夠有效控制體重、促進(jìn)空腹脂肪氧化、增加靜息能量消耗、改善糖脂代謝紊亂.王源源等[40]對(duì)小鼠分別給予正常飼料、高脂飼料及添加丙酸和丁酸的高脂飼料喂養(yǎng)4 mo后,比較小鼠血漿甘油三酯/總膽固醇濃度、脂肪和肝臟組織細(xì)胞形態(tài)、脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與高脂飼料組相比,添加丙酸和丁酸的高脂飼料能夠抑制小鼠體重增加和肝臟脂肪積聚,降低血漿甘油三酯和總膽固醇水平,同時(shí)減少脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)量,其中的機(jī)制可能是丙酸和丁酸能通過促進(jìn)脂肪分解和氧化抑制小鼠的體重增加.

SCFAs被結(jié)腸細(xì)胞吸收之后進(jìn)入線粒體的三羧酸循環(huán)中,產(chǎn)生ATP為細(xì)胞提供能量.丁酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源,它還能抑制腸道內(nèi)病原菌的生長(zhǎng)繁殖,增加有益菌群豐度;此外,丁酸鹽能夠通過激活A(yù)MP激活蛋白激酶,改變緊密連接蛋白的表達(dá),增強(qiáng)腸道黏膜屏障功能,以此保持腸道的完整性.有研究表明[41]腸道內(nèi)有益菌的比例與個(gè)體健康狀態(tài)呈正相關(guān)：健康成年人腸道內(nèi)有益菌比例約為25%,體格健壯人群可高達(dá)70%,而在便秘患者腸道內(nèi)有益菌僅有15%.便秘患者常常存在膳食纖維進(jìn)食少等不良飲食習(xí)慣,腸道內(nèi)膳食纖維底物不足,無法產(chǎn)生足量SCFAs,同時(shí)腸道細(xì)菌失衡,可能從幾個(gè)方面影響脂質(zhì)代謝：緊密連接蛋白受損,腸道黏膜屏障通透性增加,腸道細(xì)菌細(xì)胞組成成分——脂多糖進(jìn)入腸肝循環(huán),發(fā)生代謝性內(nèi)毒素血癥,影響肝臟代謝功能;缺乏足夠SCFAs激活WAT中的GPR43,從而減弱其對(duì)脂肪組織中脂質(zhì)代謝的促進(jìn)功能;SCFAs減少加劇腸道菌群失衡,有益菌數(shù)量減少致使SCFAs的生成障礙,兩者互為因果,進(jìn)一步引起便秘癥狀及脂代謝異常狀態(tài)的加重.需要指出的是,由于大多研究數(shù)據(jù)來源于動(dòng)物和體外研究,SCFAs在人類脂代謝中的功能還有待進(jìn)一步研究.

4.3 氧化三甲胺 食物中膽堿、卵磷脂及肉堿等物質(zhì)在腸道代謝產(chǎn)生三甲胺(trimethylamine,TMA),TMA經(jīng)腸道吸收進(jìn)入肝臟,在肝臟黃素單氧化酶的作用下生成氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)[42].研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)抗生素處理的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)TMAO濃度顯著降低,證實(shí)腸道細(xì)菌TMA裂解酶是TMAO產(chǎn)生的主要?jiǎng)恿43].家禽、魚類、蛋類、紅肉等食物是TMAO的主要來源[42].

圖1 便秘狀態(tài)下腸道菌群變化影響脂代謝的相關(guān)因素及機(jī)制.BAs:膽汁酸;BSH:膽汁酸鹽水解酶;SCFAs:短鏈脂肪酸;GPR:G蛋白偶聯(lián)受體;TMAO:氧化三甲胺.

目前關(guān)于TMAO的研究多與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)相關(guān),諸多研究發(fā)現(xiàn)[44-46]血清TMAO水平升高常常增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)[42]TMAO是動(dòng)脈粥樣硬化的直接誘因.而脂質(zhì)代謝紊亂所致血脂水平異常是ASCVD的重要危險(xiǎn)因素[47].基于TMAO與ASCVD之間的聯(lián)系,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)TMAO可上調(diào)清道夫受體的表達(dá),導(dǎo)致膽固醇在細(xì)胞內(nèi)堆積,促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成并減少膽固醇的清除;此外,TMAO能降低7α-羥化酶的表達(dá),抑制膽固醇向肝臟的逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程,不僅阻礙了膽固醇和脂蛋白的代謝[45],同時(shí)減少了BAs的合成,從而影響脂質(zhì)的消化和吸收.

多數(shù)關(guān)于便秘患者腸道菌群變化的研究有結(jié)論：便秘患者腸道內(nèi)擬桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌數(shù)量減少.若根據(jù)腸道菌群組成將受試對(duì)象分為不同腸型[48]時(shí),富集擬桿菌腸型者的血漿TMAO水平更低[45].由此推斷：便秘患者腸道內(nèi)擬桿菌等有益菌豐度降低,潛在致病菌數(shù)量增加,引起血漿中TMAO水平升高,通過對(duì)清道夫受體及7α-羥化酶的影響,改變機(jī)體對(duì)膽固醇的代謝.

5 結(jié)論

本文從BAs、SCFAs、TMAO三個(gè)方面綜述了便秘狀態(tài)下腸道菌群變化對(duì)機(jī)體脂代謝的影響(圖1).從腸道菌群變化的角度,研究便秘狀態(tài)下腸道黏膜屏障受損、細(xì)菌移位的機(jī)制,腸道菌群代謝產(chǎn)物變化及其影響脂代謝的靶點(diǎn)和通路,采用微生態(tài)制劑預(yù)防、治療便秘,重建腸道菌群進(jìn)而改善機(jī)體脂代謝狀態(tài)是一種新的臨床診療思路.然而,便秘狀態(tài)下腸道菌群變化復(fù)雜,其與機(jī)體代謝功能的聯(lián)系尚未充分明確,亟待進(jìn)一步深入研究.

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