張旭 楊濤 馬秀芬 毛紅巖 隆建萍

摘要：目的：探討圍絕經(jīng)期乳腺癌患者月經(jīng)狀態(tài)評判的新檢測指標。方法：選擇120例乳腺癌患者，其中激素受體（Hor-mone receptorHR）陽性60例，三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）60例，行內分泌全項檢測及抗繆勒氏管激素測定，每間隔3月復查1次，連續(xù)觀察12月，收集相關數(shù)據(jù)，觀察患者月經(jīng)狀態(tài)。結果：2組檢測化療后FSH水平分別對比基線，均有統(tǒng)計學差異，兩組問FSH值相互比較，TNBC組均高于HR+組，均有統(tǒng)計學差異。對TNBC組及HR+組患者雌激素（E2）對比化療前基線均降低，且有統(tǒng)計學差異，2組分別行抗繆勒氏管激素（AMH）檢測，組問AMH水平對比無統(tǒng)計學差異。結論：圍絕經(jīng)期乳腺癌患者使用蒽環(huán)類、紫衫類等藥物化療后，受藥物對卵巢功能的影響，患者絕經(jīng)率達70%;AMH水平不受TAM影響，AMH可能成為乳腺癌患者月經(jīng)狀態(tài)評估的一個指標。

關鍵詞：乳腺癌;絕經(jīng)狀態(tài);抗繆勒氏管激素（AMH）

中圖分類號：R730.53;R737.9 文獻標志碼：A

我國乳腺癌的發(fā)病率升高迅速，乳腺癌患者發(fā)病使尚未絕經(jīng)或圍絕經(jīng)期患者較多，目前化療后無法短時間內以性激素檢測作為判斷乳腺癌患者的絕經(jīng)狀態(tài)的唯一監(jiān)測指標。有研究表明抗繆勒氏管激素（Anti-MuⅡerian Hormone，AMH）在月經(jīng)周期中保持恒定，不受外界環(huán)境因素，可以幫助化療后的乳腺癌患者判斷卵巢功能的情況。本課題探討AMH在圍絕經(jīng)期乳腺癌患者月經(jīng)狀態(tài)評判的可行性。

1材料和方法

1.1研究對象

研究對象：病理檢查確診乳腺癌患者120例，依據(jù)免疫組化分為2組，激素受體（Hormone receptorHR）陽性乳腺癌（Triple negativebreast cancer，TNBc）60例，三陰性乳腺癌60例（120例患者均為年齡大于等于45歲，患者化療前月經(jīng)正常、化療后閉經(jīng)或在在內分泌藥物治療中閉經(jīng)）

受調查者平均年齡，初潮年齡，月經(jīng)是否規(guī)律、痛經(jīng)史，生育史;流產史，生育史;哺乳史比例均無統(tǒng)計學差異。乳腺癌家族史，既往乳腺良性疾病病史方面比例均無統(tǒng)計學差異。

1.2實驗儀器、試劑及檢測方法

1.2.1實驗儀器

全自動酶標免疫分析系統(tǒng)。

1.2.2實驗試劑

AMH定量檢測試劑盒（酶聯(lián)免疫法）。

1.2.3檢測方法

酶聯(lián)免疫法。

1.3研究方法

符合研究條件的患者入院后同時行內分泌全項檢測及抗繆勒氏管激素測定，每間隔3月復查1次，連續(xù)觀察12月，收集相關數(shù)據(jù)，觀察患者月經(jīng)狀態(tài)，根據(jù)患者檢測數(shù)據(jù)計算各類檢查的特異性及敏感性。

1.4統(tǒng)計學方法

據(jù)核查和邏輯檢驗后，將數(shù)據(jù)庫以SPSS格式轉出。所有數(shù)據(jù)均使用SPSS16.0統(tǒng)計分析。方差齊性檢驗采用Levene方差齊性檢驗對連續(xù)性資料的方差進行檢驗。對計數(shù)資料采用x²檢驗，采用單因素條件Logis-tic回歸分析或x²檢驗篩選影響因素，取a=0.05，計算其優(yōu)勢比（OR）及95%可信區(qū)間。

2結果

三陰乳腺癌，因為不需要使用內分泌藥物治療，總體患者在化療前后的月經(jīng)狀態(tài)變化屬于單一因素（化療）影響的結果，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者化療后可以看到圍絕經(jīng)患者絕經(jīng)率達到70%;同時AMH水平中位數(shù)為<0.02ng/m L。

通過表1可以明確看到：對TNBC組患者在化療后3、6、9、12個月FSH平均水平對比基線，均顯著增高，且有統(tǒng)計學差異。對HR+陽性組患者化療后3、6、9、12個月FSH平均水平對比基線，同樣顯著增高，且有統(tǒng)計學差異，但是平均值均未達到絕經(jīng)標準，其中達到絕經(jīng)標準的患者占到總人數(shù)的10%。兩組患者在化療后3、6、9、12個月，F(xiàn)SH水平均存在統(tǒng)計學差異。

表2表明：對于TNBC組及HR+組圍絕經(jīng)期乳腺癌患者化療后的雌激素水平3、6、9、12個月對比化療前基線出現(xiàn)顯著降低，均有統(tǒng)計學差異，其中達到絕經(jīng)標準的患者占到總人數(shù)的70%。但是兩組間對比可見，化療以后隨著時間推移，HR+組患者雌激素水平下降更為顯著，組問對比在化療后9月及12個月出現(xiàn)統(tǒng)計學差異。

通過表3可以看到：對TNBC組及HR+組AMH水平3、6、9、12個月的AMH水平對比化療前基線，均明顯下降，且有統(tǒng)計學差異;兩組患者化療后3、6、9、12個月的AMH水平，無統(tǒng)計學差異。計算HR+乳腺癌組抗繆勒氏管激素<0.02ng/ml者約占總人數(shù)的70%。

3討論

我國乳腺癌患者發(fā)病使尚未絕經(jīng)或圍絕經(jīng)期患者較多，乳腺癌激素受體陽性占60%-80%，治療方案的選擇與患者的月經(jīng)狀態(tài)有密切相關性。芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）是目前治療絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌內分泌治療的首選，BIGl-98，IES，ATAC等臨床試驗證實對于絕經(jīng)后乳腺癌患者AI優(yōu)于三苯氧胺。卵巢的功能在接受化療后受到一定影響，多數(shù)化療藥物都對卵巢功能有不同程度的影響，但并非不可逆。在Tham等的研究中，化療后乳腺癌患者年齡越大，其發(fā)生停經(jīng)的比率越高（82%vs 55%）。在我國年齡<40歲的乳腺癌患者，在經(jīng)過標準化療后，約85%的患者恢復月經(jīng)，在40-45歲的乳腺癌患者化療后恢復月經(jīng)的比率約為25%。從我們數(shù)據(jù)來看，化療后無論是HR+、還是TNBC閉經(jīng)率約為95%。TNBC組隨訪1年后按照絕經(jīng)標準絕經(jīng)約70%，大約30%的患者不同程度恢復卵巢功能，和以往報道基本一致。

國際上對判斷乳腺癌接受化療后或正在接受三苯氧胺（TAM）患者絕經(jīng)狀態(tài)，并未找到良好的策略。目前臨床上還沒有判斷是否永久閉經(jīng)的生物標記。中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會提出我國的絕經(jīng)標準為FSH>40IU/L，E2<110pmol/L（<30pg/m1）。通過表1及表2說明TAM治療對FSH水平有影響，在TAM治療期間通過內分泌檢測的FSH水平來判斷絕經(jīng)狀態(tài)是不準確的，橫向比較，大約有60%的達到絕經(jīng)的患者無法明確診斷。

通過我們研究可以看到通過表1可以明確看到對于TNBC組對于圍絕經(jīng)期患者，化療以后FSH值3、6、9、12個月均值均出現(xiàn)統(tǒng)計學差異，平均值均達到絕經(jīng)診斷標準，其中絕對達到絕經(jīng)標準占到70%，結合表2說明對于≥45歲的圍絕經(jīng)期女性，化療絕大分部能夠達到絕經(jīng)。但是對于HR+陽性組可以看到，化療以后FSH雖然是化療后因為內分泌治療影響，3、6、9、12個月均值對比化療前基線均出現(xiàn)統(tǒng)計學差異，但是平均值均未達到絕經(jīng)標準，其中達到絕經(jīng)標準占到10%，并且兩組之間相3、6、9、12個月互比較均存在統(tǒng)計學差異，說明TAM治療期間對于內分泌檢測是有影響的，橫向比較，可以看出按照目前指南絕境標準，對于術后HR陽性TAM內分泌治療患者大約有60%的達到絕經(jīng)的患者無法明確診斷是否已經(jīng)絕經(jīng);所以尋找一種不受內分泌治療的生物學指標來判斷絕經(jīng)，顯得尤為重要。

AMH由二聚體糖蛋白組成，是轉化生長因子B超家族成員之一。在女性青春期迎來高峰，隨著年齡的增長，開始持續(xù)下降，到絕經(jīng)期后，無法測量。血清AMH值，在月經(jīng)周期中保持恒定，不受外界環(huán)境因素影響。血清AMH的值可以有效地、較為準確的判斷女性是否倒達絕經(jīng)期。Anderson等研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者，在絕經(jīng)前接受化療后6周后，血清AMH水平急劇下降;化療后6月時，只有一名乳腺癌患者，月經(jīng)狀況正常，20名接受化療的乳腺癌患者，血清AMH值無法測得。血清AMH水平變化，可以放映出卵巢功能受化療影響造成損傷的程度，同時也可以幫助化療后的乳腺癌患者判斷卵巢功能的情況。

通過表2可以明確看到對于HR陽性組對于圍絕經(jīng)期患者，化療以后雌激素水平化療后3、6、9、12個月值對比化療前基線均出現(xiàn)統(tǒng)計學差異。TNBC組對于圍絕經(jīng)期患者，化療以后雌激素水平化療后3、6、9、12個月值對比化療前基線均出現(xiàn)統(tǒng)計學差異，兩組平均值均達到絕經(jīng)診斷標準（<30pg/mL），其中達到絕經(jīng)標準占到70%，結合表1說明對于≥45歲圍絕經(jīng)期女性，化療后絕大分部雌激素降低。但是對于兩組之間可以看到，化療以后隨著時間推移無論是化療后9、12個月對比化療前基線均出現(xiàn)統(tǒng)計學差異。通過表1及表2可以看到對于≥45歲圍絕經(jīng)期女性，化療使得大分部分能夠達到絕經(jīng);但是對于正在使用TAM的患者，無法用傳統(tǒng)的檢測方法明確是否絕經(jīng)。

通過表3可以看到兩組化療后3、6、9、12個月的AMH與基線均存在統(tǒng)計學差異，但是通過表3可以看到TNBC組及HR+組之間AMH之間統(tǒng)計學無差異;說明AMH不受TAM影響，所以AMH可能成為絕經(jīng)判斷的一個指標。

通過表3可以看到TNBC組及HR+組之間AMH之間統(tǒng)計學無差異;計算HR+乳腺癌組抗繆勒氏管激素<0.02ng/mL約為70%，絕經(jīng)率約為70%，符合化療后絕經(jīng)比例，參考AMH的檢測說明以及中位數(shù)，是否可將AMH<0.02作為絕經(jīng)評定指標之一，還需進一步建立模型證實。我們后續(xù)要持續(xù)隨訪監(jiān)測，建立模型最總得出合理結論。

可以看到TAM治療期間很難判斷月經(jīng)狀態(tài)。所以，對于在治療過程中出現(xiàn)閉經(jīng)的患者如何判斷絕經(jīng)狀態(tài)是一個亟待解決的重要臨床課題。通過本研究發(fā)現(xiàn)可將AMH作為乳腺癌患者絕經(jīng)評定指標之一，當然還需進一步建立模型證實。