李華梅，李雪楓，高縣茹，任習(xí)泉，萬閩歌，劉 斌,*

(1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安 712046； 2．陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西 西安 712046)

氧橋環(huán)是一種結(jié)構(gòu)特殊的雜環(huán)骨架，具有廣泛的生物活性，存在于大量的活性天然產(chǎn)物中，如滿山香植物中分離的木質(zhì)素化合物(kadsulignan L)[1]、海綿體中分離的甾體生物堿cortistatin類化合物[2]、紅樹植物秋茄內(nèi)生真菌分離的南強(qiáng)菌素(deacetylmycoepoxydiene)[3]、海洋微生物次生代謝產(chǎn)物中分離的大環(huán)內(nèi)酯類(macrolides)化合物[4]以及青蒿素[5]等。氧橋環(huán)骨架也被大量應(yīng)用于藥物分子設(shè)計合成中，如抗腫瘤活性分子設(shè)計合成[6-7]以及上市殺蟲藥物環(huán)氧蟲啶(cycloxaprid)[8]。

目前，關(guān)于氧橋環(huán)化合物的合成研究中，苯并氧橋環(huán)化合物的合成報道較多，大多是通過苯炔前體化合物原位形成苯炔后，與呋喃衍生物發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)。常見合成方法主要有以下3種：(1)通過鄰氨基苯甲酸衍生物重氮化脫氮、脫羧得到苯炔[9-10]，再與呋喃反應(yīng)。該方法的缺點(diǎn)是重氮化合物易爆，不適合工業(yè)化應(yīng)用。(2)1-氨基苯并三唑化合物在醋酸鉛的氧化作用下得到苯炔[11]，再與呋喃反應(yīng)。該方法的缺點(diǎn)是醋酸鉛毒性較大，污染環(huán)境，不符合綠色環(huán)保的要求。(3)三甲基硅基苯化合物在氟離子作用下發(fā)生鄰位消除得到苯炔化合物[12-14]，再與呋喃反應(yīng)。該方法的缺點(diǎn)是苯炔前體合成較為繁瑣，且底物范圍有限。

為了開發(fā)一種簡便高效的氧橋環(huán)化合物的合成方法，作者以6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯為原料，在正丁基鋰(n-BuLi)作用下，得到苯炔中間體，再與呋喃發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物2,3,6,9-四氫-6,9-環(huán)氧萘[2,3-b][1,4]二噁烯，對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，并對反應(yīng)條件進(jìn)行研究。合成路線如圖1所示。

圖1 2,3,6,9-四氫-6,9-環(huán)氧萘[2,3-b][1,4]二噁烯的合成路線Fig.1 Synthetic route of 2,3,6,9-tetrahydro-6,9-epoxynaphtho[2,3-b][1,4]dioxine

1 實驗

1.1 試劑與儀器

6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯、2.5 mol·L-1正丁基鋰正己烷溶液，上海阿達(dá)瑪斯試劑有限公司；其它試劑均購于探索平臺；四氫呋喃、甲苯、呋喃使用前經(jīng)重蒸處理。

AV300型核磁共振儀(氘代溶劑為DMSO-d6)，德國Bruke Waters公司；Ultima Global型質(zhì)譜儀(ESI源)，美國沃特斯公司；XT4型顯微熔點(diǎn)測定儀(溫度計未校正)，北京科儀電光儀器廠。

1.2 2,3,6,9-四氫-6,9-環(huán)氧萘[2,3-b][1,4]二噁烯的合成

無水條件下，在100 mL三口瓶中加入6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯2.9 g (10.0 mmol)、甲苯20 mL和呋喃2.7 g(40.0 mmol)；在-30 ℃條件下，緩慢滴加2.5 mol·L-1正丁基鋰正己烷溶液4.8 mL(12.0 mmol)，室溫反應(yīng)20 min；反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加飽和NH4Cl水溶液(5 mL)淬滅反應(yīng)，再加入50 mL飽和食鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3 × 100 mL)，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，減壓旋蒸得到粗品，經(jīng)柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1，體積比)分離得到淡黃色固體2,3,6,9-四氫-6,9-環(huán)氧萘[2,3-b][1,4]二噁烯1.5 g，收率76.5%，m.p.102～104 ℃。1HNMR (300 MHz,DMSO-d6),δ:9.35～9.20(s,br,2H),9.14(t,J=6.0 Hz,1H),9.09～8.93(s,br,2H),7.87(d,J=1.4 Hz，1H),7.76～7.69(m,2H),7.61(dd,J=7.5 Hz、1.5 Hz,1H),7.55～7.43(m,5H),7.33～7.29(m,1H)，7.18～7.08(m,2H),6.33(s,2H),4.49(d,J=5.9 Hz,2H);ESI-MS，m/z:203.17[M+H]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比對產(chǎn)物收率的影響

6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯在正丁基鋰作用下脫溴而原位形成苯炔中間體，由于苯炔穩(wěn)定性低，溫度較高時，易發(fā)生自身偶聯(lián)，導(dǎo)致副產(chǎn)物增加；而溫度過低時，苯炔生成速率較慢。前期研究發(fā)現(xiàn)，苯炔在-30 ℃下生成速率比較合適[15]。本研究選擇苯炔中間體與呋喃的Diels-Alder反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。在反應(yīng)溶劑為甲苯、n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)=1.2∶1、室溫反應(yīng)30 min的條件下，考察物料比(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯與呋喃物質(zhì)的量比)對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表1。

表1物料比對產(chǎn)物收率的影響

Tab.1 Effect of material ratio on yield of product

序號物料比收率/%1#1∶235.82#1∶357.63#1∶474.94#1∶573.85#呋喃為溶劑32.8

由于苯炔非?；顫?，生成后會迅速反應(yīng)(包括自身偶聯(lián)反應(yīng))，因此，反應(yīng)體系中需要保持過量的呋喃存在，才能保證原位形成的苯炔迅速與呋喃發(fā)生反應(yīng)。由表1可知，當(dāng)n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)=1∶2時，產(chǎn)物收率僅為35.8%；增加呋喃用量，收率明顯升高，當(dāng)n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)=1∶ 4時，收率達(dá)到74.9%；繼續(xù)增加呋喃用量，收率沒有明顯變化。當(dāng)選擇以呋喃為反應(yīng)溶劑時，產(chǎn)物收率僅為32.8%。因此，確定最佳n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)= 1∶4。

2.2 正丁基鋰用量對產(chǎn)物收率的影響

在反應(yīng)溶劑為甲苯、n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)=1∶4、室溫反應(yīng)30 min的條件下，考察正丁基鋰用量，即n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表2。

表2正丁基鋰用量對產(chǎn)物收率的影響

Tab.2 Effect of n-BuLi amount on yield of product

正丁基鋰活性較高，遇水容易變質(zhì)，對反應(yīng)體系的無水條件要求較為苛刻，因而一般反應(yīng)中會使正丁基鋰過量。由表2可知，當(dāng)n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)=1.1∶1時，產(chǎn)物收率為56.4%；增加正丁基鋰用量，當(dāng)n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)=1.2∶1時，產(chǎn)物收率升高到74.9%；繼續(xù)增加正丁基鋰用量，產(chǎn)物收率基本保持不變。因此，確定最佳正丁基鋰用量為n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)=1.2∶1。

2.3 溶劑對產(chǎn)物收率的影響

在n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)= 1∶4、n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)=1.2∶1、室溫反應(yīng)30 min的條件下，考察溶劑對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表3。

由于正丁基鋰活性高，在其參與的反應(yīng)中，一般選擇非質(zhì)子性溶劑體系(防止正丁基鋰與溶劑反應(yīng))。由表3可知，溶劑為正己烷時，產(chǎn)物收率最低，僅為32.1%，可能與產(chǎn)物的溶解度較低有關(guān)；而溶劑為四氫呋喃和甲苯時，產(chǎn)物收率較高，其中，溶劑為甲苯時，產(chǎn)物收率最高。因此，確定最佳溶劑為甲苯。

表3溶劑對產(chǎn)物收率的影響

Tab.3 Effect of solvent on yield of product

2.4 反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響

在反應(yīng)溶劑為甲苯、n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)=1∶4、n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)=1.2∶1的條件下，考察反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表4。

表4反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響

Tab.4 Effect of reaction time on yield of product

由表4可知，當(dāng)反應(yīng)時間為10 min時，淬滅反應(yīng)，產(chǎn)物收率為62.2%，表明苯炔與呋喃反應(yīng)速度很快；延長反應(yīng)時間，收率逐漸升高，當(dāng)反應(yīng)時間為20 min時，產(chǎn)物收率為76.5%；繼續(xù)延長反應(yīng)時間，收率沒有明顯變化。因此，確定最佳反應(yīng)時間為20 min。

3 結(jié)論

以6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯為原料，在正丁基鋰作用下，得到苯炔中間體，再與呋喃發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物2,3,6,9-四氫-6,9-環(huán)氧萘[2,3-b][1,4]二噁烯，通過1HNMR和ESI-MS對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并對反應(yīng)條件進(jìn)行研究。確定最佳反應(yīng)條件為：n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)=1∶4、正丁基鋰用量為n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯)=1.2∶1、反應(yīng)溶劑為甲苯、室溫反應(yīng)20 min，在此條件下，產(chǎn)物收率為76.5%。該方法具有反應(yīng)時間短、產(chǎn)物收率高等優(yōu)點(diǎn)，為苯炔中間體的合成及氧橋環(huán)化合物的構(gòu)建提供了一種可行的思路。