欒珊 滕靜 邵翠華
[摘要] 目的 采用Meta分析評(píng)價(jià)甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)診斷原發(fā)性肝癌(PHC)的價(jià)值。方法 檢索Pubmed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)AFP-L3診斷PHC的相關(guān)文獻(xiàn),按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。采用QUADAS-2評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。采用Meta Dis C1.4綜合評(píng)價(jià)AFP-L3對(duì)PHC病人的診斷價(jià)值。結(jié)果 本研究共納入14篇文獻(xiàn),Meta分析提示納入文獻(xiàn)具有非閾值效應(yīng)而引起的異質(zhì)性。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示合并靈敏度為0.68(95%CI=0.66~0.70),合并特異度為0.91(95%CI=0.90~0.92),SROC曲線下面積(AUC)為0.907(95%CI=0.83~0.92),診斷比值比為35.79(95%CI=22.06~58.07)。結(jié)論 AFP-L3 對(duì)PHC病人的早期診斷具有較高的特異度和較大的AUC,對(duì)PHC的早期臨床診斷具有一定的價(jià)值。
[關(guān)鍵詞] 甲胎蛋白類;肝腫瘤;癌癥早期檢測(cè);QUADAS-2;Meta分析
[中圖分類號(hào)] R73-3;R730.4 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A ?[文章編號(hào)] 2096-5532(2020)02-0203-04
doi:10.11712/jms.2096-5532.2020.56.038 [開放科學(xué)(資源服務(wù))標(biāo)識(shí)碼(OSID)]
[網(wǎng)絡(luò)出版] http://kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200320.1519.007.html;2020-03-23 13:43:42
[ABSTRACT] Objective To investigate the value of alpha-fetoprotein-L3 (AFP-L3) in the diagnosis of primary hepatic carcinoma (PHC) through a Meta-analysis. ?Methods The databases including PubMed, Embase, CNKI, Wanfang Data, and VIP were searched for the articles on AFP-L3 in the diagnosis of PHC, and the articles were screened based on including and exclusion criteria. The QUADAS-2 tool was used to evaluate the risk of bias of included articles. Meta Dis C1.4 was used to investigate the diagnostic value of AFP-L3 in patients with PHC. ?Results A total of 14 articles were included, and the meta-analysis showed that the heterogeneity of the included studies was caused by the non-threshold effect. The random effects model analysis showed a pooled sensitivity of 0.68 (95% confidence interval (CI):0.66-0.70), a pooled specificity of 0.91 (95%CI:0.90-0.92), an area under the summary receiver operating characteristic curve (AUC) of 0.907 (95%CI:0.83-0.92), and a diagnostic odds ratio of 35.79 (95%CI:22.06-58.07). ?Conclusion AFP-L3 has high specificity and AUC in the early diagnosis of PHC, and therefore, it has a certain value in the early clinical diagnosis of primary liver cancer.
[KEY WORDS] alpha-fetoproteins; liver neoplasms; early detection of cancer; QUADAS-2; Meta-analysis
在全球范圍內(nèi),原發(fā)性肝癌(PHC)是第6位最易罹患的癌癥,在癌癥死因中居第3位[1]。特別是在亞太地區(qū)有很高的發(fā)病率,在我國(guó)惡性腫瘤排名中,肝癌死亡率高居第2位。而PHC主要是由肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生惡變而引起的腫瘤。目前,甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)在PHC的前期篩查、治療效果的評(píng)判以及預(yù)后判斷等方面均具有較大的價(jià)值,但其結(jié)論不盡相同。本研究收集國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)AFP-L3診斷肝臟癌癥的文獻(xiàn),采用Meta分析來(lái)評(píng)價(jià)AFP-L3在PHC診斷中的價(jià)值,為PHC的早期臨床診斷提供參考依據(jù)。
1 資料和方法
1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:公開發(fā)表的有關(guān)AFP-L3診斷PHC準(zhǔn)確性的診斷試驗(yàn);②病例組為經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)診斷的PHC病人;③血液是唯一的研究樣本標(biāo)準(zhǔn)。
1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)性研究;②綜述、會(huì)議論文、摘要、講座、述評(píng)及病例報(bào)告;③無(wú)法提取四格表的文獻(xiàn);④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);⑤與其他血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷的文獻(xiàn)。
1.2 文獻(xiàn)檢索策略
本次研究篩選的文獻(xiàn)來(lái)自Pubmed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù),時(shí)間范圍是2000—2018年。其中,中文檢索詞為:“甲胎蛋白異質(zhì)體”、“AFP-L3”、“原發(fā)性肝癌”、“肝細(xì)胞癌”、“肝癌”、“診斷”;英文檢索詞為“hepatocellular cacinoma”、 “HCC”、“primary hepatic carcinoma”、“PHC”、“Alpha-fetoprotein heterogeneity”、“AFP-L3”、“l(fā)ens culinaris agglutinin-reactive AFP”。
1.3 資料提取
資料提取主要內(nèi)容包括:標(biāo)題、作者、發(fā)表年份;PHC組和對(duì)照組樣本量、年齡等;真陽(yáng)性(TP)、假陽(yáng)性(FP)、真陰性(TN)、假陰性(FN)、AFP-L3診斷原發(fā)性肝癌診斷比值比(DOR)等。
1.4 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)
本研究采用“QUADAS-2”[2]進(jìn)行納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)。
1.5 統(tǒng)計(jì)分析
采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)。采用Meta Dis C(1.4)進(jìn)行Meta分析。首先繪制 HSROC 曲線圖以判斷是否為“肩臂狀”,并計(jì)算 Spearman 相關(guān)系數(shù),以分析有無(wú)閾值效應(yīng)所致異質(zhì)性。進(jìn)一步采用卡方檢驗(yàn)分析各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,結(jié)合I2判斷異質(zhì)性的大小。若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,在排除明顯的臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;若各研究間無(wú)異質(zhì)性,則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。以Deek漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。
2 結(jié) ?果
2.1 文獻(xiàn)檢索及納入研究的基本特征
中文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到143篇相關(guān)文獻(xiàn),基于標(biāo)題和摘要,根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入11篇文獻(xiàn)[3-13];英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到217篇相關(guān)文獻(xiàn),最終納入3篇英文文獻(xiàn)[14-16]。檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1,納入文獻(xiàn)的基本信息見(jiàn)表1。
2.2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)
納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量經(jīng)QUADAS-2評(píng)價(jià)結(jié)果表明,在病例選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)和病例流程進(jìn)展情況等4個(gè)方面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都不盡滿意,尤其是在病例選擇和待評(píng)價(jià)試驗(yàn)兩個(gè)方面風(fēng)險(xiǎn)的偏倚較大。在“病例選擇”中,14篇文獻(xiàn)均未避免病例對(duì)照研究,亦沒(méi)有納入“難以診斷”的病人,導(dǎo)致病例選擇存在較大的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)導(dǎo)致在臨床適用性上也有很大的問(wèn)題。而在“待評(píng)價(jià)試驗(yàn)”中,本文11篇中文文獻(xiàn)均未介紹“待評(píng)價(jià)試驗(yàn)”與“金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)”的順序。見(jiàn)圖2、3。
2.3 Meta分析
2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 靈敏度對(duì)數(shù)與(1-特異度)對(duì)數(shù)經(jīng)Spearman相關(guān)分析,其相關(guān)系數(shù)為0.415,P=0.14,表明本研究不存在閾值效應(yīng)。Cochran-Q=50.06,P<0.001,表明納入文獻(xiàn)間存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。靈敏度、特異度和DOR的I2值均大于50%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值合并。
2.3.2 診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo) 合并DOR=35.79(95%CI=22.06~58.07),合并AUC=0.907(95%CI=0.83~0.92),合并靈敏度=0.68(95%CI=0.66~0.70),合并特異度=0.91(95%CI=0.90~0.92)。見(jiàn)圖4~7。
2.3.3 Meta回歸分析 為探討研究間異質(zhì)性的來(lái)源,本研究還做了Meta回歸分析,但未發(fā)現(xiàn)可能的危險(xiǎn)因素。
2.3.4 敏感性分析 逐一剔除單個(gè)研究后對(duì)剩余的研究重新進(jìn)行合并分析,結(jié)果顯示每剔除一項(xiàng)研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響均較小,表明本研究結(jié)果較穩(wěn)健,分析結(jié)果可信度高。
2.3.5 發(fā)表偏倚 Deeks檢驗(yàn)結(jié)果顯示斜率Bias=-2.47,P=0.62,提示納入研究無(wú)明顯發(fā)表偏倚。
3 討 ?論
目前研究表明,用于肝癌診斷的腫瘤標(biāo)記物有AFP、AFP-L3、DCP、GPC3、AFU、SCCA、GP73等[17]。但是對(duì)于具體到哪一種生物標(biāo)記物對(duì)于肝癌病人的篩查和預(yù)后診斷效果最好,還有待進(jìn)一步研究。王壽明等[18]指出,雖然AFP是目前為止應(yīng)用最為廣泛的血清腫瘤標(biāo)志物,在AFP≥400 μg/L時(shí)常常提示PHC,但是由于其較低的特異性以及在良性肝病中的低濃度升高導(dǎo)致其診斷的準(zhǔn)確性降低。而AFP的巖藻糖基化的一種異質(zhì)體AFP-L3對(duì)肝癌診斷有更高的特異性。然而,在病人AFP血清濃度較低時(shí),AFP-L3也并不是完全可信的。到目前為止,國(guó)內(nèi)尚未有關(guān)于AFP-L3診斷肝癌的文獻(xiàn)的Meta分析。
為了更深入探討對(duì)相關(guān)疾病篩查的意義,我們對(duì)AFP-L3診斷PHC文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和分析。結(jié)果顯示,14篇文章的文獻(xiàn)質(zhì)量總體較低。有85.74%的文獻(xiàn)提到了將AFP-L3在甲胎蛋白濃度中的比值(AFP-L3%)>10%作為肝癌診斷的一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)。本文研究顯示,AFP-L3特異度較高為91%,說(shuō)明AFP-L3具有較強(qiáng)的鑒別診斷的能力。但其靈敏度為68%,并不是很高。納入的研究間仍存在較明顯的異質(zhì)性。DOR是一個(gè)用來(lái)測(cè)定對(duì)疾病鑒別能力的一個(gè)指標(biāo),其值越大則識(shí)別疾病的能力越強(qiáng)[19],本次的匯總DOR值為35.79,提示AFP-L對(duì)于肝癌的診斷價(jià)值較高。
SROC是一個(gè)整體指標(biāo),全面反映了靈敏度與特異度兩個(gè)指標(biāo)之間的非線性關(guān)系。SROC還可以通過(guò)圖形和面積進(jìn)行直接的比較,會(huì)使結(jié)果更加直接準(zhǔn)確。當(dāng)曲線離左上角越近,曲線下的面積越接近1,那么診斷試驗(yàn)的檢驗(yàn)?zāi)芰υ礁摺1敬卧囼?yàn)的SROC曲線下的面積為0.907,表明AFP-L3對(duì)于肝癌具有較高的診斷效能。有趣的是,其中一項(xiàng)研究報(bào)道,AFP-L3顯示陽(yáng)性的PHC病人,尤其是那些門靜脈侵犯、較低腫瘤分期的肝癌病人會(huì)具有一些特有的惡性的生物學(xué)特點(diǎn)[20]。另一項(xiàng)研究表明,AFP-L3也是肝癌病人預(yù)后的指標(biāo)[21],其結(jié)果顯示陽(yáng)性病人比陰性者術(shù)后復(fù)發(fā)率高、總的存活期短。
本研究還存在一些局限性:①研究間存在異質(zhì)性,其來(lái)源未找到;②診斷臨界值在不同的研究中各不相同,并且在一些研究中無(wú)法獲得;③某些研究的樣本量較少;④納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量不是很高。
綜上所述,AFP-L3對(duì)PHC的早期診斷具有一定的價(jià)值,應(yīng)用其診斷肝臟腫瘤在臨床上具有可行性。但是受制于本研究存在的局限性,上述結(jié)論仍需更高質(zhì)量的研究予以驗(yàn)證。
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(本文編輯 于國(guó)藝)