王帥博 毛友生

肺癌是目前對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。據估計2019年在美國肺癌新發(fā)病例22.8萬人，死亡14.3萬人[1]。2019年國家癌癥中心腫瘤登記辦公室調查顯示2015年我國新發(fā)肺癌病例約為 78.7萬例，發(fā)病率為57.26/10萬。肺癌在我國發(fā)病率和死亡率均居所有癌癥之首。其發(fā)病率在男性發(fā)病居首位，在女性中居第二位。2015年在我國因肺癌死亡共計63.1萬例，死亡率為45.87/10萬。肺癌死亡率在男性和女性均居惡性腫瘤死亡率的首位[2]。因此，我國肺癌防控形勢非常嚴峻。

2013年世界肺癌大會及2014年歐洲肺癌大會均提出免疫治療將開啟肺癌治療的新時代。最初的研究顯示轉移性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和黑色素瘤免疫治療顯著提高了患者的生存期。CA209-003研究顯示已接受治療的晚期NSCLC患者中應用nivolumab的2年總生存期（overall survival, OS）為23%-29%，5年總生存期為16%。針對不可切除的局部晚期NSCLC的治療，近期公布的PACIFIC研究顯示根治性放化療后聯合免疫鞏固治療后患者中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）延長了11.2 個月（16.8個月vs5.6個月），明顯延長患者OS[3,4]。

目前免疫檢查點抑制劑已經成為進展期肺癌的重要治療方法。在美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南中對于進展期程序性死亡受體-配體1（programmed cell deathligand 1, PD-L1）陽性表達（≥1%）、且表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）、ROS1（C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase）、BRAF（v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B）基因表達陰性或未知的肺鱗癌，如對Pembrolizumab或Atezolizumab無禁忌證，一線方案首選卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+Pembrolizumab[5]。免疫治療在不可切除肺癌中取得的良好療效使研究者們逐步探索其在可切除NSCLC中的潛在作用，多項臨床研究開始探索新的免疫治療模式[6,7]。

1 肺癌新輔助免疫治療的合理性

新輔助治療是指外科手術前的輔助治療，包括新輔助化療、新輔助放療、新輔助免疫治療以及三者的聯合治療等。

腫瘤免疫檢查點抑制劑不同于手術、化療和放療，它是通過阻斷T淋巴細胞與抗原提呈細胞之間抑制性信號通路，激活腫瘤特異性T細胞的抗腫瘤作用，從而實現抗腫瘤作用。其主要靶點有細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4）、PD-1/PD-L1、B/T淋巴細胞衰減因子（B and T-cell lymphocyte attenuator, BTLA）、T細胞活化的含V區(qū)免疫球蛋白抑制物（V-domain Ig suppressor of T-cell activation, VISTA）、TIM-3等[8]。

目前的研究結果顯示，新輔助免疫治療有一定合理性。手術前腫瘤內存在多數表達免疫檢查點抑制劑靶標的細胞，進而在免疫治療時大量的腫瘤抗原有助于激活大量腫瘤浸潤淋巴細胞，引發(fā)持久的抗腫瘤效應。術前誘導的系統(tǒng)性免疫反應可使機體產生長期免疫記憶，預防腫瘤復發(fā)，而術后患者因腫瘤的切除無法產生免疫介導的持續(xù)的抗腫瘤效應[9]。

機體行免疫治療后產生的免疫激活效應可以消滅腫瘤微轉移。新輔助免疫治療產生的抗腫瘤效應可以讓腫瘤縮小。新輔助免疫治療過程中準確的療效評估能夠快速指導后續(xù)治療。新輔助免疫治療可以在手術行淋巴結清掃前最大化激活機體的抗腫瘤效應。相比術后患者初治患者有更好地耐受性和更強的系統(tǒng)性抗腫瘤T細胞反應。新輔助免疫治療可能增加其他治療方式的抗腫瘤效應。新輔助免疫治療期間的效果有潛在預測生存期的可能[7]。

在一項基于三陰性乳腺癌的臨床前試驗中，作者證實了在小鼠自發(fā)轉移性乳腺癌的兩種模型中，新輔助相較輔助免疫療法可顯著提高腫瘤特異性CD8+T細胞，產生更強的抗腫瘤效應，抑制腫瘤微轉移[10]。部分研究顯示在早期NSCLC中PD-1通路的阻斷可能通過降低腫瘤亞群的異質性、提高宿主免疫反應性來實現抗腫瘤效應[11]。在一項使用免疫重編程上調體內T細胞PD-1/PD-L1通路的研究中，模式小鼠產生了對體內早期NSCLC的持久性抗腫瘤效應，這一結果強調了在NSCLC進展的早期階段激活PD-1/PD-L1通路的重要性[12]。

2 新輔助免疫治療的臨床研究

新輔助免疫治療在可切除NSCLC的應用源于在I期-IIIa期可手術切除患者中進行的小樣本的隨機對照研究[13]，目前正在探索的關于免疫治療的治療模式主要有：新輔助免疫治療→手術治療；新輔助免疫治療→手術治療→輔助免疫治療；新輔助免疫+化療→手術治療→輔助免疫治療等[14]（表1）。

2.1 新輔助免疫治療+手術治療

2.1.1 CheckMate-159 2018年N Eew J Med發(fā)表了成人可切除NSCLC（I期-IIIa期）術前應用Nivolumab的初步結果。研究共納入了21例接受新輔助Nivolumab 2個周期治療（3 mg/kg）的患者，研究結果顯示有20例患者達到了完全切除，在20例接受完全手術切除的患者中有9例（45%）達到了主要病理學緩解（major pathological response, MPR）[13]。隨后在2019年美國臨床腫瘤學會年會上Forde報道了研究患者的隨訪結果，在中位隨訪30個月時，20例患者中有15例無病且存活。有2例患者死亡。24個月的中位無病生存率（disease-free survival, DFS）為69%（95%CI: 51%-93%）。

研究中共5例患者出現免疫治療相關的副反應，除1例發(fā)生了3級免疫不良反應外，其余患者均未出現明顯不良反應。值得注意的是研究人群未出現免疫治療導致手術延遲。

研究對新輔助免疫治療后的圍手術期報告進行了分析，21例患者除1例患者（因疾病進展）未手術外均接受了手術治療的患者中，14例患者行開胸肺切除術，3例患者行胸腔鏡肺切除術，3例患者行機器人輔助下肺切除術。值得注意的是多數患者接受了開胸肺切除術而非胸腔鏡下肺組織切除術，研究顯示其原因是57%（12例）的患者分期較晚（IIb期-IIIa期），患者葉間裂、肺組織與胸壁、淋巴結與周圍組織間存在粘連。心律失常（6例）是最常見的術后并發(fā)癥。值得注意的是9例獲得MPR的患者中，開胸手術僅占3例。新輔助免疫治療對手術的影響需要進一步研究觀察[15]。

該研究結果顯示出現MPR的患者治療后復發(fā)和轉移較低。研究顯示無論是否表達PD-L1患者均可獲得主要病理緩解MPR。研究者同時分析了納入患者的TMB情況，結果顯示腫瘤突變負荷與患者達到MPR存在正相關[16]。

表1 已有初步結果的臨床試驗Tab 1 Resultful clinical trials

2.1.2 NEOSTAR研究 旨在評價雙聯免疫治療（Nivolumab聯合Ipilimumab）與單藥免疫治療（Nivolumab）在新輔助治療NSCLC中的療效。這項II期臨床試驗共入組44例患者，患者在手術前隨機分配至兩組，其中雙聯免疫治療組共計21例，單藥組共計23例。共接受3個周期治療。研究根據第七版TNM分期對入組患者進行隨機化分組，其中單藥Nivolumab組分期為Ia期4例（17%）、Ib期7例（30%）、IIa期2例（9%）、IIb期5例（22%）、IIIa期5例（22%）。雙聯免疫治療組分期為Ia期4例（19%）、Ib期8例（38%）、IIa期5例（24%）、IIIa期4例（19%）。

在總人群中，雙藥Nivolumab+Ipilimumab組主要病理緩解率（MPR）與PCR共計達33%，優(yōu)于單藥Nivolumab組的17%。在接受手術的3 9例患者中，單藥組共計22例，雙藥Nivolumab+Ipilimumab組共計1 7例。雙藥Nivolumab+Ipilimumab組主要病理緩解率（major pathological response, MPR）與PCR共計達44%，優(yōu)于單藥Nivolumab組的19%；在達到MPR的患者中影像學RECIST評估完全緩解（complete response, CR）加部分緩解（partial response, PR）的比例為60%。該研究中新輔助后順利手術的患者為39例（9%），5例（11%）患者新輔助治療后未接受手術。

未接受手術的5例患者中，單藥Nivolumab組及聯合組各有1例患者未按照研究計劃接受了手術治療而出組，其余3例患者因嚴重副作用未能完成新輔助治療。其中單藥Nivolumab組1例（4%），因1個周期治療后發(fā)生3級缺氧，雙聯免疫治療組2例（10%），其中1例因1個周期治療后發(fā)生3級腹瀉，另1例因2個周期后發(fā)生2級肺炎[17,18]。

研究同時報道了其手術結果，患者完成新輔助免疫治療后行手術切除的中位間隔時間為31 d。8例（22%）患者因治療相關副反應導致手術延期超過42 d，其中單藥Nivolumab組3例，雙聯免疫治療組5例。中位手術時間147 min，中位術中出血量100 mL，中位術后住院日4 d，無術中輸血。約19%的患者手術時間長于4 h。27例患者（73%）接受了開胸肺切除術，7例（19%）接受了胸腔鏡肺切除術，3例（8%）患者行機器人輔助肺切除術。手術難度的主觀評價顯示40%的外科醫(yī)生認為新輔助免疫治療術后的手術難度增大。術后并發(fā)癥包括2例（5.1%）支氣管內胸膜瘺和8例（20.5%）氣胸。3級-5級治療相關的副反應共計6例（13.6%）（單藥組4例，聯合組2例）[19]。

該研究顯示獲得MPR的患者治療前腫瘤PD-L1表達較高，且在PD-L1＞1%的患者中治療后殘余腫瘤更少，進而得出治療前PD-L1較高的患者可能獲得更大的抗腫瘤效應。研究還顯示Nivolumab+Ipilimumab組新輔助治療可誘導更多CD3+浸潤性T細胞，T細胞多樣性和記憶性T細胞也顯著增加。

NEOSTAR研究對雙聯免疫治療與單藥免疫治療新輔助治療可切除NSCLC的療效進行了探索，研究結論顯示治療有效性上雙聯免疫治療更優(yōu)，但雙聯免疫治療面臨的副反應可能會導致手術延期。

2.1.3 MK3475-223研究 MK3475-223研究是一項對I期-II期NSCLC開展的新輔助Pembrolizumab的I期、單臂、劑量遞增和擴展隊列試驗。2019年美國臨床腫瘤協會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）上更新的結果顯示共計15例患者接受了新輔助治療，13例患者進行了手術。從免疫治療結束至接受手術治療的時間為30 d-45 d。在10例接受2個周期Pembrolizumab治療的患者中4例患者（40%, 95%CI: 16.7%-68.8%）獲得MPR。該研究的中位無病生存期（disease-free survival, DFS）時間為22.4個月。

雖然所有患者均未出現劑量限制性毒性（dosesschedule limiting toxicities, DLT），但該研究中共計有2例（13%）因免疫治療副反應導致的手術延遲及3例（20%)須接受激素治療的3級以上治療相關的副反應。4例（27%）手術相關的副反應及5例（33%）非手術相關的副反應。

MK3475-223研究并未觀察到PD-L1表達與MPR之間的相關關系，提示早期NSCLC患者獲得MPR的預測標志物可能與晚期疾病患者獲得MPR的預測標志物有所差異。該研究分析了從最后一次Pembrolizumab治療到接受手術治療的不同間隔對于手術后MPR的影響。研究結果顯示更長的治療間隔可能對應了更高的MPR率。研究結果為可切除NSCLC的新輔助免疫治療后選擇手術的時機提供了一定的參考[20]。

2.1.4 ChiCTR-OIC-17013726研究 ChiCTR-OIC-17013726研究是一項在中國開展，旨在評估為Sintilimab單藥用于可切除NSCLC新輔助治療的開放性、單中心、Ib期研究。該研究共納入40例（腺癌患者有驅動基因突變如EGFR、ALK者不入組）NSCLC患者（32例男性和8例女性），其中鱗癌為33例（82.5%），腺癌7例，共接受了2周期Sintilimab的治療，隨后37例患者在觀察4周后進行了根治性切除。15例患者（40.5%, 95%CI: 30.2%-66.9%）達到了MPR，其中6例（16.2%, 95%CI: 6.2%-32.0%）具有完全病理緩解。

雖然共計18例（45%）患者經歷了新輔助治療相關的AE（treatment-related adverse events, TRAE），但僅2例（5%）患者出現了3級-4級TRAE。

值得注意的該研究對新輔助治療前后的所有患者均進行了PET-CT檢查，在8例主病灶標準攝取值（standard uptake value, SUV）下降＞30%的患者中，5例達到MPR（62.5%）。而在29例SUV下降≤30%或SUV升高的患者中，10例患者達到MPR（34.4%）。這一結果為篩選潛在受益患者提供了思路[21-23]。

2.2 新輔助免疫治療+手術治療+輔助免疫治療 相對于CheckMate-159研究，LCMC3研究是一項大型多中心研究II期臨床研究，研究人群是可手術切除的NSCLC患者（Ib期-IIIb期）。值得注意的是該研究納入了部分IIIb期（T3N2、T4N2）的患者，納入患者的T分期僅根據腫瘤大小決定，不納入腫瘤浸潤縱隔的患者。且入組患者未排除具有驅動基因突變（如EGFR、ALK）的患者。所有患者接受Atezolizumab治療2個周期后接受手術。

該研究的中期的分析結果顯示共計90例患者接受了手術治療。除去8例驅動基因陽性患者，MPR率為15/82（18%, 95%CI: 11%-28%），4例（5%）患者達到完全病理緩解（pathological complete response, pCR）。但在8例驅動基因陽性（1例ALK陽性，7例EGFR陽性）患者中MPR率為3/8（40%-50%）。

研究中29例患者出現3級-4級不良事件，其中6例出現了與治療相關的副反應，2例出現非治療相關的5級不良事件。但LCMC3研究結果顯示PD-L1的表達與獲得MPR無相關性；獲得MPR和未獲得MPR患者的TMB也無明顯差異。提示病理緩解的療效與PD-L1表達水平、TMB高低無相關性。新輔助免疫治療后，獲得MPR的患者出現NK細胞和粒細胞亞群的擴增、單核細胞亞群的減少[16]。

2.3 免疫治療聯合化療的新輔助臨床研究

2.3.1 NADIM研究 NADIM是一項旨在探索免疫聯合化療在IIIa期NSCLC患者療效的多中心臨床研究。試驗組在術前給予Nivolumab+紫杉醇+卡鉑（3周），值得注意的是手術在新輔助治療后3周-4周進行，術后持續(xù)行Nivolumab治療1年。截止到2019年5月該研究納入了46例患者，共計41例患者接受手術。5例患者因尚未完成治療計劃還未手術。研究結果顯示MPR為83%，pCR為71%。38例（93%）患者新輔助治療后降期。RECIST的影像學評估顯示PR率為71%，CR率為7%[24]。意向性治療分析（intention to treatment, ITT）顯示術后患者18個月的DFS為81%（95%CI: 61%-91%），OS為91%（95%CI:73-97%）。

這項研究的重要性在于研究中無論是病理學檢查還是放射學檢查標準，對新輔助化療加免疫療法的反應率都很高，新輔助治療降期率也很高。但是兩者評價標準不同且有差別，值得進一步研究。在該研究中接受免疫治療+化療的患者均及時接受了手術，未因疾病進展或毒性反應而提前退出研究。由于該項研究的啟示，目前正在開展多項III期臨床試驗（IMpower 030、KEYNOTE-671、CheckMate 816、CheckMate 77T），這些研究將將進一步揭示新輔助免疫治療+化療模式的臨床效果和未來在新輔助治療中的地位[25]。

2.3.2 NCT02716038 該研究是一項單臂II期臨床研究，應用卡鉑加白蛋白紫杉醇和MPDL3280A（PD-L1抗體）進行術前新輔助治療。2018年ASCO上公布了該研究的第一階段結果，在納入研究的14例患者中，IIIa期患者占85%，54%的患者PD-L1表達大于1%。最終11例患者成功進行手術切除，但該研究中12例（85.7%）患者出現3級-4級副反應（中性粒細胞減少），9例（64.3%）患者因副反應接受了化療劑量的減量治療。1例患者術后出現與藥物無關的并發(fā)癥。7例（50%）患者達到MPR，3例（21.4%）患者達到pCR[26]。其結論顯示PD-L1的表達與與MPR不相關。該研究的數據體現出新輔助免疫治療+化療模式的副反應帶來的負面影響。研究提示無論PD-L1表達水平如何，患者均可從新輔助免疫治療中獲益。

總而言之，以上幾項研究均提供了新輔助免疫檢查點抑制劑在早期NSCLC中的初步應用結果。結果顯示新輔助免疫治療在可手術NSCLC患者中取得一定的療效，尤其是新輔助免疫治療加化療效果更好，相對于單純新輔助化療，聯合免疫治療可取得更高的MPR及PCR率。但治療副反應嚴重性不容忽視。免疫治療開啟了肺癌治療的新時代，多種治療模式如新輔助免疫治療+化療、新輔助免疫治療+放療等相繼開展臨床研究（表2）。

3 新輔助免疫治療的副反應

免疫檢查點抑制劑取得巨大的臨床獲益及其作為一項腫瘤精準治療方法，使人們容易忽視其引起的副反應。由于免疫檢查點抑制劑在臨床上的廣泛應用，臨床醫(yī)生將越來越多地遇到免疫治療相關副反應（immune-related adverse events, irAE）。因此，需要提高對這些副反應的臨床表現，診斷和管理的認識[27]。研究發(fā)現，接受PD-1抑制劑治療的NSCLC患者中，有7%-13%的患者出現3級或更高的毒性。在用PD-1和PD-L1抑制劑治療的所有類型腫瘤患者中，高級別irAE的發(fā)生率低于20%[28,29]。

雖然免疫治療相關副反應發(fā)生率較低，但免疫檢查點抑制劑有可能導致后果嚴重的副反應。JAMA Oncol上發(fā)表了迄今為止最大的一項免疫檢查點抑制劑致死性副反應的評估性研究，來自7個中心的3,545例數據顯示接受免疫檢查點抑制劑治療的患者死亡率為0.6%[30]。尤其是對于新輔助治療，嚴重的副反應可能給患者帶來延遲性手術甚至致命性后果。盡管上述臨床試驗結果顯示3級以上的副反應均較低，但副反應的發(fā)生某種意義上降低了獲益人群，使后續(xù)臨床試驗的開展面臨更多的挑戰(zhàn)。在取得臨床獲益的同時最大限度減低副反應是其應用于臨床須解決的問題。

表2 正在進行的臨床試驗Tab 2 Ongoing clinical trials

4 新輔助免疫治療面臨的問題

4.1 新輔助免疫治療受益人群的探索 如既往的新輔助化療和放療一樣，術前新輔助免疫治療并不能使所有治療的人群都會獲益。因此，目前新輔助免疫治療所面臨的最大的挑戰(zhàn)仍是如何篩選出獲益人群。尋找良好的標志物進行療效預測。雖然目前尚無明確的療效預測標志物，但經過III期臨床試驗證實對免疫檢查點抑制劑有指導意義的生物標志物主要有腫瘤PD-L1表達水平和腫瘤突變負荷（tumour mutation burden, TMB），但其在肺癌中的應用仍有待進一步研究證實。盡管現有大部分臨床試驗顯示腫瘤PD-L1表達較高時，檢測點抑制劑可能有效，但這既不能保證此類藥物用于PD-L1高表達的腫瘤一定有效，也不表示其對PD-L1表達陰性的腫瘤絕對無效。腫瘤在不同時間和空間以及經受不同的治療方法時腫瘤細胞的PD-L1表達水平均有變化[31]。TMB在多項II期臨床試驗中表現出一定的指導意義[32]，其相較腫瘤PD-L1表達水平的優(yōu)勢是可通過腫瘤組織和血液中ctDNA來監(jiān)測。但檢測方法上只能通過NGS、WES、靶基因測序來實現對腫瘤突變負荷的評估[33]。

CheckMate 159研究顯示無論是否表達PD-L1患者均可獲得主要病理緩解MPR。結果同時顯示腫瘤突變負荷與患者達到MPR存在正相關。但LCMC3研究結果顯示PD-L1陰性和PD-L1陽性患者中獲得MPR的患者比例未達統(tǒng)計學差異；獲得MPR和未獲得MPR患者的TMB也無明顯差異。NEOSTAR研究顯示獲得MPR的患者治療前腫瘤PD-L1表達較高，且在PD-L1＞1%的患者中治療后殘余腫瘤更少，進而得出治療前PD-L1較高的患者可能獲得更大的抗腫瘤效應。MK3475-223研究并未觀察到PD-L1表達與MPR之間的相關關系。NCT02716038研究提示無論PD-L1表達水平，患者均可從新輔助免疫治療中獲益。

手術切除標本中淋巴結免疫細胞浸潤與療效間的關系尚在探索中，NEOSTAR研究中雙藥聯合組新輔助免疫治療后可誘導腫瘤局部CD3+T細胞，T細胞多樣性和記憶性T細胞的顯著增加。LCMC3研究中獲得MPR的患者出現NK細胞和粒細胞亞群的擴增、單核細胞亞群的減少。免疫治療后腫瘤微環(huán)境中出現的免疫細胞改變可期待作為篩選受益人群的一種方法。

雖然不同研究的結果得出的結論并不一致，有些甚至相互矛盾；但預測免疫治療療效的標志物值得進一步研究。未來有可能納入多種免疫反應指標（外周血免疫細胞亞群[34]、新的模型評估方法[35,36]）來評估免疫狀況和指導治療及預測療效。

4.2 新輔助治療過程中療效的評估 新輔助治療面臨又一大挑戰(zhàn)是治療過程中的療效評估。免疫治療發(fā)揮臨床療效持續(xù)的時間較長，應答模式也較多，主要有延遲反應、假性進展、混合緩解和超進展等。如何準確評估患者的臨床狀況并作出合理選擇是一個值得研究的問題，在上述提到的研究中使用到的療效評估方法主要是影像學評估和液體活檢。

研究者們努力將影像學這一無創(chuàng)傷性檢查作為對于免疫治療療效的評估。實體瘤療效評價標準從2000年RECIST標準的發(fā)布到免疫治療出現后到2014年歐洲內科腫瘤年會上研究者首次提出了實體腫瘤免疫相關療效評價標準（immune-related Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, irRECIST）[37]。irRECIST能否適用于新輔助免疫治療中快速準確的療效評估？這一問題值得進一步研究。為實現對免疫治療反應的快速評估，分子影像學聚焦于檢測腫瘤微環(huán)境中PD-L1表達，研究者開發(fā)了使用高特異性肽等新的顯影劑通過PET檢測腫瘤中PD-L1的表達水平旨在實現實時定量的檢測[38]，以達到篩選人群和及時評估治療反應的目的。但研究中常出現影像學與病理學結果相互矛盾的現象，影像學評估方法在免疫治療中的指導作用有待于進一步探索。

液體活檢是一種用于監(jiān)測新輔助免疫治療療效的重要方法。只需進行簡單的抽血，即可檢測血漿中的循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）。因此可以根據治療進程需要安全地重復進行，用來檢測患者的疾病狀況。在黑色素瘤相關研究領域顯示ctDNA變化可以識別免疫治療過程中出現的真性及假性進展[39]，進一步為臨床治療決策提供重要參考。CheckMate159研究結果顯示ctDNA和外周血T細胞擴增可能作為篩選應答人群的方法[34]。但仍有許多亟待解決的關鍵性問題，諸如：如何準確篩選出ctDNA？ctDNA能否代表腫瘤細胞突變[40]？

PET-CT檢查SUV在治療前后的變化既往用于新輔助化療/放療的實體腫瘤療效評估，在術前新輔助免疫治療療效評估中ChiCTR-OIC-17013726研究顯示SUV下降超過30%可能作為一種新輔助免疫治療后療效評估的可靠方法。

4.3 新輔助免疫治療臨床研究的研究終點 以OS為主要研究終點的臨床試驗需要更多的人力物力投入。不同于新輔助化療，多數新輔助免疫治療將MPR作為觀察終點。2014年Lancet Oncol專家共識提出MPR可以作為衡量新輔助化療療效的指標，且MPR與肺癌患者的遠期預后相關，建議將MPR作為可切除肺癌新輔助治療相關研究的替代終點。

目前對于病理學評估MPR上仍有爭議。上述研究均采用將≤10%殘留存活腫瘤定義為MPR。但因免疫治療后病理反應模式與傳統(tǒng)瘤床的評估有較大差異[41]，免疫檢查點抑制劑產生的抗腫瘤效應導致腫瘤特異性T淋巴細胞等炎癥細胞浸潤，腫瘤細胞的壞死和水腫等非特異性病理表現增大了病理學評估的困難，因此部分學者提出了一種新的病理評估體系。該體系將退縮部分體積計入總瘤床，可更加精準地評估免疫治療后病理反應[42]。

4.4 新輔助治療手術介入的時機 新輔助免疫治療過程中出現遠處轉移或疾病進展是患者需面臨的風險。兩項回顧性研究[43,44]評估了可切除NSCLC延遲手術所需面臨的風險。所以適時的手術介入是十分必要的。目前關于新輔助免疫治療手術后時機選擇的研究較少。上述研究選擇在治療結束后1周-3周后手術。因此我們期待正在進行的多項III期臨床研究來證實這一結果。

5 總結與展望

綜上所述，雖然目前開展的小樣本臨床試驗結果初步顯示了新輔助免疫治療是一種安全有效的NSCLC術前新輔助治療手段，但同時也顯示部分患者免疫治療后可能會出現的嚴重副反應導致手術的延遲。此外新輔助免疫治療也可能會增加手術切除的困難。因此這些問題值得進一步研究和探討。目前臨床試驗中缺乏統(tǒng)一的療效判斷標準，尚需進一步探索能準確預測療效的標志物以選擇出更多的獲益人群等。因此，新輔助免疫治療在可切除NSCLC中的應用仍需要更多的臨床研究和更多病例的經驗積累以獲得更可靠的臨床證據才能逐步推廣應用于臨床[45,46]。