劉甜甜 胡鏡清 陳香云 汪文來 耿穎 于智敏 劉珍洪 陶旭光 李翊 楊楨 趙紅霞

四妙勇安湯是治療熱毒型脫疽的經(jīng)典驗方，課題組經(jīng)溯源發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯源于《石室秘錄》，后由《古今圖書集成·醫(yī)部全錄》《驗方新編》等書引用。 從古代文獻(xiàn)記載來看均有方無名， “四妙勇安湯”之名，最早見于1956年《中醫(yī)治療動脈栓塞性壞疽癥的成效》，是由當(dāng)時記者呂民報道河北省釋迦寶山用“四妙勇安湯”治療當(dāng)?shù)氐膭用}栓塞性壞疽時冠名[1]。但其方論幾乎闕如，這為充分運(yùn)用該方帶來了不便。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明四妙勇安湯具有抗炎、抗氧化、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，在臨床上廣泛用于治療周圍血管性疾病和各種炎癥[2-3]。事實上本方現(xiàn)代大量用于治療內(nèi)分泌疾病、心腦血管病、皮膚病、婦科病、風(fēng)濕免疫疾病和呼吸道疾病，這些應(yīng)用在《方劑學(xué)》方解中于法無據(jù)。本文在探源溯流的基礎(chǔ)上，運(yùn)用頻數(shù)分析和聚類分析的方法對經(jīng)典名方四妙勇安湯的古代文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以深化對本方的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與篩選

基于現(xiàn)有中醫(yī)古籍?dāng)?shù)據(jù)庫與知識庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，如中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研究開發(fā)的中國中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫、中國古籍?dāng)?shù)據(jù)庫、中國古籍文獻(xiàn)知識庫，以及中醫(yī)e百。

本研究數(shù)據(jù)均符合以下條件：(1)以“四妙勇安湯”“金銀花”“忍冬”“忍冬花”“忍冬藤”“玄參”“當(dāng)歸”和“甘草”作為關(guān)鍵詞，檢索包含“四味藥(金銀花、玄參、當(dāng)歸、甘草)、四味藥加味、四味藥去玄參加味、四味藥去金銀花加味、四味藥去當(dāng)歸加味、四味藥去甘草加味”的六類符合條件的方劑及其他要素，必要時查閱古籍原版進(jìn)行資料收集和內(nèi)容審校；(2)所載處方具有明確出處、完整的藥物組成；(3)藥物組成相同的方劑以出處不同分別采納。

經(jīng)多個數(shù)據(jù)庫檢索、篩選，獲得四妙勇安湯方藥相關(guān)古代文獻(xiàn)數(shù)據(jù)252條，其中四味藥3條(例如《華佗神方》卷五·一五：金銀花三兩、玄參三兩、當(dāng)歸二兩、甘草一兩)，四味藥加味37條(例如《治疔匯要》卷上：玄參2兩、甘草2錢、金銀花2兩、生地1兩、當(dāng)歸1兩、紫花地丁5錢、貝母2錢)，四味藥去玄參加味129條(例如《外科醫(yī)鏡》：當(dāng)歸1兩、川芎5錢、金銀花5錢、蒲公英3錢、荊芥1錢、生甘草2錢)，四味藥去金銀花加味34條(例如《片玉痘疹》卷十二：黃連、生地、玄參、歸尾、甘草、山梔仁)，四味藥去當(dāng)歸加味37條(例如《飼鶴亭集方》：犀角1兩、元參1兩、薄荷1兩、桔梗1兩、銀花1兩、大黃1兩、青黛1兩、甘草1兩、川連5錢)，四味藥去甘草加味12條(例如《瘍醫(yī)大全》卷七：金銀花5兩、元參3兩、當(dāng)歸2兩、荊芥3錢、白芥子3錢、肉桂3分)。包括各類中醫(yī)古籍文獻(xiàn)共106種，涉及內(nèi)、外、婦、兒、方書、醫(yī)話、醫(yī)論、醫(yī)案。按成書年代分析，明、清的古籍分別有29、68本，占總量的91.5%，說明這些古籍主要集中在明、清時期。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入

古籍所載處方的藥名缺乏規(guī)范，多涉及藥物的道地性、炮制方法、別名等，根據(jù)《中藥學(xué)》(鐘贛生主編，全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材，全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材，第十版)[4]對藥物名稱進(jìn)行規(guī)范。如“廣陳皮”規(guī)范為“陳皮”，“凈銀花”規(guī)范為“金銀花”，“皂針”規(guī)范為“皂角刺”，“大力子”“鼠粘子”規(guī)范為“牛蒡子”等，防止出現(xiàn)異名同藥的情況。

采用Excel 2016建立數(shù)據(jù)表格,為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性,實行一人錄入、一人審核的二人協(xié)同工作制，為結(jié)果的可靠性提供保障。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法

采用頻數(shù)分析和聚類分析研究四妙勇安湯“病-證-方-藥”之間多維內(nèi)在規(guī)律，探索四妙勇安湯相關(guān)方劑中涉及的藥物頻次、劑量、炮制方法、高頻主治病證、制法與服法等信息。對高頻藥物進(jìn)行聚類分析，形成聚類方。

1.3.1 頻數(shù)分析 對檢索到的252條文獻(xiàn)數(shù)據(jù)所涉藥物進(jìn)行統(tǒng)計，并統(tǒng)計每味藥的頻次，取頻次在平均數(shù)以上的藥物作為高頻藥物。在劑量分析中對234條明清醫(yī)籍(其余朝代重量單位量值差異較大且樣本量極少)中4味中藥(金銀花、玄參、當(dāng)歸、甘草)的劑量及每個劑量的頻次進(jìn)行統(tǒng)計，取頻次大于4的劑量為高頻劑量。以同樣的方法對252條文獻(xiàn)的炮制方法、主治病證、制法與服法進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計。

1.3.2 聚類分析 對所得高頻中藥根據(jù)上述第十版《中藥學(xué)》教材進(jìn)行功效拆分與合并，如生地黃功效清熱涼血，養(yǎng)陰生津，拆分為清熱、涼血、養(yǎng)陰、生津；滋陰、養(yǎng)陰合并為養(yǎng)陰。對于每味高頻中藥中出現(xiàn)的功效記為1，未出現(xiàn)記為0，建立Excel數(shù)據(jù)庫(表1)。通過SPSS 20.0采用系統(tǒng)聚類的方法，形成聚類方。頻數(shù)分析與聚類分析可能會比較客觀地反映四妙勇安湯的配伍規(guī)律。

2 結(jié)果與分析

2.1 高頻藥物

統(tǒng)計252個方劑的藥物組成，共得到中藥166味。統(tǒng)計每味藥的頻次，取頻次在平均數(shù)以上的藥物作為高頻藥物，共得到高頻中藥35味(見表2)。

表1 高頻中藥功效拆分合并表(部分)

表2 35味高頻中藥(頻次>15)

2.2 劑量分析

四妙勇安湯六類相關(guān)方劑均在4味中藥(金銀花、玄參、當(dāng)歸、甘草)的基礎(chǔ)上加減運(yùn)用，此處僅分析這4味藥的用量。在檢索到的252個方劑中，有234個出自明代或清代醫(yī)籍，占比92.86%，重量單位均為一兩等于37.3克，遵循十六進(jìn)制[5]。余18個方劑出自漢代、宋代、元代和民國時期，因各年代樣本量稀少且重量單位量值差別較大，不便于進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(單味藥單個劑量的頻數(shù)太少無意義)，故將這部分?jǐn)?shù)據(jù)剔除。在明清兩代234個處方中，金銀花、玄參、當(dāng)歸的最高頻用量均為一兩，甘草為一錢。金銀花、玄參、當(dāng)歸3味藥用量相對較大，甘草的用量較小。但亦有特殊情況，臨床應(yīng)視具體病情而定。4味藥劑量情況見表3。

2.3 炮制方法

分析252個方中金銀花、玄參、當(dāng)歸、甘草的炮制信息可得到如下結(jié)果：金銀花有2條為“凈銀花”，1條為“去葉”；玄參有2條為“潤玄參”；當(dāng)歸有4條為“酒洗”，1條為“銼，微炒”；甘草有82條為“生甘草”，17條為“甘草節(jié)”，7條為“炙甘草”，1條為“銼”，2條為“甘草節(jié)，炙甘草”均用，2條為“甘草梢”，1條為“生，銼”，2條為“生甘草節(jié)”，1條為“細(xì)甘草”，1條為“小甘草”，1條為“浸、曬、研”。可見金銀花、玄參、當(dāng)歸炮制方法記載較少，甘草相對較多，且多生用。

2.4 主治病證

在252條數(shù)據(jù)中，共涉及到約200個病證，對這些病證中相似者進(jìn)行合并后，得到頻次大于7次的病證見圖1。

圖1 四妙勇安湯主治病證(>7次)

由圖1可以看出，四妙勇安湯的高頻主治病證為：癰疽、瘡瘍、毒、痘癥、疔、疳，排在第一位的是癰疽。

在每一個高頻病證下，還具有性質(zhì)、部位的差異。例如“癰疽”包括癰79條、疽42條，頻次較高的病名是癰疽(23)、乳癰(12)、腸癰(7)、肺癰(6)、骨疽(3)；在“瘡瘍”中，頻次較高的是痘瘡(11)、諸瘡(11)、瘡瘍(10)、惡瘡(7)；在“毒”中，頻次較高的是熱毒(7)、無名腫毒(7)、便毒(7)；在“痘癥”中，頻次較高的是小兒痘癥(9)、痘毒(3)；在“疔”中，頻次較高的是疔瘡(8)、疔毒(3)；在“疳”中，頻次較高的是口疳(3)、牙疳(2)。

表3 四妙勇安湯中的藥物劑量頻數(shù)(>4)

圖2 以四妙勇安湯為主藥的古籍處方高頻藥物聚類樹形圖

2.5 制法與服法

記載制法與服法的數(shù)據(jù)共66條。其中有7條記載了該方的制法，具體為咀(2條)，為末(2條)，任攤貼(1條)，摻貼(1條)，為散(1條)。說明該方在煎煮之前需要加工成更小的飲片，以方便藥物有效成分的煎出。此外，該方亦可外用。有59條記載了煎服法，煎法包括水煎、酒煎、水、酒各半煎、鮮葦根湯煎；另外還有煉蜜為丸、油熬丹收、油熬收膏。服法包括沖服、食遠(yuǎn)頻服、去滓溫服、酒調(diào)服、溫服、食前服、飽服、餓服、連滓服、空心熱服、水酒煎服、空腹服、調(diào)山羊血末服。由此可見，本方主要通過水和酒提取，并以溫服為主，食前服或食后服則視具體情況而異。

2.6 高頻藥物系統(tǒng)聚類

對35味高頻中藥進(jìn)行功效拆分與合并后，采用SPSS20.0進(jìn)行系統(tǒng)聚類，得到如下6個聚類方。C1：乳香、沒藥、川芎、當(dāng)歸、穿山甲。C2：茯苓、白術(shù)、陳皮、人參。C3：甘草、貝母、天花粉、皂角刺。C4：生地黃、牡丹皮、麥冬。C5：連翹、蒲公英、金銀花、黃芩、黃連、玄參、梔子。C6：桔梗、牛蒡子、薄荷、柴胡、荊芥、升麻、防風(fēng)。聚類分析樹狀圖見圖2。

3 討論

本文圍繞四妙勇安湯的基本屬性，對古代文獻(xiàn)進(jìn)行初步梳理，得出本方配伍精當(dāng)、療效卓著，臨床主要用于毒熱內(nèi)盛而致的癰疽瘡瘍等證，作為“治癰瘍劑”的代表方劑一直傳承應(yīng)用至今。

3.1 統(tǒng)計方法

頻數(shù)即對總數(shù)據(jù)按某種標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組統(tǒng)計出各個組內(nèi)含個體的個數(shù)，而頻率則是每個小組的頻數(shù)與數(shù)據(jù)總數(shù)的比值。在變量分配數(shù)列中，頻數(shù)表明對應(yīng)組標(biāo)志值的作用程度。頻數(shù)值越大表明該組標(biāo)志值對于總體水平所起的作用也越大，反之，頻數(shù)數(shù)值越小，表明該組標(biāo)志值對于總體水平所起的作用越小[6]。本研究運(yùn)用頻數(shù)分析法來分析經(jīng)典名方四妙勇安湯的藥物組成、劑量、炮制方法、主治病證、制法與服法，有助于充分理解該方的基本要素。

聚類分析是根據(jù)事物本身潛在的特性對研究對象進(jìn)行分類的方法[7]。本研究檢索到以四妙勇安湯方藥組成為主的處方252個，對所涉及的中藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計，得到35味高頻藥物。將高頻藥物的功效進(jìn)行拆分、合并后運(yùn)用統(tǒng)計軟件作聚類分析，把高頻藥物中的個體按照其功效歸類，形成6個聚類方。這種聚類分析得出的藥物組合有助于進(jìn)一步理解四妙勇安湯的方義。

3.2 配伍意義

運(yùn)用中醫(yī)處方法分析高頻藥物功效聚類方，可以更好地將中醫(yī)學(xué)整體觀念和辨證論治兩大優(yōu)勢結(jié)合起來。中醫(yī)處方法具有以證候為準(zhǔn)則、以立法為依據(jù)、以方劑為例證的特點[8]，避免很多醫(yī)師面對病人首先想到的是單一的方而不是法而限制視野。處方法在方劑學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，它不僅局限于方劑，而是臨床處方的過程與方法，有機(jī)融合了理、法、方、藥四個部分。處方治病時，只有辨證準(zhǔn)確、立法為據(jù)、深諳藥性、組方合法才能夠取得藥到病除的效果[9]。同時在對大量方劑和參考文獻(xiàn)進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上，按照主、輔、佐、使的作用，把某個立法下通常使用的藥物歸納出來，具有安全有效的特點。遂從中醫(yī)處方法角度分別分析6個聚類方。

3.2.1 C1方 乳香、沒藥活血定痛，消腫生?。淮ㄜ?、當(dāng)歸補(bǔ)血活血，疏風(fēng)止痛；穿山甲活血消癥，通經(jīng)下乳，消腫排膿，搜風(fēng)通絡(luò)。諸藥合用，以活血止痛、疏風(fēng)通絡(luò)立法，適用于瘀血形成、疼痛的證型。癥見刺痛，拒按，痛處固定，或有腫塊、局部青紫，或出血，舌黯紅或有瘀斑、瘀點，脈澀或結(jié)代。

3.2.2 C2方 茯苓、白術(shù)健脾，利水，燥濕，且寧心安神；陳皮理氣健脾，燥濕化痰；人參大補(bǔ)元氣，復(fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺，生津養(yǎng)血，安神益智。諸藥合用，共奏健脾燥濕、安神之功，適用于脾胃氣虛兼痰濕證。臨床表現(xiàn)為食少便溏、胸脘痞悶、嘔逆、睡眠質(zhì)量差等。

3.2.3 C3方 甘草補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，兼以調(diào)和諸藥；貝母清熱潤肺，化痰止咳，解毒散結(jié)消癰；天花粉清熱瀉火，生津止渴，消腫排膿；皂角刺消腫托毒，排膿，殺蟲。諸藥合用，以清熱解毒、散結(jié)消腫立法，可用于治療陽證癰瘍腫毒初起。臨床可見紅腫焮痛、苔薄白或黃、脈數(shù)有力。

3.2.4 C4方 生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津；牡丹皮清熱涼血，活血化瘀；麥冬養(yǎng)陰潤肺，益胃生津，清心除煩。諸藥合用，立法在于清熱、涼血、養(yǎng)陰，主治血熱傷陰證。臨床表現(xiàn)可見身熱夜甚，神煩少寐，口渴或不渴，脈細(xì)數(shù)，舌絳而干。

3.2.5 C5方 連翹清熱解毒，消腫散結(jié)，疏散風(fēng)熱；蒲公英清熱解毒，消腫散結(jié)，利濕通淋；金銀花清熱解毒，疏散風(fēng)熱；黃芩清熱燥濕，瀉火解毒，止血；黃連清熱燥濕，瀉火解毒；玄參清熱涼血，滋陰降火，解毒散結(jié)；梔子瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒。此組藥物功在清熱解毒、疏散風(fēng)熱、消腫燥濕，適用于疔瘡初起丹毒等風(fēng)熱邪毒者，癥見發(fā)熱惡寒，瘡形如粟，或癰瘍癤腫，紅腫熱痛，舌紅苔黃，脈數(shù)。

3.2.6 C6方 桔梗宣肺，祛痰，利咽，排膿；牛蒡子疏散風(fēng)熱，宣肺祛痰，利咽透疹，解毒消腫；薄荷疏散風(fēng)熱，清利頭目，利咽，透疹，疏肝行氣；柴胡疏散退熱，疏肝解郁，升舉陽氣；荊芥解表散風(fēng)，透疹，消瘡；升麻發(fā)表透疹，清熱解毒，升舉陽氣；防風(fēng)祛風(fēng)解表，勝濕止痛，止痙。此藥物組合的立法為疏散風(fēng)熱、透疹解毒、升舉陽氣，主治風(fēng)熱疫毒之邪，壅于中焦，發(fā)于面部之大頭瘟等里熱熾盛證，升陽藥物的運(yùn)用寓“火郁發(fā)之”之意。風(fēng)熱疫毒之邪攻于頭面可見頭面紅腫焮痛，目不能開；風(fēng)熱疫毒之邪灼傷津液，故見舌燥口渴；舌紅苔白而黃，脈浮數(shù)有力。

由此可見，C1方注重活血化瘀，C2方注重健運(yùn)脾氣，C3方注重清熱解毒，C4方注重清熱養(yǎng)陰，C5方注重疏風(fēng)消腫，C6方注重透疹升陽。四妙勇安湯原方中金銀花清熱解毒為君；當(dāng)歸養(yǎng)血活血，行氣止痛，有祛瘀生新之意，為臣藥；玄參瀉火解毒、清熱滋陰，可助金銀花清熱解毒，為佐藥；甘草和中解毒為使。四藥共建清熱解毒、活血止痛之功，主治熱毒熾盛所致的瘡疽癰瘍等證。6個聚類方分別從不同的方面反映了原方的配伍意義，并從某一個方面進(jìn)行加減化裁，擴(kuò)大了四妙勇安湯的主治范圍，能夠很好地啟發(fā)臨床用藥思路。

3.3 不足之處與展望

頻數(shù)分析和聚類分析方法雖能夠較客觀地反映四妙勇安湯的藥物組成、功效、主治病證等信息[10]，但由于文獻(xiàn)搜集和數(shù)據(jù)挖掘本身的局限性，本研究不可避免存在缺陷[11]。此外，四妙勇安湯及其聚類方作用的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制亦有待闡明。