王宇浩 董一鳳 彭穎穎 曲哲哲 陳 麗 李福榮

山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)，山東 泰安 271016

安息香，一種重要的藥物中間體，在藥物合成過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，尤其是在合成抗癲癇藥物苯妥英鈉中[1]。安息香還可以進(jìn)一步的氧化，得到高分子固化光敏劑和藥物合成中廣泛使用的藥物中間體苯偶酰[2-4]。苯偶酰在有機(jī)合成、生物醫(yī)藥方面有著重要作用[5]。除此之外，該反應(yīng)可制備多微孔有機(jī)聚合材料[6]。安息香目前合成方法主要以安息香縮合反應(yīng)制備，最初以氰化物作為催化劑，但因其毒性大，后被維生素B1所替代。由于生物催化劑維生素B1價(jià)格昂貴，并且產(chǎn)率低下，故使用范圍受到限制。目前多個(gè)研究小組對(duì)安息香縮合反應(yīng)進(jìn)行改進(jìn)，有的研究小組采用碳酸鈉溶液代替氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，防止維生素B1的噻唑環(huán)開環(huán)失效[7]；還有小組采用超聲法進(jìn)行反應(yīng)，使反應(yīng)更加完全[8]；除此之外，還有研究小組探討了微波輻射下4種咪唑類離子液體催化不同取代基芳香醛的安息香縮合反應(yīng)，并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化[9]；根據(jù)安息香縮合反應(yīng)的影響因素，有的團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、pH、反應(yīng)物的投入方式進(jìn)行改進(jìn)與探討[10]。隨著相轉(zhuǎn)移催化劑[11]的興起，我們采用加入相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-400作為催化劑。相轉(zhuǎn)移催化劑具有催化活性高，易于分離，損失小，反應(yīng)物與底物更易融合，價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)。除此之外，我們?cè)O(shè)計(jì)了正交試驗(yàn)，探討回流時(shí)間、PEG-400的量、維生素B1的量及溫度對(duì)反應(yīng)的影響，確定安息香高產(chǎn)率下的合適條件。

本實(shí)驗(yàn)在傳統(tǒng)的安息香縮合反應(yīng)的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，遵循綠色化學(xué)[12-13]、原子經(jīng)濟(jì)性[14]，使得藥物合成中損失降低，產(chǎn)率升高，實(shí)現(xiàn)低耗高效。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

實(shí)驗(yàn)中主要采用的儀器見(jiàn)表1。

表1 實(shí)驗(yàn)中采用的主要儀器

實(shí)驗(yàn)中主要采用的試劑見(jiàn)表2。

表2 實(shí)驗(yàn)中主要采用的試劑

1.2 方法

1.2.1相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-400對(duì)安息香產(chǎn)率的影響

反應(yīng)方程式：

(PEG-400作為相轉(zhuǎn)移催化劑)

1.2.1.1不加相轉(zhuǎn)移催化劑 向250.0 mL四口燒瓶中加入維生素B18.0 g，蒸餾水30.0 mL，95%乙醇60.0 mL，攪拌至溶解，此時(shí)溶液變透明，冰水冷浴降溫至5.0℃左右。將新鮮配置的10%氫氧化鈉溶液放入冰水中冷浴備用，持續(xù)電動(dòng)攪拌，并在冰水浴攪拌條件下滴加冷的新鮮配置的10%氫氧化鈉水溶液，緩慢調(diào)節(jié)pH至8.0～9.0，溶液由透明變成淺黃色，去掉冰水浴，量取苯甲醛25.0 mL，加入反應(yīng)混合物中。將四口燒瓶外壁的水擦干，加上電熱套進(jìn)行加熱，使溫度加熱至75℃，在反應(yīng)過(guò)程中，每隔15 min檢測(cè)1次pH值，用新制的10%NaOH溶液調(diào)節(jié)pH始終保持在8.0～9.0，溶液中會(huì)產(chǎn)生大量的沉淀，溶液由透明變?yōu)槌赛S色，反應(yīng)2.0 h，將電熱套移去，自然降溫5～10 min，然后冰水浴冷卻至5℃左右。關(guān)閉攪拌器，使溶液靜置，待溶液中析出大量的結(jié)晶，進(jìn)行減壓抽濾，用95%乙醇洗滌1～2次，使晶體由黃色變?yōu)榘咨?，自然晾干，稱重，計(jì)算產(chǎn)率。

1.2.1.2加相轉(zhuǎn)移催化劑 在1.2.1.1步驟的基礎(chǔ)上，加入苯甲醛后，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑，觀察產(chǎn)率。

1.2.2安息香制備單因素的考察

1.2.2.1回流時(shí)間對(duì)安息香合成的影響 在裝好攪拌器、溫度計(jì)、冷凝管的3個(gè)250.0 mL四口瓶中分別加入維生素B18.0 g，加水30.0 mL，95%乙醇60.0 mL，冷浴并開動(dòng)攪拌，調(diào)節(jié)pH至8.0～9.0，溶液為淺黃色，加入苯甲醛25.0 mL，PEG-400 3.2 g并開始加熱到75℃，調(diào)節(jié)pH始終保持在8.0～9.0，三組分別保持回流1.0 h，1.5 h，2.0 h，自然放置10 min，冰水浴降溫，抽濾，洗滌自然晾干，稱重計(jì)算產(chǎn)率。

1.2.2.2溫度對(duì)安息香合成的影響 在裝好攪拌器、溫度計(jì)、冷凝管的3個(gè)250.0 mL四口瓶中分別加入維生素B18.0 g，加水30.0 mL，95%乙醇60.0 mL，冷浴并開動(dòng)攪拌，調(diào)節(jié)pH至8.0～9.0，溶液為淺黃色，加入苯甲醛25.0 mL，PEG-400 3.2 g，3組分別加熱到65℃，75℃，85℃，調(diào)節(jié)pH始終保持在8.0～9.0，保持回流1.5 h，自然放置10 min，冰水浴降溫，抽濾，洗滌自然晾干，稱重計(jì)算產(chǎn)率。

1.2.2.3維生素B1的量對(duì)安息香合成的影響 在裝好攪拌器、溫度計(jì)、冷凝管的3個(gè)250.0 mL四口瓶中分別加入維生素B16.0 g，8.0 g，10.0 g，加水30.0 mL，95%乙醇60.0 mL，冷浴并開動(dòng)攪拌，調(diào)節(jié)pH至8.0～9.0，溶液為淺黃色，加入苯甲醛25.0 mL，PEG-400 3.2 g并開始加熱到75℃，調(diào)節(jié)pH始終保持在8.0～9.0，3組分別保持回流1.5 h，自然放置10 min，冰水浴降溫，抽濾，洗滌自然晾干，稱重計(jì)算產(chǎn)率。

1.2.2.4PEG-400的量對(duì)安息香合成的影響 在裝好攪拌器、溫度計(jì)、冷凝管的3個(gè)250.0 mL四口瓶中分別加入維生素B18.0 g，加水30.0 mL，95%乙醇60.0 mL，冷浴并開動(dòng)攪拌，調(diào)節(jié)pH至8.0～9.0，溶液為淺黃色，加入苯甲醛25.0 mL，分別加入PEG-400 1.2 、3.2 、5.2 g，加熱到75℃，調(diào)節(jié)pH始終保持在8.0～9.0，3組分別保持回流1.5 h，自然放置10 min，冰水浴降溫，抽濾，洗滌自然晾干，稱重計(jì)算產(chǎn)率。

1.2.3安息香合成的正交設(shè)計(jì)

1.2.3.1繪制因素位級(jí)表 根據(jù)影響因素，確定為四因素三水平正交，如表3所示。

表3 位級(jí)因素表

1.2.3.2設(shè)計(jì)正交表方案 設(shè)計(jì)的正交表如表4。

表4 正交設(shè)計(jì)表

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)果

2.1.1相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-400加入對(duì)安息香產(chǎn)率的影響 加入相轉(zhuǎn)移催化劑可以有效的提高安息香的產(chǎn)率，具體見(jiàn)表5。

表5 相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-400加入對(duì)安息香產(chǎn)率的影響

2.1.2單因素的影響

2.1.2.1回流時(shí)間的影響 25 mL苯甲醛合成安息香，回流時(shí)間為1.0 h，1.5 h，2.0 h時(shí)所合成的質(zhì)量及產(chǎn)率見(jiàn)表6。產(chǎn)物通過(guò)顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀進(jìn)行測(cè)定，得到其熔點(diǎn)為133～136℃，與苯偶酰的理論熔點(diǎn)(135～137℃)相吻合，且純度較高。

表6 回流時(shí)間對(duì)安息香產(chǎn)率及熔點(diǎn)影響的結(jié)果

由表6可知，該反應(yīng)有最適反應(yīng)時(shí)間，為1.5 h。

2.1.2.2反應(yīng)溫度的影響 25 mL苯甲醛合成安息香，反應(yīng)溫度為65℃，75℃，85℃時(shí)所合成的質(zhì)量及產(chǎn)率見(jiàn)表7。產(chǎn)物通過(guò)顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀進(jìn)行測(cè)定，確定為安息香，且純度較高。

表7 反應(yīng)溫度對(duì)安息香產(chǎn)率及熔點(diǎn)影響的結(jié)果

由表7可知，該反應(yīng)有最適反應(yīng)溫度，為75℃。

2.1.2.3維生素B1的影響 25 mL苯甲醛合成安息香，維生素B1為6.0 g，8.0 g，10.0 g，3組實(shí)驗(yàn)所合成的質(zhì)量及產(chǎn)率見(jiàn)表8。產(chǎn)物通過(guò)顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀進(jìn)行測(cè)定，確定為安息香，且純度較高。

表8 維生素B1的量對(duì)安息香產(chǎn)率及熔點(diǎn)影響的結(jié)果

由表8可知，該反應(yīng)有最適維生素B1的量，為8.0 g。

2.1.2.4PEG-400的影響 25 mL苯甲醛合成安息香，PEG-400的量為1.2 g，3.2 g，5.2 g時(shí)所合成的質(zhì)量及產(chǎn)率見(jiàn)表9。產(chǎn)物通過(guò)顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀進(jìn)行測(cè)定，確定為安息香，且純度較高。

表9 PEG-400的量對(duì)安息香產(chǎn)率及熔點(diǎn)影響的結(jié)果

由表9可知，該反應(yīng)有最適PEG-400的量，為5.2 g。

2.1.3正交結(jié)果

如表10所示，直接根據(jù)產(chǎn)量的大小確定出反應(yīng)的最佳條件為：維生素B18.0 g，回流時(shí)間2.0 h，PEG-400用量3.2 g，反應(yīng)溫度為75℃。由極差得到影響因素大小為：回流時(shí)間>反應(yīng)溫度>維生素B1的量>PEG-400的量。根據(jù)位級(jí)和確定最佳反應(yīng)條件為：維生素B1為10.0 g水平，回流時(shí)間為2 h水平，PEG-400用量為3.2 g水平，反應(yīng)溫度為75℃水平。

表10 正交試驗(yàn)結(jié)果

2.2 討論

安息香縮合反應(yīng)為一個(gè)經(jīng)典反應(yīng)，廣泛用于藥物中間體的合成過(guò)程中，但是由于所用的催化劑維生素B1價(jià)格昂貴，所以該反應(yīng)應(yīng)用受到限制。由于相轉(zhuǎn)移催化劑可以使不能融合的兩相融合更加緊密，故考慮添加相轉(zhuǎn)移催化劑應(yīng)用于該反應(yīng)過(guò)程中，從而提高安息香的產(chǎn)率，并減少維生素B1的用量，達(dá)到經(jīng)濟(jì)化學(xué)的要求。

此外，安息香冷卻結(jié)晶過(guò)程中，其晶型的變化與冷卻時(shí)結(jié)晶狀態(tài)有關(guān)。若在冷卻過(guò)程中關(guān)閉電動(dòng)攪拌裝置，靜置冰水中進(jìn)行水浴，最后經(jīng)抽濾洗滌后所得的安息香成針狀結(jié)晶，針長(zhǎng)成棱柱形，質(zhì)地稀松。而當(dāng)安息香冷卻結(jié)晶過(guò)程中，未關(guān)閉電動(dòng)攪拌裝置，保持轉(zhuǎn)動(dòng)狀態(tài)下進(jìn)行冰水中水浴，最后經(jīng)抽濾洗滌后所得的安息香多成粉末狀，少有短細(xì)的棱柱形晶型，質(zhì)地厚實(shí)緊密。

該試驗(yàn)表明，使用相轉(zhuǎn)移催化劑可以有效減少維生素B1的用量，并提高安息香的產(chǎn)率，為進(jìn)一步確定反應(yīng)條件及其優(yōu)化奠定了基礎(chǔ)。

3 結(jié) 論

采用相轉(zhuǎn)移催化劑可以有效提高安息香的產(chǎn)率，減少維生素B1的用量。該反應(yīng)最佳工藝條件為：維生素B110.0 g，回流時(shí)間2 h，PEG-400用量3.2 g，反應(yīng)溫度為75℃。