柯甦捷，王麗靜，齊利琴，李健榕，劉禮斌

胰島素抵抗是2型糖尿病患者發(fā)病機(jī)制的重要因素之一，而內(nèi)臟脂肪堆積是導(dǎo)致胰島素抵抗、影響糖代謝的重要危險(xiǎn)因素[1]。甲狀腺激素參與了脂類代謝的調(diào)節(jié)，越來(lái)越多的證據(jù)提示，正常范圍的促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)與血脂譜異常和胰島素抵抗相關(guān)[2-3]。本研究擬通過(guò)回顧性分析2型糖尿病患者的甲狀腺功能狀態(tài)與內(nèi)臟脂肪面積的關(guān)系，了解甲狀腺功能對(duì)2型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪堆積的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 收集2018年2月-2019年5月標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心管理的2型糖尿病患者556例，男性341例，女性215例，年齡(58.3±10.7)歲(18～75歲)?；颊呔稀吨袊?guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)、甲狀腺功能減退癥、既往甲狀腺手術(shù)史、既往I131治療史、未檢測(cè)甲狀腺功能及合并其他影響糖代謝及甲狀腺功能疾病的患者。

以內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area，VFA)>100 cm2定義為內(nèi)臟脂肪增多[4]，按照VFA分為正常組(VFA≤100 cm2)和增多組(VFA>100 cm2)。正常組391例，男性226例，女性165例；增多組165例，男性115例，女性50例。兩組的一般資料見(jiàn)表1。

表1 內(nèi)臟脂肪正常組及增多組患者臨床特征比較

TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白；TSH：促甲狀腺激素；fT4:游離甲狀腺素；fT3:游離三碘甲狀腺原氨酸；VFA:內(nèi)臟脂肪面積. 與正常組比較，☆：P<0.05.

1.2研究指標(biāo) 收集患者的一般信息(包括年齡、性別)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)(Cobas8000型，中國(guó)羅氏診斷公司)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)(糖化血紅蛋白儀G7，中國(guó)SYSMEX公司)、TSH、游離甲狀腺素(free thyroxine，fT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，fT3)(DXI800分析儀，美國(guó)Beckmancoulter公司)及VFA(HDS-2000內(nèi)臟脂肪測(cè)量裝置，中國(guó)OMRON公司)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料以四分位數(shù)表示，Mann-Whitney檢驗(yàn)分析非正態(tài)分布計(jì)量資料，Spearman相關(guān)分析年齡、HbA1c、脂代謝指標(biāo)、甲狀腺功能指標(biāo)與VFA的相關(guān)性。以是否有內(nèi)臟脂肪增多作為因變量，進(jìn)行二項(xiàng)Logistic回歸分析，分析2型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪增多的影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié) 果

2.1研究對(duì)象的基本信息 與正常組比較，增多組的年齡及VFA，HbA1c，TG，fT3，lnTSH均升高，HDL-C下降，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.22型糖尿病患者VFA與糖、脂代謝指標(biāo)及甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析顯示，2型糖尿病患者VFA與年齡(rs=0.093，P=0.029)、TG(rs=0.378，P<0.001)、fT3(rs=0.222，P<0.001)及l(fā)nTSH(rs=0.134，P=0.001)呈正相關(guān)(P<0.05)，與HbA1c(rs=-0.193，P<0.001)、HDL-C(rs=-0.287，P<0.001)及fT4(rs=-0.101，P=0.016)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與性別(rs=0.040，P=0.350)、TC(rs=-0.011，P=-0.011)、LDL-C(rs=-0.052，P=0.216)無(wú)關(guān)。

2.32型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪增多的相關(guān)影響因素 以是否存在內(nèi)臟脂肪增多作為因變量，將2.2中的相關(guān)因素為自變量代入，進(jìn)行單因素二項(xiàng)Logistic回歸分析，篩選fT3，lnTSH，TG，年齡及HDL-C為變量，進(jìn)一步行多因素二項(xiàng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，fT3，lnTSH，TG及年齡是內(nèi)臟脂肪增多的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而HDL-C是內(nèi)臟脂肪增多的保護(hù)因素(表2)。

3 討 論

內(nèi)臟脂肪含量與肝臟、肌肉的胰島素抵抗密切相關(guān)，是2型糖尿病與心血管事件的危險(xiǎn)因素[5-6]。2型糖尿病患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)與內(nèi)臟脂肪含量相關(guān)[7]。本研究探討了在無(wú)明顯甲狀腺疾病史的2型糖尿病患者中，糖、脂代謝指標(biāo)及甲狀腺功能指標(biāo)與VFA的關(guān)系。

成年人的內(nèi)臟脂肪含量隨著年齡的增加而增加，但是對(duì)于>70歲的老年人，內(nèi)臟脂肪含量則出現(xiàn)下降的趨勢(shì)[8]。本研究也發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病的患者，隨著年齡增加，發(fā)生內(nèi)臟脂肪堆積的風(fēng)險(xiǎn)也增長(zhǎng)。這種年齡相關(guān)性的內(nèi)臟脂肪含量增加可能與體質(zhì)量增加、肌肉減少以及年齡相關(guān)的性激素變化有關(guān)[9]。高TG血癥與低HDL-C血癥是2型糖尿病患者常見(jiàn)的脂代謝異常，與內(nèi)臟脂肪含量密切相關(guān)[10-11]。本研究結(jié)果提示，TG是內(nèi)臟脂肪增多的危險(xiǎn)因素，而HDL-C是內(nèi)臟脂肪增多的保護(hù)因素，與既往的研究結(jié)果一致。另外，盡管2型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪含量與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而高LDL-C及高TC是2型糖尿病患者心血管事件危險(xiǎn)的主要風(fēng)險(xiǎn)因素[12]，但本研究中不同內(nèi)臟脂肪含量組間LDL-C與TC差別并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表22型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪堆積與相關(guān)影響因素的回歸分析

Tab 2 Logistic analysis for the association between VFA accumulation and thyroid homeostasis and metabolism parameters

相關(guān)因素單因素WaldP值OR多因素OR95% CIP值年齡7.8330.0051.0281.027(1.007,1.047)0.007HbA1c4.0680.0440.9230.923(0.854,0.998)0.044TG4.5640.0331.1271.125(1.009,1.254)0.035HDL-C12.889<0.0010.3280.339(0.184,0.625)0.001fT38.760.0031.5631.553(1.154,2.089)0.004lnTSH4.5650.0331.3711.388(1.037,1.857)0.027

TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白；TSH：促甲狀腺激素；fT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；VFA：內(nèi)臟脂肪面積.

正常范圍高限的TSH(正常TSH值范圍的上四分位數(shù))與血脂代謝異常、超質(zhì)量及肥胖和代謝綜合征密切相關(guān)。一項(xiàng)來(lái)自國(guó)內(nèi)SPECT研究的分析顯示，正常高限的TSH水平與內(nèi)臟脂肪指數(shù)(visceral adiposity index，VAI)及脂質(zhì)產(chǎn)物堆積(lipid accumulation product，LAP)增加相關(guān)[3]。另一項(xiàng)對(duì)意大利2型糖尿病患者的研究也發(fā)現(xiàn)，正常高限的TSH水平與VAI相關(guān)[13]。T3水平與能量代謝、基礎(chǔ)代謝率和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)，正常范圍高限的fT3(正常fT3值范圍的上四分位數(shù))與胰島素抵抗相關(guān)[2]，而內(nèi)臟脂肪堆積亦可導(dǎo)致胰島素抵抗[1]，但fT3與內(nèi)臟脂肪堆積的關(guān)系尚不清楚。由于研究人群及內(nèi)臟脂肪含量的檢測(cè)方法不同，目前關(guān)于甲狀腺功能狀態(tài)與內(nèi)臟脂肪增多的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議[14-15]。本研究結(jié)果顯示，fT3及l(fā)nTSH與VFA呈正相關(guān)；進(jìn)一步回歸分析提示，fT3及l(fā)nTSH是內(nèi)臟脂肪增多的危險(xiǎn)因素。TSH及fT3對(duì)內(nèi)臟脂肪含量的影響可能通過(guò)促甲狀腺激素受體(TSH receptor，TSHR)及甲狀腺激素受體α亞型1(Thyroid hormone receptor α1, TRα1)介導(dǎo)。內(nèi)臟脂肪可以表達(dá)TSHR及TRα1，有報(bào)道，在肥胖的2型糖尿病或糖耐量異常人群中，TSHR及TRα1在內(nèi)臟脂肪中的表達(dá)減少[16]。TSHR可表達(dá)于脂肪前體細(xì)胞參與脂肪細(xì)胞分化及脂肪形成[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，TSH可以調(diào)節(jié)成熟脂肪細(xì)胞分泌脂肪因子參與炎癥反應(yīng)，加重脂肪功能障礙[18]，參與胰島素抵抗。內(nèi)臟脂肪含量的增多，可能增加能量消耗，引起循環(huán)中T3的含量升高[19]。

本研究仍存在一些局限性：(1)研究對(duì)象多為中老年人群，且性別比例不夠平衡，對(duì)于年輕的2型糖尿病人群，結(jié)論可能不準(zhǔn)確，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量平衡性別比例；(2)對(duì)于內(nèi)臟脂肪增多的定義，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)統(tǒng)一的定義 ，本研究參考日本的標(biāo)準(zhǔn)；(3)缺少對(duì)患者具體降糖藥物方案的分析，不能排除一些藥物對(duì)內(nèi)臟脂肪含量的影響。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，在既往無(wú)臨床甲狀腺疾病史的2型糖尿病患者中，除了年齡及TG水平外，fT3及TSH水平升高是內(nèi)臟脂肪增多的危險(xiǎn)因素，提示甲狀腺功能狀態(tài)可能與內(nèi)臟脂肪堆積密切相關(guān)。關(guān)注2型糖尿病患者的甲狀腺功能狀態(tài)，可能對(duì)改善胰島素抵抗及減少相關(guān)心血管事件有益。